ECANSYA 300mg COMPR. FILM.

Ecansya este indicat:

• pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

• pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1).

• pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).

• în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau cu cancer mamar metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină.

• în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau metastazat după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.

Ecansya trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. În timpul primului ciclu de tratament, se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de Ecansya de 1250 mg/m² şi 1000 mg/m² sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.

Doze

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Monoterapie

Cancer de colon, colorectal şi cancer mamar

Doza iniţială recomandată de capecitabină administrata în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al cancerului mamar local avansat sau metastazat, este de 1250 mg/m² administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m² doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă totală de 6 luni.

Terapie asociată

Cancer de colon, colorectal şi cancer gastric

În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m² administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m² de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct.5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m², administrată de două ori pe zi,

timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m² în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabina în asociere cu oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină.

Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Cancer mamar

În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină pentru tratamentul cancerului mamar metastazat este de 1250 mg/m² de 2 ori pe zi timp de 14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu docetaxel în doză de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus capecitabină.

Calcularea dozei de Ecansya

Tabelul 1. Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m²

Tabelul 2. Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1000 mg/m²

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului Date generale

Toxicitatea cauzată de administrărarea capecitabinei poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, modificări ale gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate.

Tabelul 3. Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu).

• Gradul 1

• Gradul 2

• Gradul 3

• Gradul 4

* În conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile de Terminologie Comună pentru evenimentele adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer SUA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică

Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 10⁹/l şi/sau număr de trombocite <100 x 10⁹/l nu trebuie trataţi cu capecitabină. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 10⁹/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 10⁹/l, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt.

Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente

În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, trebuie făcute ajustări ale dozelor de capecitabină din cauza toxicităţii, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul(medicamentele) corespunzător(corespunzătoare).

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru capecitabină, fie pentru medicamentele asociate, administrarea întregii terapii trebuie amânată, până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

În timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină , tratamentul cu capecitabină trebuie continuat iar doza celuilalt medicament trebuie ajustată conform informaţiilor de prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu capecitabină poate fi reluat când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu acest medicament.

Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii, când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente

În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor de capecitabină conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul (medicamentele) asociate.

Ajustări ale dozei pentru grupele speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică cauzată de ciroză sau hepatită.

Insuficienţă renală

Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockroft şi Grault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată la începutul tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de

1250 mg/m². La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m². La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplica atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).

Vârstnici

În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât la pacienţii mai tineri.

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandată onitorizarea atentă a pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

- În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţa crescută a reacţiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m² de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m² de două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi

Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile cancer de colon, colorectal, gastric şi cancer mamar.

Mod de administrare

Comprimatele de Ecansya trebuie înghiţite întregi cu apă, în decurs de 30 de minute după masă. Comprimatele de Ecansya nu trebuie să fie zdrobite sau tăiate.

• Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,

• Hipersensibilitate la capecitabină, fluorouracil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.

  6.1,

• Deficit total de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) cunoscut (vezi pct 4.4),

• În timpul sarcinii şi alăptării,

• La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,

• La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,

• La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),

• Tratament ul recent sau concomitent asociat cu brivudină (vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru interacţiunea medicament-medicament),

• Dacă există contraindicaţii pentru oricare dintre a medicamentele din terapia asociată, acel medicament nu trebuie utilizat.

Toxicitatea limitativă pentru doză

Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită și sindromul mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil că unele doze să fie suspendate sau reduse.

DiareePacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea tratamentului parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratare

Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea corectată.

Tratamentul nu trebuie reiniţiat până când pacientul este rehidratat şi cauzele precipitante au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei ar putea fi cele responsabile de precipitarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi pct. 4.2).

Sindrom mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie).

Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.

Sindromul mână-picior persistent sau sever (Grad 2 şi mai mare) poate conduce la pierderea amprentelor, ceea ce poate avea un impact asupra identificării pacientului. Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort carsection e afectează activităţile zilnice ale pacientului.

Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice.

Dacă se manifestă gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic

sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată că dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cuEcansya.

Cardiotoxicitate

Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia

În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic

Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice

Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.

Anticoagulante cumarinice

Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacţiune, probabil ca urmare a unei inhibitii a sistemului izoenzimei 2C9 a citocromului P450 de către capecitabină.

Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie să li se verifice atent răspunsul la anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Brivudină

Brivudina nu se va administra concomitent cu capecitabina. Au fost raportate cazuri letale ca urmare a acestei interacţiuni medicamentoase. Este necesară o perioadă de așteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârșitul tratamentului cu brivudină și începerea terapiei cu capecitabină. Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 ore după ultima doză de capecitabină (vezi pct. 4.3 și 4.5).

În cazul administrării accidentale de brivudină la pacienții cărora li se administrează capecitabină, trebuie luate măsuri eficiente pentru a reduce toxicitatea capecitabinei. Este recomandată internarea imediată în spital. Se vor lua toate măsurile pentru a preveni infecțiile sistemice și deshidratarea.

Insuficienţă hepatică

În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice. Administrarea capecitabinei trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinei de >3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤3,0 x LSVN sau aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.

Insuficienţă renală

Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).

Deficienţă de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD)

Activitatea DPD are efect de limitare a vitezei în catabolizarea 5-fluorouracilului (vezi pct. 5.2).

Pacienții cu deficit de DPD au, prin urmare, un risc crescut de toxicitate la fluoropirimidine, care include spre exemplu stomatită, diaree, inflamație a mucoaselor, neutropenie și neurotoxicitate.

Toxicitatea asociată deficitului de DPD apare de obicei în timpul primului ciclu de tratament sau după o creștere a dozei.

Deficit total de DPD

Deficitul total de DPD este rar (0,01-0,5% din populația caucaziană). Pacienții cu deficit total de DPD au cel mai mare risc de toxicitate, care poate pune în pericol viața sau care duce la deces și nu trebuie tratați cu Ecansya (vezi pct. 4.3).

Deficit parțial de DPD

Deficitul parțial de DPD afectează estimativ 3-9% din populația caucaziană. Pacienții cu deficit parțial de DPD au un risc crescut de toxicitate, care poate pune în pericol viața sau care duce la deces. Pentru a limita toxicitatea la acești pacienți, poate fi luată în considerare o reducere a dozei iniţiale. Deficitul de DPD trebuie considerat un parametru de luat în seamă împreună cu alte măsuri de rutină pentru reducerea dozei. Reducerea dozei inițiale poate afecta eficacitatea tratamentului. În absența toxicității severe, dozele ulterioare pot fi crescute, cu monitorizarea atentă a pacientului.

Testarea deficitului de DPD

Înainte de inițierea tratamentului cu Ecansya se recomandă testarea fenotipului și/sau genotipului, în ciuda incertitudinii privind metodologiile optime de testare pre-tratament. Trebuie avute în vedere ghidurile clinice aplicabile.

Afectarea funcției renale poate duce la creșterea concentrațiilor sanguine ale uracilului, cu riscul unui diagnostic eronat de deficit de DPD la pacienții cu insuficiență renală moderată. Capecitabina este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3).

Caracterizarea genotipică a deficitului de DPD

Testarea pentru mutații rare ale genei DPYD înainte de începerea tratamentului poate identifica pacienții cu deficit de DPD.

Cele patru variante ale DPYD c.1905+1G>A [cunoscută și ca DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3 pot determina absența completă sau reducerea activității enzimatice a DPD. Alte variante rare pot fi, de asemenea, asociate unui risc crescut de toxicitate severă sau care poate pune în pericol viața.

Anumite mutații homozigote și anumite mutații heterozigote compuse ale locusului genei DPYD (de exemplu, combinații ale celor patru variante cu cel puțin o alelă a variantei c.1905+1G>A sau c.1679T>G) determină absența completă sau aproape completă a activității enzimatice a DPD.

Pacienții cu anumite variante heterozigote ale DPYD (incluzând variantele c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3) prezintă un risc crescut de toxicitate severă, atunci când sunt tratați cu fluoropirimidine.

La pacienții caucazieni, frecvența genotipului heterozigot c.1905+1G>A în gena DPYD este în jur de 1%, 1,1% pentru variantele c.2846A>T, de 2,6-6,3% pentru variantele c.1236G>A/HapB3 și de 0,07 până la 0,1% pentru variantele c.1679T>G.

Datele privind frecvența celor patru variante ale DPYD la alte populații decât cea caucaziană sunt limitate. La momentul actual, cele patru variante ale DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3) sunt considerate practic absente în populațiile de origine africană (-americană) sau asiatică.

Caracterizarea fenotipică a deficitului de DPD

Pentru caracterizarea fenotipică a deficitului de DPD, se recomandă măsurarea concentrației plasmatice de uracil (U), substrat endogen al DPD, înainte de începerea tratamentului.

Concentrațiile plasmatice mari de uracil înainte de începerea tratamentului sunt asociate cu un risc crescut de toxicitate. Cu toate că valorile-prag ale concentrațiilor plasmatice de uracil nu pot indica exact deficitul total sau parțial de DPD, o concentrație sanguină de uracil ≥ 16 ng/ml și < 150 ng/ml trebuie considerată un indicator al deficitului parțial de DPD și trebuie asociată unui risc crescut de toxicitate la fluoropirimidine. O concentrație sanguină de uracil ≥ 150 ng/ml trebuie considerată un indicator al deficitului total de DPD și trebuie asociat unui risc de toxicitate la fluoropirimidine care poate pune în pericol viața sau care duce la deces. Concentrațiile sanguine ale uracilului trebuie interpretate cu precauție la pacienții cu afectare a funcției renale (vezi „Testarea deficitului de DPD” mai sus).

Complicaţii oftalmologice

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de tulburări oculare.

Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat conform evaluării clinice.

Reacţii adverse cutanate severe

Ecansya poate determina apariția de reacţii adverse cutanate severe, precum sindromul Stevens- Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea Ecansya trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.

Întrucât acest medicament conţine lactoză ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Comprimatele de Ecansya nu trebuie să fie zdrobite sau tăiate. În cazul expunerii fie a pacienților, fie a persoanelor care îi îngrijesc la comprimate de Ecansya zdrobite sau tăiate, pot apărea reacții adverse la medicament (vezi pct. 4.8).

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Interacţiuni cu alte medicamente

Brivudină: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între brivudină şi fluoropirimidine (de exemplu capecitabină, 5-fluorouracil, tegafur), rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către brivudină. Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial letală. De aceea, brivudina nu trebuie administrată în asociere cu capecitabină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin

4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu brivudină şi începutul terapiei cu capecitabină. Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 ore după ultima doză de capecitabină.

Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450

Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interacţiunile între capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.

Anticoagulante cumarinice

La pacienţii care utilizează capecitabină concomitent cu anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau sângerare.

Aceste reacţii apar în decurs de câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu capecitabină, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după o doză unică de 20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57%, cu o creştere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi

3A4. Pacienţii care sunt trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

Fenitoină

În timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate în cazuri izolate de concentraţii plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.

Acid folinic/acid folic

Un studiu asupra administrării concomitente a capecitabinei cu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Cu toate acestea, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei, iar toxicitatea acesteia poate fi amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m² pe zi, în timp ce în cazul administrării concomitente cu acid folinic (30 mg administrat oral de două ori pe zi), doza este de numai

2000 mg/m² pe zi. Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de tratament ce conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza similarităţii dintre acidul folinic şi acidul folic.

Antiacide

A fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’- DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’- DFUR, 5-FU şi FBAL).

Alopurinol

S-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă scădere a eficacităţii 5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.

Interferon alfa

În administrare concomitentă cu interferon alfa-2a (3 milioaneUI/m² pe zi), DMT de capecitabină a fost de 2000 mg/m² pe zi, în comparaţie cu 3000 mg/m² pe zi pentru capecitabină administrată în monoterapie.

Radioterapie

DMT de capecitabină în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de 3000 mg/m² pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabină este de

2000 mg/m² pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.

Oxaliplatină

Nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la metaboliţii săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.

Bevacizumab

Nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa oxaliplatinei.

Interacţiunea cu alimente

În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia capecitabină într-un interval de 30 minute după masă. Deoarece datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca doza de capecitabină să fie administrată împreună cu alimentele. Administrarea cu alimentele reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

Femei cu potenţial fertil /Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile cu potenţial fertiltrebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul tratamentului și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze de capecitabină.

Pe baza rezultatelor de toxicitate genetică, pacienții bărbați ale căror partenere sunt la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze de capecitabină.

Sarcina

Nu există studii privind utilizarea capecitabinei la femeile gravide; totuşi, trebuie presupus că aceasta poate dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene.

Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. Nu s-au efectuat studii pentru a evalua impactul capecitabinei asupra producerii de lapte sau a prezenței sale în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Deoarece potențialul de afectare a sugarilor alăptați nu este cunoscut, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu capecitabină și timp de 2 săptămâni după administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Nu există date privind impactul Ecansya asupra fertilității. Studiile clinice pivot cu Ecansya au inclus femei şi bărbaţi cu potenţialfertil doar dacă aceștia au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă de contracepţie, pentru a evita o potenţială sarcină, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după. În studiile efectuate la animale au fost observate efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Ecansya are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie sunt comparabile pentru cancerul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat şi tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburări gastrointestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfuncţiei renale la cei cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolism.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

RA considerate de investigator a fi posibile, probabile, sau în mică măsură legate de administrarea de

capecitabină sunt enumerate în tabelul 4, pentru capecitabină administrată în monoterapie şi în tabelul 5 pentru capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Capecitabina în monoterapie:

Tabelul 4 enumeră RA asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie pe baza analizei globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RA a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare conform incidenţei generale din analiza globală.

Tabelul 4. Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie

** Luând în considerare experienţa ulterioară punerii pe piaţă, sindromul de eritrodisestezie palmo- plantară persistent sau sever poate determina pierderea amprentelor (vezi pct. 4.4)

Capecitabina în terapie asociată

Tabelul 5 enumeră RA asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 pacienţi. RA au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore, şi au fost adăugate numai in cazul în care s-au observat a fi în plus faţă de cele raportate pentru capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabina în monoterapie (vezi tabelul 4). RA mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RA raportate pentru capecitabină în monoterapie sau raportate pentru medicamentul asociat atunci cand acesta este administrat în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

Unele RA sunt reacţii observate frecvent cu medicamentul asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu bevacizumab); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu capecitabină.

Tabelul 5. Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate cu capecitabină monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină in monoterapie

+ Pentru fiecare termen, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de toate gradele. Pentru termenii marcaţi cu un „+”, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de grad 3-4. RA au fost adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4)

Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m² de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% de SMP de toate gradele în studiile cu capecitabină în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastazat şi tratamentul cancerului mamar) şi o frecvenţă de 63% a fost observată în braţul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul cancerului mamar metastazat. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m² de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp median de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥ 1).

Diaree (vezi pct. 4.4)

Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi. Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu

capecitabină au arătat că în toate studiile combinate, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de apariție a diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4)

Suplimentar față de RA descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RA cu o incidenţă mai mică de 0, 1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II în cancerul colorectal metastazat şi în cancerul mamar metastazat): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.

Encefalopatie

Suplimentar față de RA descrise în tabelele 4 şi 5, şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0, 1%.

Expunerea la comprimate zdrobite sau tăiate de capecitabină

În cazul expunerii la comprimate zdrobite sau tăiate de capecitabină, au fost raportate următoarele reacţii adverse: iritație oculară, inflamaţie oculară, erupție cutanată tranzitorie, cefalee, parestezie, diaree, greață, iritație gastrică și vărsături.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu terapie asociată de capecitabină plus docetaxel, a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu capecitabină plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 ani.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile, combinate vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diareea şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Sex

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile combinate, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diareei şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2)

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (cancer colorectal) cu insuficienţă renală iniţială a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% în uşoară n=257, respectiv 54% în moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu afectarea moderată a funcţiei renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44%) comparativ cu 33% şi 32% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară, şi o creştere a retragerilor timpurii din tratament (21% retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5% şi 8% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului.. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Simptome

Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul tractului gastro-intestinal și deprimarea măduvei osoase.

Tratament

Tratamentul supradozajului include intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.