FERRIPROX 500mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - FERRIPROX 500mg
Ferriprox în monoterapie este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cu fier la pacienții cu talasemie majoră atunci când terapia prin chelare curentă este contraindicată sau inadecvată.
Ferriprox în combinație cu un alt chelator (vezi pct. 4.4) este indicat la pacienții cu talasemie majoră atunci când monoterapia cu orice alt chelator de fier este ineficientă, sau atunci când prevenirea sau tratamentul consecințelor potențial letale ale supraîncărcării cu fier (în special supraîncărcarea la nivel cardiac) justifică corectarea rapidă sau intensivă (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu deferipronă trebuie început și menținut de un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu talasemie.
Doze
Deferiprona este de obicei administrată în doze de 25 mg/kg, pe cale orală, de trei ori pe zi pentru o doză zilnică totală de 75 mg/kg. Doza per kg trebuie stabilită ținând cont de cea mai apropiată valoare ce se poate obține administrând jumătăți de comprimat. A se vedea tabelele de mai jos pentru dozele recomandate în funcție de greutatea corporală, cu creștere din 10 kg în 10 kg.
Pentru a obține o doză de 75 mg/kg/zi trebuie utilizat numărul de comprimate indicate în următorele tabele în funcție de greutatea pacientului. În tabelele următoare sunt enumerate exemple de greutăți corporale cu creșteri de câte 10 kg.
Tabelul 1a: Tabel cu doze pentru Ferriprox 500 mg comprimate filmate
| Greutate (kg) | Doza zilnică totală(mg) | Doza(mg, de 3 ori/zi) | Numărul de comprimate(de 3 ori/zi) |
| 20 | 1 500 | 500 | 1,0 |
| 30 | 2 250 | 750 | 1,5 |
| 40 | 3 000 | 1 000 | 2,0 |
| 50 | 3 750 | 1 250 | 2,5 |
| 60 | 4 500 | 1 500 | 3,0 |
| 70 | 5 250 | 1 750 | 3,5 |
| 80 | 6 000 | 2 000 | 4,0 |
| 90 | 6 750 | 2 250 | 4,5 |
Tabelul 1b: Tabel cu doze pentru Ferriprox 1 000 mg comprimate filmate
| Greutate (kg) | Doza zilnică totală(mg) | Numărul de comprimate* de 1 000 mg | ||
| Dimineața | La prânz | Seara | ||
| 20 | 1 500 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| 30 | 2 250 | 1,0 | 0,5 | 1,0 |
| 40 | 3 000 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| 50 | 3 750 | 1,5 | 1,0 | 1,5 |
| 60 | 4 500 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| 70 | 5 250 | 2,0 | 1,5 | 2,0 |
| 80 | 6 000 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| 90 | 6 750 | 2,5 | 2,0 | 2,5 |
*numărul de comprimate rotunjit la cea mai apropiată jumătate de comprimat
Nu se recomandă utilizarea unei doze zilnice totale mai mari de 100 mg/kg de greutate corporală, din cauza riscului potențial crescut de reacții adverse (vezi pct. 4.4, 4.8, și 4.9).
Ajustarea dozei
Efectul Ferriprox de scădere a concentrației de fier din organism este influențat direct de doză și de gradul de supraîncărcare cu fier. După începerea tratamentului cu Ferriprox, se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de feritină sau a altor indicatori ai încărcării cu fier din organism o dată la două sau trei luni, pentru a evalua eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu chelatori în controlul încărcării cu fier a organismului. Ajustarea dozelor trebuie adaptată în funcție de răspunsul individual al pacientului și de obiectivele terapeutice (menținerea sau reducerea încărcării cu fier din organism). Întreruperea tratamentului cu deferipronă trebuie luată în considerare dacă feritina serică scade sub 500 µg/l.
Ajustarea dozei la utilizarea cu alți chelatori de fier
La pacienții la care monoterapia este inadecvată, Ferriprox poate fi utilizat cu deferoxamină la doza
standard (75 mg/kg/zi), însă nu trebuie să se depășească 100 mg/kg/zi.
În cazul insuficienței cardiace induse de fier, la tratamentul cu deferoxamină se va adăuga Ferriprox
75-100 mg/kg/zi. Se vor consulta informațiile despre medicament pentru deferoxamină.
Utilizarea concomitentă de chelatori de fier nu este recomandată la pacienții a căror feritină serică
scade sub 500 µg/l datorită riscului de eliminare excesivă a fierului.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2). Siguranța și farmacocinetica Ferriprox la pacienți cu boală renală în stadiu terminal nu sunt cunoscute.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Siguranța și farmacocinetica Ferriprox la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu sunt cunoscute.
Copii și adolescenți
Datele referitoare la administrarea deferipronei în tratamentul copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 și
10 ani sunt limitate, iar cele referitoare la tratamentul cu deferiprona a copiilor sub vârsta de 6 ani sunt inexistente.
Mod de administrare
Administrare orală.
-
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
-
Istoric de episoade repetate de neutropenie.
-
Istoric de agranulocitoză.
-
Sarcina (vezi pct. 4.6).
-
Alăptarea (vezi pct. 4.6).
-
Deoarece mecanismul prin care deferiprona induce neutropenie nu se cunoaște, pacienții nu trebuie să ia medicamente despre care se știe că sunt asociate cu neutropenie sau medicamente care pot determina agranulocitoză (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/Agranulocitoză
S-a demonstrat faptul că deferiprona induce neutropenie, inclusiv agranulocitoză (vezi pct. 4.8
„Descrierea reacțiilor adverse selectate”). În primul an de terapie, numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului trebuie monitorizat săptămânal. În cazul pacienților al căror tratament cu Ferriprox nu a fost întrerupt în primul an de terapie ca urmare a scăderii numărului de neutrofile, frecvența de monitorizare a NAN poate fi extinsă pentru a coincide cu intervalul de efectuare a transfuziilor de sânge al pacientului (la fiecare 2-4 săptămâni) după un an de terapie de deferipronă.
Trecerea de la monitorizarea săptămânală a NAN la monitorizarea cu ocazia vizitelor pentru transfuzii după 12 luni de terapie cu Ferriprox trebuie făcută pentru fiecare pacient în parte, în urma evaluării de către medic a măsurii în care pacientul înțelege măsurile de reducere a riscurilor necesare în perioada terapiei (vezi pct. 4.4 de mai jos).
În studiile clinice, monitorizarea săptămânală a numărului de neutrofile s-a dovedit eficientă în identificarea cazurilor de neutropenie și agranulocitoză. Agranulocitoza și neutropenia se remit de obicei după întreruperea tratamentului cu Ferriprox, însă au fost raportate cazuri de agranulocitoză letale. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecție în timpul tratamentului cu deferipronă, tratamentul
trebuie întrerupt imediat, și se va obține un NAN de îndată ce este posibil. Numărul de neutrofile trebuie să fie în continuare monitorizat mai frecvent.
Pacienții trebuie să fie conștienți de faptul că trebuie să își contacteze medicul dacă prezintă
orice simptome care indică o infecție (precum febră, dureri de gât sau simptome asemănătoare celor gripale). A se întrerupe imediat administrare de deferipronă în cazul în care pacientul dezvoltă o infecție.
Mai jos este prezentat modul de tratare al cazurilor de neutropenie. Se recomandă ca acest protocol de tratament să fie stabilit înainte de începerea administrării tratamentului cu deferipronă unui pacient.
Tratamentul cu deferipronă nu trebuie inițiat dacă pacientul este neutropenic. Riscul agranulocitozei și neutropeniei este mai mare dacă numărul inițial NAN este mai mic decât 1,5x109/l.
Pentru evenimente de neutropenie (NAN < 1,5x109/l și > 0,5x109/l):
Instruiți pacientul să întrerupă imediat administrarea deferipronei și a tuturor celorlalte medicamente cu potențial de inducere a neutropeniei. Pacientul trebuie să fie sfătuit să reducă la maxim contactul cu alte persoane pentru a reduce astfel riscul de infecție. Imediat după diagnosticare efectuați o hemogramă completă, cu o numărătoare a leucocitelor, corectată pentru prezența celulelor roșii nucleate, o numărătoare a neutrofilelor și o numărătoare a trombocitelor, iar apoi repetați aceste analize zilnic. Se recomandă ca în urma recuperării după neutropenie, să se continue efectuarea hemogramei, numărătoarea leucocitelor, neutrofilelor și trombocitelor timp de trei săptămâni consecutiv pentru a fi siguri de recuperarea totală a pacientului. În cazul în care în același timp cu neutropenia vor apărea și simptome de infecție, trebuie efectuate culturile și procedurile de diagnosticare corespunzătoare și trebuie, de asemenea, instituit un regim terapeutic adecvat.
Pentru agranulocitoză (NAN < 0,5x109/l):
Urmați indicațiile de mai sus și administrați un tratament corespunzător, de exemplu factorul stimulator al coloniilor de granulocite, începând din aceeași zi în care este identificată boală; continuați administrarea zilnică, până la ameliorare. Oferiți o izolare de protecție și, în cazul în care este posibil din punct de vedere clinic, internați pacientul în spital.
În ceea ce privește reluarea tratamentului, nu se cunosc decât informații limitate. Din acest motiv, în cazul neutropeniei, nu se recomandă reluarea acestuia. În cazul agranulocitozei, reluarea tratamentului este contraindicată.
Carcinogenitate/Mutagenitate
În ceea ce privește rezultatele de genotoxicitate, nu poate fi exclus un risc carcinogen al deferipronei
(vezi pct. 5.3).
Concentrația plasmatică de zinc (Zn2+)
Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de Zn2+ și suplimentarea acesteia în cazul unui
deficit.
Persoanele cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și alți pacienți imuno-compromiși
Nu există date privitoare la administrarea deferipronei în cazul pacienților purtători ai virusului HIV sau în cazul altor pacienți imunocompromiși. Dat fiind faptul că deferiprona poate fi asociată cu neutropenia și cu agranulocitoza, pacienții imunocompromiși nu trebuie să înceapă un astfel de tratament în afara cazului în care beneficiile potențiale depășesc riscurile posibile.
Insuficiență renală sau hepatică și fibroza ficatului
Nu există informații disponibile privind utilizarea deferipronei de către pacienți cu boală renală în stadiu terminal sau cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2). Pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau cu insuficiență hepatică severă trebuie tratați cu mare atenție. În timpul tratamentului cu deferipronă, în cazul acestor categorii de pacienți trebuie monitorizată funcția renală și cea hepatică. În cazul unei creșteri persistente a valorilor concentrației serice de alanin aminotransferază (ALT), trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu deferipronă.
La pacienții cu talasemie, există o asociere între fibroza ficatului și încărcarea cu fier și/sau hepatita C. Trebuie luate măsuri speciale care să asigure că procesul de chelare a fierului la pacienții cu hepatita C se realizează în condiții optime. În cazul acestor pacienți se recomandă monitorizarea atentă a histologiei ficatului.
Modificări de culoare a urinei
Pacienții trebuie informați asupra faptului că urina lor poate prezenta o modificare a culorii roșiatică/maronie datorită excreției complexului de fier - deferipronă.
Tulburări neurologice
S-au observat tulburări neurologice la copii tratați timp de câțiva ani cu doze de peste 2,5 ori mai mari decât doza recomandată, însă acestea s-au observat și la doze standard de deferipronă. Li se amintește celor care prescriu medicamentul că nu este recomandată utilizarea dozelor mai mari de 100 mg/kg/zi. Utilizarea deferipronei trebuie întreruptă dacă se observă tulburări neurologice (vezi pct. 4.8 și 4.9).
Utilizarea combinată cu alți chelatori de fier
Utilizarea terapiei combinate trebuie determinată de la caz la caz. Răspunsul la terapie trebuie evaluat periodic, și incidența evenimentelor adverse trebuie monitorizată îndeaproape. Au fost raportate decese și situații potențial letale (cauzate de agranulocitoză) la pacienții tratați cu deferipronă în combinație cu deferoxamină. Terapia combinată cu deferoxamină nu este recomandată atunci când monoterapia cu oricare dintre chelatori este adecvată, sau atunci când feritina serică scade sub
500 µg/l. Datele disponibile referitoare la utilizarea combinată de Ferriprox și deferasirox sunt limitate, și se recomandă prudență atunci când se are în vedere utilizarea unei astfel de combinații.
Deoarece mecanismul prin care deferiprona induce neutropenie nu se cunoaște, pacienții nu trebuie să ia medicamente despre care se știe că sunt asociate cu neutropenie sau medicamente care pot determina agranulocitoză (vezi pct. 4.3).
Deoarece deferiprona se leagă de cationii metalici, există posibilitatea de interacțiune între deferipronă și medicamente care conțin cationi trivalenți, cum ar fi antiacidele pe bază de aluminiu. Astfel, nu se recomandă administrarea concomitentă de antiacide pe bază de aluminiu și deferipronă.
Siguranța utilizării concomitente a deferipronei și a vitaminei C nu a fost studiată în mod formal. Pe baza interacțiunii adverse raportate, care poate avea loc între deferoxamină și vitamina C, trebuie luate măsuri de precauție atunci când se administrează deferipronă și vitamina C concomitent.
Femeile cu potențial fertil/contracepția la bărbați și femei
Din cauza potențialului genotoxic al deferipronei (vezi pct. 5.3), femeilor cu potențial fertil li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Ferriprox și timp de 6 luni după finalizarea tratamentului.
Bărbaților li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să nu conceapă un copil în timpul administrării Ferriprox și timp de 3 luni după finalizarea tratamentului.
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea deferipronei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.
Femeile gravide trebuie sfătuite să înceteze imediat să ia deferipronă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă deferiprona se excretă în laptele uman. Nu au fost efectuate studii prenatale și postnatale asupra funcției de reproducere la animale. Deferiprona nu trebuie utilizată de către mamele care alăptează. În cazul în care tratamentul nu poate fi evitat, alăptarea trebuie întreruptă (vezi
pct. 4.3). Fertilitatea
La animale nu s-au observat efecte asupra fertilității sau etapelor precoce ale dezvoltării embrionare
(vezi pct. 5.3).
Rezumatul profilului de siguranță
Cel mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului cu deferipronă în cadrul studiilor clinice au fost greață, vărsături, dureri abdominale și cromaturie, care au fost raportate la mai mult de 10% dintre pacienți. Cea mai gravă reacție adversă raportată în studiile clinice efectuate cu deferipronă a fost agranulocitoza, definită ca un număr absolut de neutrofile mai mic de 0,5x109/l, care a apărut la aproximativ 1% dintre pacienți. La aproximativ 5% dintre pacienți au fost raportate episoade mai puțin severe de neutropenie.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Frecvența reacțiilor adverse: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10) cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse
| Aparate, sisteme și organe | Foarte frecvente(≥1/10) | Frecvente(≥1/100 și <1/10) | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări hematologice și limfatice | NeutropenieAgranulocitoză | ||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Reacții dehipersensibilitate | ||
| Tulburări metabolice și de nutriție | Creșterea apetituluialimentar | ||
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee | ||
| Tulburări gastro-intestinale | GreațăDureri abdominaleVărsături | Diaree | |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutuluisubcutanat | Erupție cutanatătranzitorie Urticarie | ||
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | Artralgii | ||
| Tulburări renale și ale căilor urinare | Cromaturie | ||
| Tulburări generale și la nivelullocului de administrare | Fatigabilitate | ||
| Investigații diagnostice | Creșterea valorilorenzimelor hepatice |
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Cea mai gravă reacție adversă raportată în studiile clinice cu deferipronă este agranulocitoza (neutrofile <0,5x109/l), cu o incidență de 1,1% (0,6 cazuri la 100 de pacienți pe an de tratament) (vezi pct. 4.4). Datele din studii clinice centralizate la pacienți cu supraîncărcare sistemică cu fier au arătat că 63% dintre episoadele de agranulocitoză s-au produs în primele șase luni de tratament, 74% în primul an, și 26% după un an de terapie. Timpul median până la debutul primului episod de agranulocitoză a fost de 190 de zile (cuprins între 22 de zile și 17,6 ani), iar durata medie a fost de
10 zile în studii clinice. Un rezultat letal a fost observat la 8,3% dintre episoadele de agranulocitoză raportate din studii clinice și experiența dobândită după punerea pe piață.
Incidența observată a unei forme mai puțin severe de neutropenie (neutrofile < 1,5x109/l) este de 4,9% (2,5 cazuri la 100 pacient-ani). Această incidență trebuie privită în contextul incidenței crescute subiacente a neutropeniei la pacienții cu talasemie, mai ales la cei cu hipersplenism.
S-au raportat episoade de diaree, în cele mai multe cazuri ușoară și de scurtă durată la pacienții tratați cu deferipronă. Reacțiile gastrointestinale sunt mai frecvente la începutul terapiei și la cei mai mulți pacienți acestea se remit în câteva săptămâni fără ca tratamentul să fie întrerupt. La anumiți pacienți se poate dovedi benefică reducerea dozei de deferipronă și apoi creșterea acesteia la doza anterioară. De asemenea, în cazul pacienților tratați cu deferipronă au fost semnalate evenimente de artropatie, care pot varia de la o durere ușoară la una sau mai multe încheieturi la o artrită severă cu efuziune și invaliditate semnificativă. Artropatiile ușoare sunt în general de scurtă durată.
La unii pacienți cărora li s-a administrat deferipronă au fost raportate concentrații plasmatice crescute ale enzime hepatice. În cazul celor mai mulți dintre acești pacienți, creșterea a fost asimptomatică și de scurtă durată, și a revenit la valorile normale fără întreruperea tratamentului sau micșorarea dozei de deferipronă (vezi pct. 4.4).
Unii pacienți au suferit o dezvoltare a fibrozei, asociată cu o creștere a încărcării cu fier sau cu
hepatita C.
Valori scăzute ale concentrației plasmatice de zinc au fost asociate tratamentului cu deferipronă în cazul unui număr mic de pacienți. Valorile au revenit la normal prin suplimentarea orală de zinc.
S-au observat tulburări neurologice (precum simptome cerebrale, diplopie, nistagmus lateral, încetinire psihomotorie, mișcări ale mâinilor și hipotonie axială) la copii cărora li s-a prescris în mod voluntar timp de câțiva ani, o doză de 2,5 ori mai mare decât doza maximă recomandată de 100 mg/kg/zi. Au fost raportate episoade de hipotonie, instabilitate, imposibilitatea de a merge, și hipertonie cu imposibilitatea mișcării membrelor la copii tratați cu doze standard de deferipronă în condiții ulterioare punerii pe piață. Tulburările neurologice au regresat în mod progresiv după întreruperea deferipronei (vezi pct. 4.4 și 4.9).
Profilul de siguranță al terapiei combinate (deferipronă și deferoxamină) observat în cadrul studiilor clinice, în experiența după introducerea pe piață și în literatura publicată a fost compatibil cu cel pentru monoterapie.
Datele din baza de date de siguranță centralizate obținute în cadrul studiilor clinice (1 343 ani-pacient de expunere la Ferriprox în monoterapie și 244 ani-pacient de expunere la Ferriprox și deferoxamină) au arătat diferențe semnificative din punct de vedere statistic (p < 0,05) în ceea ce privește incidența reacțiilor adverse conform clasificării pe aparate, sisteme și organe pentru „Tulburări cardiace”,
„Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv” și „Tulburări renale și ale căilor urinare”. Incidențele „Tulburărilor musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv” și ale „Tulburărilor renale și ale căilor urinare” au fost mai mici pe parcursul terapiei combinate decât pe parcursul monoterapiei, în timp ce incidența „Tulburărilor cardiace” a fost mai mare pe parcursul terapiei combinate decât pe parcursul monoterapiei. Rata mai mare a „Tulburărilor cardiace” raportată pe parcursul terapiei combinate față de cea de pe parcursul monoterapiei a fost posibilă datorită incidenței mai mari a tulburărilor cardiace preexistente la pacienții care au primit terapie combinată. Este necesară monitorizarea atentă a evenimentelor cardiace la pacienții tratați cu terapie combinată (vezi pct. 4.4).
Incidențele reacțiilor adverse prezentate de 18 copii și adolescenți, și 97 de adulți tratați cu terapie combinată nu au fost semnificativ diferite între cele două grupe de vârstă, cu excepția incidenței artropatiei (11,1% la copii versus zero la adulți, p=0,02). Evaluarea ratei reacțiilor pe 100 ani-pacient de expunere a arătat că numai rata diareii a fost semnificativ mai ridicată la copii și adolescenți (11,1) decât la adulți (2,0, p=0,01).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj sever. Cu toate acestea, s-au observat tulburări neurologice (precum simptome cerebrale, diplopie, nistagmus lateral, încetinire psihomotorie, mișcări ale mâinilor și hipotonie axială) la copii cărora li s-a prescris în mod voluntar timp de câțiva ani, o doză de 2,5 ori mai mare decât doza maximă recomandată de 100 mg/kg/zi. Afecțiunile neurologice au regresat în mod progresiv după întreruperea tratamentului cu deferipronă.
În caz de supradozaj, este necesară supravegherea clinică atentă a pacientului.
Proprietăți farmacologice - FERRIPROX 500mg
Grupa farmacoterapeutică: Toate celelalte produse terapeutice, chelatori de fier, codul ATC:
V03AC02
Mecanism de acțiune
Substanța activă este deferiprona (3-hidroxi-1,2-dimetilpiridin-4-ona), un ligand bidentat care se leagă
de fier la un raport molar de 3:1. Efecte farmacodinamice
Studiile clinice au demonstrat că Ferriprox favorizează excreția de fier și că o doză totală de 75 mg/kg poate preveni dezvoltarea acumulării de fier conform evaluărilor bazate pe valoarea feritinei serice, în cazul pacienților suferind de talasemie, dependenți de transfuzii. Datele din literatura publicată referitoare la studiile privind bilanțul fierului la pacienții cu talasemie majoră arată că utilizarea de Ferriprox concomitent cu deferoxamină (co-administrarea ambilor chelatori în aceeași zi, fie simultan, fie secvențial, de exemplu Ferriprox în timpul zilei și deferoxamină în timpul nopții), favorizează o excreție a fierului mai mare decât oricare dintre cele două medicamente administrate individual.
Dozele de Ferriprox din aceste studii au variat de la 50 la 100 mg/kg/zi, iar dozele de deferoxamină de la 40 la 60 mg/kg/zi. Totuși, terapia prin chelare nu va proteja în mod necesar împotriva leziunilor organice produse de fier.
Eficacitate și siguranță clinică
S-au efectuat studii de eficacitate clinică cu comprimate filmate de 500 mg.
Studiile LA16-0102, LA-01 și LA08-9701 au comparat eficacitatea Ferriprox cu cea a deferoxaminei
în controlul concentrației plasmatice de feritină la pacienții cu talasemie dependenți de transfuzie. Ferriprox și deferoxamina au fost echivalente în promovarea unei stabilizări nete sau reduceri a încărcării cu fier din organism, în pofida administrării continue de fier prin transfuzie la acești pacienți (nu s-a înregistrat nicio diferență în ceea ce privește procentul de pacienți cu valori ale concentrației plasmatice de feritină în scădere între cele două grupuri de tratament prin analiză regresivă; p>0,05).
De asemenea, a fost utilizată o tehnică de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM), T2*, pentru a cuantifica încărcarea cu fier la nivel miocardic. Supraîncărcarea cu fier determină o pierdere de semnal IRM T2* dependentă de concentrație, și astfel, concentrația crescută de fier de la nivel miocardic reduce valorile semnalului IRM T2* la nivel miocardic. Valorile ale semnalului IRM T2* la nivel miocardic mai mici de 20 ms reprezintă o supraîncărcare cu fier la nivelul inimii. Creșterea valorilor semnalului IRM T2* în timpul tratamentului indică faptul că fierul este eliminat de la nivelul inimii.
S-a evidențiat o relație directă între valorile semnalului IRM T2* și funcția cardiacă (evaluată prin măsurarea fracției de ejecție a ventriculului stâng – FEVS).
Studiul LA16-0102 a comparat eficacitatea Ferriprox cu ceea a deferoxaminei în scăderea supraîncărcării cu fier la nivel cardiac și în ameliorarea funcției cardiace (evaluată prin măsurarea FEVS) la pacienții cu talasemie dependenți de transfuzie. Șaizeci și unu de pacienți cu supraîncărcare cu fier la nivel cardiac, tratați anterior cu deferoxamină, au fost randomizați pentru a continua tratamentul cu deferoxamină (doză medie de 43 mg/kg/zi; N=31) sau pentru a schimba tratamentul cu Ferriprox (doză medie de 92 mg/kg/zi, N=29). Pe parcursul celor 12 luni de studiu, Ferriprox a fost superior deferoxaminei în scăderea încărcării cu fier la nivel cardiac. A existat o ameliorare a semnalului T2* la nivel cardiac de peste 3 ms la pacienții tratați cu Ferriprox, în comparație cu o modificare de aproximativ 1 ms la pacienții tratați cu deferoxamină. Ls același moment în timp, FEVS crescuse față de valoarea de referință cu 3,07 ± 3,58 unități absolute (%) la grupul de tratament cu Ferriprox și cu 0,32 ± 3,38 unități absolute (%) la grupul de tratament cu deferoxamină (diferență între grupuri; p=0,003).
Studiul LA12-9907 a comparat supraviețuirea, incidența bolii cardiace și progresia bolii cardiace la 129 de pacienți cu talasemie majoră tratați timp de minim 4 ani cu Ferriprox (N=54) sau deferoxamină (N=75). Valorile țintă la nivel cardiac au fost evaluate prin ecocardiogramă, electrocardiogramă, clasificarea funcțională a New York Heart Association și deces de cauză cardiacă. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește procentul de pacienți cu disfuncție cardiacă la prima evaluare (13% pentru Ferriprox față de 16% pentru deferoxamină). Dintre pacienții cu disfuncție cardiacă la prima evaluare, niciunul dintre pacienții tratați cu deferipronă nu a prezentat agravarea afecțiunii cardiace, comparativ cu patru cazuri (33%) de agravare la cei tratați cu deferoxamină. S-au înregistrat cazuri nou diagnosticate de disfuncție cardiacă la 13 (20,6%) pacienți tratați cu deferoxamină și la 2 (4,3%) pacienți tratați cu Ferriprox fără simptome de boală cardiacă la prima evaluare (p=0,013). În total, mai puțini pacienți tratați cu Ferriprox decât pacienți tratați cu deferoxamină au prezentat o agravare a disfuncției cardiace între prima și ultima evaluare (4% față de 20%, p=0,007).
Datele din literatura de specialitate publicată sunt în concordanță cu rezultatele studiilor sponsorizate de companie, demonstrând mai puține cazuri de boală cardiacă și/sau o rată de supraviețuire crescută la pacienții tratați cu Ferriprox față de cei tratați cu deferoxamină.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a evaluat efectul terapiei concomitente cu Ferriprox și deferoxamină la pacienții cu talasemie majoră, care anterior primiseră monoterapie prin chelare standard cu deferoxamină administrată subcutanat, și care prezentaseră o încărcare cu fier la nivel cardiac ușoară până la moderată (T2* la nivel miocardic între 8 și 20 ms). După randomizare, 32 de pacienți au primit deferoxamină (34,9mg/kg/zi timp de 5 zile/săptămână) și Ferriprox
(75 mg/kg/zi), iar 33 de pacienți au primit deferoxamină în monoterapie (43,4 mg/kg/zi timp de 5 zile/săptămână). După un an de terapie a studiului, pacienții tratați cu terapie prin chelare concomitentă au prezentat o reducere semnificativ mai mare a feritinei serice (1 574 µg/l până la 598 µg/l cu terapie concomitentă versus 1 379 µg/l până la 1 146 µg/l cu deferoxamină în
monoterapie, p<0,001), o reducere semnificativ mai mare a supraîncărcării cu fier la nivel miocardic, evaluată pe baza unei creșteri a valorilor semnalului IRM T2* (11,7 ms până la 17,7 ms cu terapie concomitentă vs. 12,4 ms până la 15,7 ms cu deferoxamină în monoterapie, p=0,02) și o reducere semnificativ mai mare a concentrației de fier la nivelul ficatului, de asemenea evaluată pe baza unei creșteri a valorilor semnalului IRM T2* (4,9 ms până la 10,7 ms cu terapie concomitentă versus
4,2 ms până la 5,0 ms cu deferoxamină în monoterapie, p< 0,001).
Studiul LA37-1111 a fost desfășurat pentru a evalua efectul dozelor orale terapeutice (33 mg/kg) și supraterapeutice (50 mg/kg) unice de deferipronă asupra duratei intervalului QT la subiecții sănătoși. Diferența maximă dintre mediile celor mai mici pătrate pentru doza terapeutică și placebo a fost de 3,01 ms (limita superioară a intervalului de încredere unilateral de 95%: 5,01 ms), și cea dintre mediile celor mai mici pătrate pentru doza supraterapeutică și placebo a fost de 5,23 ms (limita superioară a intervalului de încredere unilateral de 95%: 7,19 ms). S-a concluzionat că Ferriprox nu determină o prelungire semnificativă a intervalului QT.
Absorbție
Deferiprona este absorbită rapid din porțiunea superioară a tractului gastro-intestinal. Concentrația serică maximă este atinsă după 45-60 minute de la administrarea unei singure doze în condiții de repaus alimentar. Acest timp poate crește până la 2 ore în cazul pacienților care au mâncat înainte de administrare.
În urma administrării unei doze de 25 mg/kg, s-au detectat concentrațiile serice maxime mai mici la pacienții care au mâncat înainte de administrare (85 µmol/l), față de cei care nu au mâncat
(126 µmol/l), deși cantitatea totală de deferipronă absorbită în cazul pacienților care au mâncat înainte de administrare nu a fost mai scăzută.
Metabolizare
Deferiprona este metabolizată în principal într-un glucuronoconjugat. Acestui metabolit îi lipsește capacitatea de a lega fierul datorită dezactivării grupării 3-hidroxi a deferipronei. Concentrația serică maximă a glucuronoconjugatului se atinge la 2 – 3 ore de la administrarea deferipronei.
Eliminare
La om, deferiprona este eliminată în principal prin intermediul rinichilor; între 75% și 90% din doza ingerată este eliminată prin urină în primele 24 de ore, sub formă de deferipronă liberă, metabolit glucuronoconjugat și complex de fier-deferipronă. S-a raportat de asemenea eliminarea unei cantități variabile prin intermediul fecalelor. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare la cei mai mulți pacienți este între 2 și 3 ore.
Insuficiență renală
A fost efectuat un studiu clinic în regim deschis, nerandomizat, cu grupuri paralele pentru a evalua efectul insuficienței renale asupra siguranței, tolerabilității și farmacocineticii unei doze orale unice de Ferriprox comprimate filmate 33 mg/kg. Subiecții au fost categorizați în 4 grupuri în funcție de rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR): voluntari sănătoși (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), insuficiență renală ușoară (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), insuficiență renală moderată (eGFR
30-59 ml/min/1,73 m2), insuficiență renală severă (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2). Expunerea sistemică la deferipronă și metabolitul acesteia deferipronă 3-O-glucuronidă a fost evaluată folosind parametrii farmacocinetici Cmax și ASC.
Indiferent de gradul de insuficiență renală, cea mai mare parte a dozei de Ferriprox a fost excretată în urină sub formă de deferipronă 3-O-glucuronidă în primele 24 de ore. Nu a fost observat niciun efect semnificativ al insuficienței renale asupra expunerii sistemice la deferipronă. Expunerea sistemică la 3-O-glucuronidă inactivă a crescut odată cu scăderea eGFR. Având în vedere rezultatele acestui studiu, nu este necesară ajustarea dozei de Ferriprox la pacienții cu insuficiență renală. Siguranța și farmacocinetica Ferriprox la pacienți cu boală renală în stadiu terminal nu sunt cunoscute.
Insuficiență hepatică
A fost efectuat un studiu clinic în regim deschis, nerandomizat, cu grupuri paralele pentru a evalua efectul insuficienței hepatice asupra siguranței, tolerabilității și farmacocineticii unei doze orale unice de Ferriprox comprimate filmate 33 mg/kg. Subiecții au fost categorizați în 3 grupuri pe baza scorului clasificării Child-Pugh: voluntari sănătoși, insuficiență hepatică ușoară (Clasa A: 5 – 6 puncte), și insuficiență hepatică moderată (Clasa B: 7 – 9 puncte). Expunerea sistemică la deferipronă și metabolitul acesteia deferipronă 3-O-glucuronidă a fost evaluată folosind parametrii farmacocinetici Cmax și ASC. Ariile de sub curbă (ASC) ale deferipronei nu au fost diferite în grupurile de tratament, însă Cmax a fost cu 20% mai redusă la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, comparativ cu voluntarii sănătoși. ASC pentru deferipronă-3-O-glucuronidă a fost cu 10% mai redusă și Cmax cu 20% mai redusă la subiecții cu insuficiență ușoară sau moderată, comparativ cu voluntarii sănătoși. Un eveniment advers grav de afectare renală și hepatică acută a fost observat la un subiect cu insuficiență hepatică moderată. Având în vedere rezultatele acestui studiu, nu este necesară ajustarea dozei de Ferriprox la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.
Influența insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii deferipronei și deferipronei
3-O-glucuronidei nu a fost evaluată. Siguranța și farmacocinetica Ferriprox la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu sunt cunoscute.
Date preclinice de siguranță
Au fost efectuate studii non-clinice la diferite specii de animale, inclusiv șoareci, șobolani, iepuri, câini și maimuțe.
Cele mai frecvente rezultate obținute în cazul animalelor care nu prezentau încărcare cu fier și cărora li s-au administrat doze de 100 mg/kg/zi sau mai mari au constat în efecte hematologice, de exemplu hipocelularitatea măduvei osoase, reducerea numărului de leucocite, hematii și/sau numărului de trombocite în circulația periferică.
În cazul dozelor de 100 mg/kg/zi, sau mai mare administrate la animale care nu prezentau încărcare cu
fier, s-a raportat atrofia timusului, țesuturilor limfatice, testiculelor și hipertrofia glandelor suprarenale.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu deferipronă la animale. Potențialul genotoxic al deferipronei a fost evaluat prin intermediul unor teste in vitro și in vivo. Deferiprona nu a prezentat proprietăți mutagenice directe; totuși, a prezentat anumite caracteristici clastogene în cazul testelor in vitro și la animale.
Deferiprona a prezentat proprietăți teratogene și embriotoxice în cadrul studiilor asupra funcției de reproducere la șoareci și iepuri gestanți care nu prezentau încărcare cu fier, la doze de cel puțin
25 mg/kg/zi. Nu s-au observat efecte asupra fertilității sau etapelor precoce ale dezvoltării embrionare la șobolanii masculi și femele fără supraîncărcare cu fier cărora li s-a administrat oral deferipronă în doze de până la 75 mg/kg de două ori pe zi timp de 28 de zile (masculi) sau 2 săptămâni (femele) înainte de împerechere și până la eliminare (masculi) sau pe durata fazei incipiente a gestației (femele). La femele, un efect asupra ciclului estral a întârziat timpul până la împerecherea confirmată pentru toate dozele testate.
Nu au fost efectuate studii prenatale și postnatale asupra funcției de reproducere la animale.
Proprietăți farmaceutice - FERRIPROX 500mg
Ferriprox 500 mg comprimate filmate
Nucleu
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film Hipromeloză Macrogol 3350 Dioxid de titan
Ferriprox 1 000 mg comprimate filmate
Nucleu
Metilceluloză 12 până la 18 mPas
Crospovidonă
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 Hidroxipropil celuloză Macrogol 8000 Dioxid de titan
Ferriprox 500 mg comprimate filmate
5 ani.
Ferriprox 1 000 mg comprimate filmate
4 ani.
A se utiliza în 50 zile de la prima deschidere.
Ferriprox 500 mg comprimate filmate
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. Ferriprox 1 000 mg comprimate filmate
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se ține flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
Ferriprox 500 mg comprimate filmate
Flacon din PEÎD prevăzut cu capac din polipropilenă conceput pentru a nu putea fi deschis de către
copii.
Dimensiune ambalaj de 100 de comprimate. Ferriprox 1 000 mg comprimate filmate
Flacon din PEID prevăzut cu capac din polipropilenă conceput pentru a nu putea fi deschis de către copii și cu săculeț dezumidificator.
Dimensiune ambalaj de 50 de comprimate.