Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, antibacteriene glicopeptidice, codul ATC: J01XA04.

Mecanism de acțiune

Dalbavancina este un lipoglicopeptid bactericid.

Mecanismul său de acțiune asupra bacteriilor sensibile Gram-pozitive presupune întreruperea sintezei peretelui celular prin legarea de capătul terminal D-alanil-D-alanină al peptidei stem din unitatea precursoare a peretelui celular, peptidoglican, împiedicând legarea încrucișată (transpeptidare și transglicozilare) a subunităților dizaharidice, ceea ce are ca rezultat moartea celulelor bacteriene.

Mecanism de rezistență

Toate bacteriile Gram-negative sunt rezistente inerent la dalbavancină.

Rezistența la dalbavancină în cazul Staphylococcus spp. și Enterococcus spp. este mediată de VanA, un genotip care are ca rezultat modificarea peptidei vizate la nivelul peretelui celular al unității precursoare. Pe baza studiilor in vitro, activitatea dalbavancinei nu este afectată de alte clase ale genelor cu rezistență la vancomicină.

CMI ale dalbavancinei sunt mai mari în cazul stafilococilor intermediari sensibili la vancomicină (VISA) decât în cazul tulpinilor totalmente sensibile la vancomicină. În cazul în care organismele izolate cu CMI mai mari ale dalbavancinei reprezintă fenotipuri stabile și sunt corelate cu rezistența la celelalte glicopeptide, atunci mecanismul probabil ar presupune creșterea numărului de ținte ale glicopeptidelor de la nivelul peptidoglicanului precursor.

În studiile in vitro nu s-a observat prezența unei rezistențe încrucișate între dalbavancină și alte clase de antibiotice. Rezistența la meticilină nu are impact asupra activității dalbavancinei.

Interacțiuni cu alte medicamente antibacteriene

În cadrul studiilor in vitro nu s-a observat antagonism între dalbavancină și alte antibiotice utilizate în mod frecvent (spre ex. cefepimă, ceftazidim, ceftriaxonă, imipenem, meropenem, amikacină, aztreonam, ciprofloxacină, piperacilină/tazobactam și trimetoprim/sulfametoxazol) la efectuarea testărilor împotriva a 12 specii de patogeni Gram-negativi (vezi pct. 4.5).

Valorile critice ale testării sensibilității

• Criteriile de interpretare a CMI (concentrației minime inhibitorii) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comisia Europeană privind Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru dalbavancină și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

  Relația farmacocinetică/farmacodinamică

  Activitatea bactericidă împotriva stafilococilor in vitro este dependentă de timp, la concentrații serice ale dalbavancinei similare celor obținute la doza recomandată la oameni. Relația farmacocinetică/farmacodinamică in vivo a dalbavancinei pentru S. aureus a fost investigată utilizând un model neutropenic al infecției la animale. Aceasta a indicat faptul că activitatea antibacteriană a dalbavancinei pare să fie cel mai bine corelată cu raportul dintre zona de sub curba concentrației plasmatice a substanței nelegate în funcție de timp și concentrația minimă inhibitoare (fASC/CMI).

  Eficacitate clinică împotriva anumitor patogeni

  Studiile clinice au demonstrat eficacitate împotriva patogenilor enumerați în cazul IBAPSE, sensibili la dalbavancină in vitro:

• Staphylococcus aureus,

• Streptococcus pyogenes,

• Streptococcus agalactiae,

• Streptococcus dysgalactiae,

• Grupul Streptococcus anginosus (include S. anginosus, S. intermedius și S. constellatus),

  Activitate antibacteriană împotriva altor patogeni relevanți

  Nu s-a stabilit eficacitatea clinică împotriva următorilor patogeni, deși studiile in vitro sugerează faptul că aceștia ar fi sensibili la dalbavancină în absența mecanismelor de rezistență dobândite:

• streptococi din grupul G,

• Clostridium perfringens,

• Peptostreptococcus spp.

Copii și adolescenți

Xydalba a fost evaluat la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și < 18 ani, cu IBAPSE sau septicemie suspectată sau confirmată, dacă aveau vârsta mai mică de 3 luni, în cadrul unui studiu clinic de fază 3, în regim deschis, randomizat, controlat cu comparator. În studiu au fost incluși 169 de pacienți tratați cu dalbavancină (91 de pacienți tratați cu o doză unică de dalbavancină și 78 de pacienți, toți cu vârsta de cel puțin 3 luni, tratați cu două doze de dalbavancină) și 30 de pacienți tratați cu comparator. Șapte dintre cei 10 pacienți înrolați cu vârsta mai mică de 3 luni aveau septicemie suspectată sau confirmată. Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței și tolerabilității dalbavancinei, iar obiectivele secundare au inclus evaluarea eficacității și a farmacocineticii.

Eficacitatea a fost un obiectiv final descriptiv. Rata de vindecare clinică la TOC (mITT) a fost de 95,2% (79/83) în grupul cu doză unică de dalbavancină, 97,3% (72/74) în grupul cu două doze de dalbavancină și 100% (30/30) în grupul cu comparator.

Farmacocinetica dalbavancinei a fost evidențiată la subiecți sănătoși, pacienți și grupe speciale de pacienți. Expunerile sistemice la dalbavancină sunt direct proporționale cu doza administrată, în conformitate cu dozele unice care au variat între 140 mg și 1 120 mg, indicând farmacocinetica liniară a dalbavancinei. Nu s-a observat o acumulare a dalbavancinei în urma administrării mai multor perfuzii intravenoase o dată pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni (1 000 mg în ziua 1, urmată de până la 7 doze săptămânale de 500 mg) la adulți sănătoși.

Timpul de înjumătățire plasmatică mediu terminal de eliminare (t1/2) a fost 372 (variind între 333 și 405) ore. Farmacocinetica dalbavancinei este cel mai bine descrisă utilizând un model cu trei componente (fazele distribuționale α și β, urmate de o fază terminală de eliminare). Astfel, timpul de înjumătățire distribuțional (t1/2β), care constituie cea mai mare parte a profilului concentrație-timp relevant din punct de vedere clinic, a variat între 5 și 7 zile și corespunde cu administrarea unei doze săptămânale.

Parametrii farmacocinetici estimați ai dalbavancinei în urma administrării de două doze și respectiv a dozei unice sunt indicați în Tabelul 2 de mai jos.

Tabelul 2.

Parametrii farmacocinetici medii (AS) ai dalbavancinei pentru adulți utilizând analiza farmacocinetică populațională¹

1 Sursa: DAL-MS-01.

2 1 000 mg în ziua 1 + 500 mg în ziua 8; studiul DUR001-303 subiecți cu probă farmacocinetică evaluabilă.

3 1 500 mg; studiul DUR001-303 subiecți cu probă farmacocinetică evaluabilă.

Concentrațiile plasmatice ale dalbavancinei în raport cu timpul în urma administrării de două doze și respectiv a dozei unice sunt indicate în Figura 1.

400

1 000 mg Ziua 1 + 500 mg Ziua 8

300

200

100

0

1

8

Timp (zile)

15

Concentrația de dalbavancină (mg/l)

Figura 1. Concentrațiile plasmatice ale dalbavancinei în raport cu timpul la pacienți adulți tipici cu IBAPSE (simulare utilizând modelul farmacocinetic populațional) atât pentru o doză unică, cât și pentru două doze.

Distribuție

Clearance-ul și volumul de distribuție la starea de echilibru sunt similare la subiecții sănătoși și la pacienții cu infecții. Volumul de distribuție la starea de echilibru a fost similar volumului de lichid extracelular. Dalbavancina se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice umane, în mod principal de albumină. Legarea dalbavancinei de proteinele plasmatice este de 93% și nu depinde de concentrația medicamentului, insuficiența renală sau insuficiența hepatică. În urma administrării unei doze unice de 1 000 mg pe cale intravenoasă la voluntari sănătoși, ASC în cazul lichidelor din

pustulele cutanate a atins valoarea (dalbavancină legată sau nelegată) aproximativă de 60% din ASC plasmatică în ziua a șaptea după administrarea dozei.

Metabolizare

Nu s-au identificat metaboliți în cantități semnificative în plasma umană. Metaboliții hidroxi-dalbavancina și manozil aglicona au fost detectați în urină (< 25% din doza administrată). Căile metabolice responsabile pentru producerea acestor metaboliți nu au fost identificate; totuși, datorită contribuției relativ minore a metabolismului la eliminarea globală a dalbavancinei, nu se anticipează interacțiuni medicamentoase prin inhibarea sau inducția metabolizării dalbavancinei.

Hidroxi-dalbavancina și manozil aglicona au indicat o activitate antibacteriană semnificativ mai redusă în comparație cu dalbavancina.

Eliminare

În urma administrării unei doze unice de 1 000 mg la subiecți sănătoși, din doza de dalbavancină administrată în urină s-a excretat în medie 19% până la 33% sub formă de dalbavancină și 8% până la 12% sub forma metabolitului hidroxi-dalbavancină. Aproximativ 20% din doza administrată a fost excretată în fecale.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Farmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 28 de subiecți adulți cu diverse grade de insuficiență renală și la 15 subiecți de control corespunzători, care prezentau o funcție renală normală. În urma administrării unei doze unice de 500 mg sau 1 000 mg de dalbavancină, clearance-ul plasmatic mediu (CLT) a fost redus cu 11%, 35% și, respectiv, 47% la subiecții cu insuficiență renală ușoară

(CLCR 50-79 ml/min), moderată (CLCR 30–49 ml/min) și, respectiv, severă (CLCR < 30 ml/min), în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. ASC medie în cazul subiecților cu un clearance al creatininei < 30 ml/min a fost de aproximativ două ori mai mare. Nu s-a stabilit semnificația clinică a scăderii CLT plasmatice medii și a creșterii asociate a ASC0-∞ observate în cadrul acestor studii farmacocinetice cu dalbavancină administrată la subiecți cu insuficiență renală severă.

Farmacocinetica dalbavancinei la subiecți cu boală renală în stadiu terminal, care urmează o schemă de dializă renală programată în mod regulat (de 3 ori pe săptămână) a fost similară farmacocineticii observate la subiecții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, mai puțin de 6% dintr-o doză administrată fiind eliminată după 3 ore de hemodializă. Pentru instrucțiuni privind administrarea dozelor la subiecți adulți cu insuficiență renală, consultați pct. 4.2.

Nu sunt disponibile informații suficiente pentru a recomanda ajustarea dozei pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 18 ani care prezintă un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m². Pacienții cu vârsta < 3 luni cu insuficiență renală definită prin valori ale creatininei serice ≥ 2 ori limita normală superioară sau printr-un un debit urinar < 0,5 ml/kg/oră sau prin necesitatea dializării au fost excluși din studiile clinice. Pentru cei 18 pacienți copii și adolescenți cu vârsta < 3 luni incluși în studiile clinice, clearance-ul normalizat al creatininei (pe baza ecuației Bedside Schwartz) s-a încadrat în intervalul 34 – 118 ml/min/1,73 m². Nu sunt disponibile date despre farmacocinetică observate la pacienți copii și adolescenți cu insuficiență renală severă. ASC medie preconizată a dalbavancinei ^{pentru subiecți copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (CL}CR ^{≤ 30 ml/min/1,73 m2) a fost cu} aproximativ 13-30% mai mare în comparație cu pacienții copii și adolescenți cu funcție renală normală, tratați cu aceeași doză, pe baza unor modele farmacocinetice populaționale.

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 17 subiecți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă și comparată cu farmacocinetica la 9 subiecți sănătoși corespunzători cu funcție hepatică normală. ASC medie nu s-a modificat la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală; totuși, ASC medie a scăzut cu 28% și, respectiv, 31% la

subiecții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Cauza și semnificația clinică a expunerii scăzute la subiecții cu insuficiență hepatică moderată până la severă nu sunt cunoscute. Pentru instrucțiuni privind administrarea dozelor la subiecți cu insuficiență hepatică, consultați pct. 4.2.

Sex

Nu s-au observat diferențe clinice semnificative legate de sex în ceea ce privește farmacocinetica dalbavancinei la subiecții sănătoși sau la pacienții cu infecții. Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de sex.

Vârstnici

Farmacocinetica dalbavancinei nu a fost modificată în mod semnificativ în funcție de vârstă; astfel, ajustarea dozei nu este necesară în funcție de vârstă (vezi pct. 4.2). Experiența cu dalbavancină la vârstnici este limitată: 276 de pacienți cu vârsta ≥ 75 de ani au fost incluși în studiile clinice de

fază 2/3, din care 173 au urmat tratament cu dalbavancină. În studiile clinice au fost incluși pacienți cu vârsta de până la 93 de ani.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 219 pacienți copii și adolescenți [cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 17 ani, inclusiv nou-născuți prematuri (vârsta gestațională între 32 și < 37 de săptămâni; n = 3) și nou-născuți la termen (vârsta gestațională între 37 și 40 de săptămâni; n = 5)]. Valoarea medie a ASC0-120h plasmatice preconizate prin modelare pentru dalbavancină la nou-născuții prematuri în momentul nașterii (vârsta gestațională între 32 de săptămâni și < 37 de săptămâni) a fost de aproximativ 62% din cea a pacienților adulți, în timp ce valoarea ASC0-120h la grupele de copii i adolescenți de vârste mai mari a fost de 84 – 96% din cea a pacienților adulți. Cu toate acestea, la toate grupele de vârstă pentru copii și adolescenți, procentul de pacienți care au atins obiectivele de farmacocinetică/farmacodinamică legate de activitatea medicamentului in vivo a fost de peste 90% pentru CMI de până la 0,5 mg/l.

Tabelul 3.

1 Sursa: DAL-MS-03.

1. Date preclinice de siguranță

   Toxicitatea dalbavancinei a fost evaluată după administrarea la șobolani și câini a unor doze zilnice pe cale intravenoasă, pe durata unei perioade de până la 3 luni. Toxicitatea dependentă de doză a inclus probe histologice și de chimie a serului prin care s-a evidențiat afectare renală și hepatică, scăderea valorilor parametrilor eritrocitari și iritație la locul injecției. Exclusiv în cazul câinilor și în funcție de doza administrată, s-au observat reacții legate de perfuzie, caracterizate prin inflamarea și/sau înroșirea pielii (neasociate cu locul injecției), paloare a mucoaselor, salivare, vărsături, sedare și ușoare scăderi ale tensiunii arteriale și creșteri ale frecvenței cardiace. Aceste reacții legate de perfuzie au fost tranzitorii (s-au remis în decurs de o oră după administrarea dozei) și au fost atribuite eliberării de

   histamină. Profilul toxicității dalbavancinei la șobolanii tineri a concordat cu cel observat anterior la șobolanii adulți în cazul administrării acelorași doze (mg/kg/zi).

   Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șobolani și iepuri nu au evidențiat niciun efect teratogen. La șobolani, la expuneri de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea clinică, s-a semnalat scăderea fertilității și o creștere a incidenței letalității embrionare, scăderea greutății fătului și a osificării scheletului și creșterea mortalității neonatale. La iepuri, a survenit avort în legătură cu toxicitatea maternă la expuneri sub intervalul de dozaj terapeutic la oameni.

   Nu s-au desfășurat studii pe termen lung privind carcinogenicitatea. Dalbavancina nu a fost mutagenă sau clastogenă în cazul unei baterii de teste privind genotoxicitatea in vitro și in vivo.

Manitol (E421) Lactoză monohidrat

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Soluțiile de clorură de sodiu pot cauza precipitare și nu se pot utiliza pentru reconstituire sau diluare (vezi pct. 6.6).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau alte soluții intravenoase, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Pulbere uscată: 4 ani

Stabilitatea chimică și fizică în timpul perioadei de utilizare a Xydalba a fost demonstrată atât pentru concentratul reconstituit, cât și pentru soluția diluată pentru 48 de ore sau la temperaturi sub 25°C. Stabilitatea totală în timpul perioadei de utilizare de la reconstituire până la administrare nu trebuie să depășească 48 de ore.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare în timpul perioadei de utilizare, anterior utilizării, constituie responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi între 2-8°C, decât dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. A nu se congela.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de unică folosință din sticlă de tip I, de 48 ml, cu dop din cauciuc elastomeric și sigiliu detașabil de culoare verde.

Fiecare ambalaj conține 1 flacon.

și alte instrucțiuni de manipulare

Xydalba trebuie reconstituit cu apă sterilă pentru preparate injectabile și, ulterior, diluat cu soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Flacoanele de Xydalba sunt exclusiv de unică folosință. Instrucțiuni pentru reconstituire și diluare

Pentru reconstituirea și diluarea Xydalba trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică.

1. Conținutul fiecărui flacon trebuie reconstituit adăugând lent 25 ml de apă pentru preparate injectabile.

2. A nu se agita. Pentru a evita formarea spumei, alternați între rotirea lentă și răsturnarea flaconului până la dizolvarea completă a conținutului acestuia. Timpul de reconstituire poate fi de până la 5 minute.

3. Concentratul reconstituit în flacon conține dalbavancină 20 mg/ml.

4. Concentratul reconstituit trebuie să fie o soluție transparentă, incoloră până la galbenă, fără particule vizibile.

5. Concentratul reconstituit trebuie apoi diluat cu soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

6. Pentru a dilua concentratul reconstituit, volumul adecvat de concentrat din concentratul de

   20 mg/ml trebuie transferat din flacon într-o pungă sau sticlă pentru perfuzie intravenoasă, care conține soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). De exemplu: 25 ml de concentrat conține dalbavancină 500 mg.

7. După diluare, soluția perfuzabilă trebuie să aibă o concentrație finală de dalbavancină de 1 mg/ml până la 5 mg/ml

8. Soluția perfuzabilă trebuie să fie transparentă, incoloră până la galbenă, fără particule vizibile.

9. Dacă se observă prezența unor particule sau o decolorare a soluției, aceasta trebuie eliminată.

Xydalba nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau soluții intravenoase. Soluțiile care conțin clorură de sodiu pot cauza precipitare și NU trebuie utilizate pentru reconstituire sau diluare.

Compatibilitatea concentratului reconstituit de Xydalba a fost stabilită exclusiv în raport cu soluția perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Dacă se utilizează o linie intravenoasă comună pentru administrarea altor medicamente, suplimentar față de Xydalba, linia trebuie spălată înainte și după fiecare perfuzie de Xydalba cu soluție perfuzabilă de glucoză 5%.

Utilizare la copii și adolescenți

Pentru pacienții copii și adolescenți, doza de Xydalba va varia în funcție de vârsta și de greutatea copilului, până la maximum 1 500 mg. Se transferă doza necesară de soluție de dalbavancină reconstituită, în conformitate cu instrucțiunile de mai sus, în funcție de greutatea copilului, din flacon într-o pungă sau sticlă pentru perfuzie intravenoasă, care conține soluție perfuzabilă de glucoză

50 mg/ml (5%). Soluția diluată trebuie să aibă o concentrație finală de dalbavancină de 1 mg/ml până la 5 mg/ml.

Tabelul 4 de mai jos oferă informații pentru prepararea unei soluții perfuzabile cu o concentrație finală de 2 mg/ml sau 5 mg/ml (suficientă pentru majoritatea schemelor terapeutice), care trebuie administrată cu ajutorul unui injectomat, pentru a atinge o doză de 22,5 mg/kg la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 12 luni și greutatea între 1 și 12 kg. Pot fi preparate concentrații alternative, însă trebuie să fie asigurat un interval al concentrației finale de 1 mg/ml până la 5 mg/ml de dalbavancină. Consultați Tabelul 4 pentru a confirma calculele. Valorile afișate sunt aproximative.

Rețineți că tabelul NU include toate dozele calculate posibile pentru fiecare grupă de vârstă, însă poate fi utilizat pentru a estima volumul aproximativ, pentru a verifica calculul.

Tabelul 4. Prepararea Xydalba (concentrație finală a perfuziei de 2 mg/ml sau 5 mg/ml, care

trebuie administrată cu ajutorul unui injectomat) la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 12 luni (doză de 22,5 mg/kg)

Eliminare

Eliminați orice cantitate de soluție reconstituită care rămâne neutilizată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.