Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - PYLERA 140mg/125mg/125mg
Pylera este indicat în asociere cu omeprazol, pentru eradicarea Helicobacter pylori și prevenirea recidivei
ulcerului gastroduodenal la pacienții cu ulcer activ sau istoric de ulcer asociat cu H. pylori.
Doze
Fiecare doză de Pylera include 3 capsule identice. Fiecare doză trebuie administrată de 4 ori pe zi, 3 capsule după micul dejun, 3 capsule după prânz, 3 capsule după masa de seară și 3 capsule la culcare (de preferință după o gustare), un total de 12 capsule pe zi pe o perioadă de 10 zile. Un comprimat/o capsulă de omeprazol 20 mg trebuie administrat(ă) de două ori pe zi, în același timp cu dozele de Pylera de la micul dejun și masa de seară pe toată durata celor 10 zile de tratament.
Tabelul 1 Schema zilnică de administrare Pylera
| Momentul administrării dozei | Numărul de capsulePylera | Numărul decapsule/comprimate deomeprazol |
| După micul dejun | 3 | 1 |
| După prânz | 3 | 0 |
| După masa de seară | 3 | 1 |
| La culcare (de preferință după ogustare) | 3 | 0 |
Dozele omise pot fi recuperate prin prelungirea schemei normale de administrare peste 10 zile, până când întregul medicament a fost utilizat. Pacienții nu trebuie să ia două doze simultan. Dacă sunt omise mai mult de 4 doze consecutive (1 zi), trebuie contactat medicul prescriptor.
Pacienți cu insuficiență hepatică sau renală
Pylera este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.4). Siguranța și eficacitatea Pylera la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală nu au fost evaluate.
Vârstnici
Experiența la persoanele în vârstă este limitată. În general, prevalența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale sau cardiace, precum și prezența bolilor concomitente și a tratamentelor medicamentoase multiple concomitente trebuie luată în considerare atunci când se prescrie Pylera la acești pacienți.
Copii și adolescenți
Pylera este contraindicat la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani (vezi pct. 4.3) și nu este recomandat la copii cu vârsta de la 12 pănă la 18 ani.
Mod de administrare
Pentru administrare orală. Capsulele nu trebuie deschise, ci înghițite întregi. Pylera și omeprazol trebuie administrate după masă în poziție șezândă, cu un pahar plin cu apă (250 ml), în special pentru doza luată la culcare, pentru a reduce riscul de ulcerație esofagiană la clorhidrat de tetraciclină (vezi pct. 4.8).
Pacienții nu trebuie să adopte poziția culcat imediat după administrarea Pylera și omeprazol.
-
Sarcina și alăptarea
-
Copii și adolescenți (cu vârsta de până la 12 ani)
-
Insuficiență renală sau hepatică
-
Hipersensibilitate la substanțele active, la alți derivați ai nitroimidazolului sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
-
Pacienți cu sindrom Cockayne (vezi pct. 4.8)
Au fost raportate cazuri rare de encefalopatie asociată cu doze excesive din diferite medicamente care conțin bismut, în tratament pe termen lung, reversibile la întreruperea tratamentului. De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de encefalopatie la metronidazol (vezi pct. 4.8.c). După punerea pe piață au fost raportate cazuri de encefalopatie asociate cu utilizarea Pylera.
Neuropatia periferică a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat metronidazol, de obicei pe temen lung. Cu toate acestea, cazuri de neuropatie periferică au fost de asemenea raportate cu Pylera. Dacă apar semne neurologice anormale, este necesară întreruperea imediată a Pylera. Pylera trebuie administrat cu precauție la pacienții cu boli ale sistemului nervos central (vezi pct. 4.8).
În timpul tratamentului cu tetraciclină pot apărea candidoză orală, vulvovaginită și prurit anal, în principal
prin proliferarea a Candida albicans, și poate fi necesar un medicament antimicotic. Poate exista o proliferare a microorganismelor coliforme rezistente, cum sunt Pseudomonas spp. și Proteus spp., care cauzează diaree. Mai grav, enterocolita cauzată de suprainfecția cu stafilococi rezistenți și colita pseudomembranoasă cauzată de Clostridium difficile au fost raportate ocazional la administrare de tetraciclină. Dacă apare suprainfecția, tratamentul cu Pylera trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament adecvat (vezi pct. 4.8).
Fotosensibilitatea, manifestată printr-o reacție de arsură solară exagerată, a fost observată la unele persoane care utilizează tetraciclină. Pacienții care se pot expune direct la lumina solară sau ultravioletă trebuie informați că această reacție poate apărea la medicamente cu tetraciclină. Tratamentul trebuie întrerupt la primele semne de eritem cutanat.
Se recomandă administrarea unor cantități adecvate de lichide, în special pentru doza de clorhidrat de
tetraciclină de la culcare, pentru a reduce riscul de iritație esofagiană și ulcerație (vezi pct. 4.8).
Metronidazol trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu diagnostic de, sau istoric de, discrazie sanguină. O leucopenie ușoară a fost observată în cazuri rare (vezi pct. 4.8) la administrarea prelungită de metronidazol.
Doza de anticoagulante orale pentru warfarină poate necesita o scădere în timpul tratamentului cu Pylera (metronidazolul poate prelungi timpul de protrombină). Timpul de protrombină trebuie monitorizat. Nu există interacțiune cu heparina (vezi pct. 4.5). Omeprazolul poate întârzia eliminarea warfarinei, astfel că poate fi necesară scăderea dozei de warfarină.
Prelungirea intervalului QT a fost raportată atunci când metronidazolul este administrat cu alte medicamente cu potențial de prelungire a intervalului QT și cu un potențial de creștere a concentrațiilor plasmatice ale acestor compuși din cauza interacțiunilor medicamentoase (vezi pct. 4. 5).
Nu trebuie consumate băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Pylera și timp de cel puțin 24 de ore după
încheierea tratamentului (vezi pct. 4.5).
Pseudotumor cerebri (hipertensiune intracraniană benignă) la adulți a fost asociată cu administrarea de tetraciclină. Manifestările clinice obișnuite sunt cefaleea și vederea încețoșată. În timp ce această afecțiune și simptomele asociate de obicei se remit la scurt timp după întreruperea tratamentului cu tetraciclină, posibilitatea de sechele permanente există (vezi pct. 4.8 și 4.5 pentru interacțiunea cu retinoizii).
Sindromul miastenic a fost raportat rar în cazul tetraciclinei. Se recomandă prudență la pacienții cu miastenia gravis, care pot avea risc de agravare a bolii (vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de tetraciclină și metoxifluran poate duce la toxicitate renală letală. Prin urmare, trebuie evitată administrarea de metoxifluran la pacienții tratați cu Pylera.
Pylera conține aproximativ 96 mg de potasiu per doză (3 capsule conțin fiecare 32 mg de potasiu). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu funcţie renală redusă sau la pacienţii care urmează o dietă cu conţinut controlat de potasiu.
De asemenea, Pylera conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Bismutul captează razele X și poate să interfere cu proceduri diagnostice cu raze X la nivelul tractului gastrointestinal.
Bismutul poate să ducă la colorarea temporară și inofensivă în negru sau gri închis a materiilor fecale. Cu
toate acestea, acest lucru nu interferă cu testele standard pentru sângerări oculte.
Metronidazolul poate să interfere cu unele tipuri de determinări ale valorilor parametrilor biochimici serici, cum ar fi cele pentru aspartat aminotransferaza (AST, SGOT), alanin aminotransferaza (ALT, SGPT), lactat
dehidrogenaza (LDH), trigliceridele și testul cu hexokinază pentru glicemie. Pot fi observate valori apropiate de zero. Toate testele în care a fost raportată interferența implică cuplarea enzimatică a testului la oxidarea-reducerea nicotinamidei (NAD). Interferența se datorează vârfurilor de absorbție similare pentru NADH (340 nm) și metronidazol (322 nm) la un pH cu valoarea 7.
Nu s-au efectuat studii de interacțiuni medicamentoase formale cu Pylera. Prin urmare, secțiunea următoarea descrie interacțiunile observate pentru diferitele componente ale Pylera, așa cum sunt raportate în Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător sau în literatura de specialitate.
Înainte de începerea tratamentului trebuie verificată necesitatea administrării concomitente a altor medicamente la pacienții la care se va administra Pylera. Deși nu a fost identificată nicio interacțiune specifică cu combinația cu doză fixă, pacienții care iau concomitent mai multe medicamente prezintă, în general, un risc mai mare de apariție a reacțiilor adverse și, prin urmare, trebuie tratați cu precauție.
Interacțiuni cu bismutul
Ranitidina intensifică absorbția bismutului. Omeprazolul crește absorbția bismutului.
Prin urmare, se recomandă administrarea de Pylera și omeprazol după masă pentru a reduce absorbția
bismutului.
Interacțiuni cu metronidazolul
Litiu
Pe baza câtorva cazuri, metronidazolul poate grăbi apariția semnelor de toxicitate a litiului la pacienții cărora li se administrează doze mari de litiu. La acești pacienți se recomandă monitorizarea riguroasă a nivelurilor de litiu.
Alcool/disulfiram
Metronidazolul prezintă o reacție de tip disulfiram la consumul de alcool (crampe abdominale, greață, vărsături, cefalee, înroșirea feței). Au fost raportate reacții psihotice la pacienții alcoolici care utilizează metronidazol și au utilizat disulfiram în ultimele 2 săptămâni.
Anticoagulante
S-a raportat că metronidazolul potențează efectul anticoagulant al warfarinei și al altor anticoagulante cumarinice orale, rezultând o prelungire a timpului de protrombină. Prin urmare, monitorizarea cu ajustarea corespunzătoare a dozei de anticoagulante este necesară în timpul tratamentului cu Pylera.
Fenitoină, fenobarbital
Administrarea simultană a medicamentelor care induc enzimele microzomale hepatice, cum ar fi fenitoina sau fenobarbitalul, poate accelera eliminarea metronidazolului, ceea ce duce la scăderea concentrațiilor plasmatice. În astfel de situații a fost raportat, de asemenea, scăderea clearance-ului fenitoinei. Semnificația clinică a expunerii sistemice reduse la metronidazol nu este cunoscută deoarece nu a fost stabilită contribuția relativă a activității antimicrobiene sistemice față de cea locală împotriva Helicobacter pylori.
5-Fluorouracil
Metronidazolul reduce eliminarea 5-fluorouracilului și, prin urmare, poate determina o creștere a toxicității 5-fluorouracilului.
Ciclosporină
Pacienții cărora li se administrează ciclosporină prezintă risc de concentrații serice crescute de ciclosporină.
Ciclosporina serică și creatinina serică trebuie atent monitorizate când este necesară administrarea
concomitentă.
Busulfan
Concentrațiile plasmatice de busulfan pot fi crescute de metronidazol, ceea ce poate duce la o toxicitate
severă a busulfanului.
Medicamente concomitente care prelungesc intervalul QT și al căror metabolism poate fi inhibat de
metronidazol:
Trebuie evitată asocierea de metronidazol și compuși care au fost metabolizați de CYP3A4 sau CYP2C9 și
care prelungesc intervalul QT (de exemplu, ondansetron, amiodaronă, metadonă, domperidonă). Interacțiuni cu tetraciclina
Metoxifluran
S-a raportat că utilizarea concomitentă de tetraciclină și metoxifluran are ca rezultat toxicitatea renală letală.
Anticoagulante
S-a demonstrat că tetraciclina scade activitatea plasmatică a protrombinei. Prin urmare, se recomandă monitorizarea frecventă a terapiei cu anticoagulante și ajustarea corespunzătoare a dozei de anticoagulant la inițierea tratamentului cu Pylera.
Penicilină
Deoarece medicamentele bacteriostatice, cum sunt antibioticele din clasa tetraciclinelor, pot interfera cu
acțiunea bactericidă a penicilinei, nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente.
Antiacide, preparate din fier și produse lactate
Absorbția tetraciclinei este afectată de antiacide care conțin aluminiu, calciu sau magneziu, preparate care conțin fier, zinc sau bicarbonat de sodiu, sau produse lactate. Semnificația clinică a expunerii sistemice reduse la tetraciclină nu este cunoscută, deoarece contribuția relativă a activității antimicrobiene sistemice față de cea locală împotriva Helicobacter pylori nu a fost stabilită. Prin urmare, aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent cu Pylera.
Retinoizi
A fost raportată o incidență crescută pentru hipertensiunea intracraniană benignă la administrarea concomintentă de retinoizi și tetracicline; prin urmare, această administrare trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu retinoizi pe durata scurtă a tratamentului cu Pylera.
Atovaquonă
Tetraciclina poate scădea concentrațiile plasmatice de atovaquonă.
Sarcina
Pe baza experienței la om, clorhidratul de tetraciclină (o componentă a Pylera) cauzează efecte asupra
dezvoltării dinților și scheletului atunci când este administrat în timpul sarcinii. Pylera este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu există date privind administrarea Pylera la femeile gravide.
Nu există date de la animale privind efectele subcitratului de bismut potasic. Studiile la animale sunt insuficiente în ce privește efectele subcitratului coloidal de bismut (subcitratul coloidal de bismut este similar cu subcitratul de bismut potasic în termeni de caracteristici fizice, chimice, structurale, biologice
(in vitro) și farmacocinetice) și metronidazolului asupra toxicității reproductive. Fertilitatea
Studiile la animale cu metronidazol și clorhidrat de tetraciclină (componente ale Pylera) au prezentat dovada unui deficit de fertilitate la masculi. Nu există date la animale pentru efectele subcitratului de bismut potasic. Studiile la animale sunt insuficiente pentru efectele subcitratului coloidal de bismut (subcitratul coloidal de bismut este similar cu subcitratul de bismut potasic pentru caracteristici fizice, chimice, structurale, biologice (in vitro) și farmacocinetice) în ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Metronidazolul este excretat în laptele uman în concentrații similare celor din plasmă.
Nu se cunoaște dacă subcitratul de bismut potasic sau metaboliții acestuia sunt excretați în laptele uman.
Clorhidratul de tetraciclină este excretat în laptele uman și au fost observate efecte asupra dinților
la nou-născuții/sugarii alăptați de mamele aflate în tratament cu clorhidrat de tetraciclină. Pylera este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Pe baza proprietăților farmacodinamice cunoscute ale compușilor din Pylera, nu este de așteptat să existe o influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, nu au fost efectuate studii clinice pentru a documenta absența unor astfel de efecte.
La pacienții tratați cu metronidazol au fost raportate crize convulsive și amețeală.
Pseudotumor cerebri (hipertensiunea intracraniană benignă) la adulți a fost asociată cu administrarea de tetraciclină, pentru care manifestările clinice includ vedere încețoșată tranzitorie (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie avertizați cu privire la aceste reacții adverse posibile și sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje dacă apar aceste simptome.
-
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse raportate pentru Pylera administrat în asociere cu omeprazol în cadrul studiilor clinice controlate au fost conforme cu profilul de siguranță cunoscut al subcitratului de bismut potasic, metronidazol și clorhidrat de tetraciclină atunci când sunt administrate ca produse separate.
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (foarte frecvente) în timpul tratamentului cu Pylera sunt, în ordinea descrescătoare a frecvenței: scaune anormale, diaree, greață și disgeuzie (inclusiv gust metalic).
Au fost raportate reacții adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică (sindrom Lyell potențial letal) atât la administrarea Pylera cât și a componentelor individuale, metronidazol și tetraciclină. Apariția reacțiilor adverse cutanate severe necesită întreruperea imediată a tratamentului cu Pylera.
Colita pseudomembranoasă (colita cu Clostridium difficile) și neuropatia periferică au fost raportate la
administrarea Pylera (vezi pct. 4.4).
-
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacțiile adverse sunt prezentate pe baza datelor cumulate din trei studii clinice controlate de fază III (540
pacienți expuși la Pylera) și a experienței după punerea pe piață (care include rapoarte spontane și de reglementare, și date din literatură).
Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Clasificare pe aparate, sisteme și organeTermen preferat Foarte frecvente(≥1/10) Frecvente(≥1/100 până la<1/10) Mai puținfrecvente(≥1/1 000 până la<1/100) Cu frecvențănecunoscută Infecții și infestări Infecție vaginală Candidoză, candidoză orală, candidoză vaginală Colită pseudomembranoasă Tulburări alesistemului imunitar Hipersensibilitate la medicament Tulburări metabolice și denutriție Anorexie, scădereapoftei de mâncare Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență aparate, sisteme și (≥1/10) (≥1/100 până la frecvente necunoscută organe <1/10) (≥1/1 000 până la Termen preferat <1/100) Tulburăripsihice Anxietate, depresie, insomnie Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (inclusiv gust metalic*) Cefalee, amețeli, somnolență Hipoestezie, parestezie, amnezie, tremor Neuropatieperiferică, meningită aseptică; Sindromul cerebelos Tulburări oculare Vedere încețoșată Tulburări acustice şivestibulare Vertij Tulburări Diaree, greață, Vărsături, durere Edem al limbii, gastro- scaune anormale abdominală (include ulcerații bucale, intestinale (include scaunede culoare durerea abdominalăsuperioară), stomatită,distensie neagră*) dispepsie, abdominală, constipație, eructație, xerostomie, modificări de flatulență culoare ale limbii Tulburărihepatobiliare Creșterea alanin-aminotransferazei, creșterea aspartat-aminotransferazei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupții cutanate (include erupții cutanate maculopapulare, erupții cutanate pruriginoase) Urticarie, prurit Vezicule, exfoliere cutanată, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell), sindrom DRESS (reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice) Tulburări renale şi ale căilor urinare Cromaturie Tulburări generale șila nivelul locului de administrare Condiții astenice** Durere toracică,disconfort toracic * Termen de nivel inferior (LLT); ** Termen de nivel înalt (HLT)
Versiunea MedDRA 11.0
-
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Scaunele de culoare neagră și modificările de culoare ale limbii pot apărea în cazul compușilor de bismut, datorită conversiei în sulfură de bismut în tractul gastrointestinal; stomatita a fost atribuită sărurilor de bismut, dar a fost raportată și la administrarea de metronidazol.
Ca și alți agenți antimicrobieni, tetraciclina poate duce la dezvoltarea suprainfecțiilor. Candidoza (orală și vaginală) este posibil datorată tetraciclinei.
Amețeala, disgeuzia, cefaleea și cromaturia (urina închisă la culoare) sunt cel mai probabil atribuite metronidazolului.
În timpul studiilor clinice cu Pylera au fost observate creșteri reversibile și tranzitorii ale
transaminazelor.
Sindromul cerebelos (adică, ataxie, dizartrie, tulburări de mers, nistagmus și tremor), care se poate remite la întreruperea medicamentului, a fost observat pentru Pylera.
Alte reacții adverse importante menționate în informațiile despre medicament pentru componentele individuale ale Pylera
Reacții adverse raportate pentru compușii de bismut
-
Encefalopatia a fost asociată la administrarea unor doze mari de diferite săruri de bismut pe
termen lung.
Reacții adverse raportate pentru metronidazol
-
Leuco-neutropenie reversibilă în cazuri de tratament prelungit; rare,
trombocitopenie reversibilă;
-
Crizele convulsive au fost asociate cu terapia cu metronidazol (de obicei în doze mari sau la
pacienții cu insuficiență renală).
-
Neuropatia periferică a fost raportată la pacienții tratați cu metronidazol, de obicei pe termen lung. Oprirea metronidazolului sau reducerea dozei duce, de obicei, la remisia completă sau ameliorarea neuropatiei, însă la unii pacienți neuropatia poate persista și după luarea acestor măsuri.
-
Anafilaxie, disurie, cistită, incontinență, pancreatită și enterocolită pseudomembranoasă.
-
Cazuri foarte rare de encefalopatie, hepatită colestatică și icter au fost raportate la metronidazol.
-
La pacienții cu sindrom Cockayne au fost raportate cazuri severe de hepatotoxicitate ireversibilă/insuficiență hepatică acută, care includ cazuri cu debut foarte rapid și cu evoluție letală după inițierea administrării de metronidazol pe cale sistemică (vezi pct. 4.3).
Reacții adverse raportate pentru clorhidratul de tetraciclină
-
Colita pseudomembranoasă cauzată de creșterea excesivă a Clostridium difficile este o complicație posibilă la administraea tetraciclinei; pot apărea alte suprainfecții, ca și în cazul altor antibiotice.
-
În unele cazuri, insuficiența hepatică a fost raportată la pacienții la care s-au administrat doze
mari de tetraciclină și la pacienții cu insuficiență renală.
-
Disfuncția renală a fost raportată pentru tetraciclină, în special agravarea disfuncției la pacienții cu insuficiență renală preexistentă. Aceste efecte sunt legate de doză. Insuficiența renală acută și nefrita interstițială au apărut rar.
-
Colorarea permanentă a dinților poate apărea în perioada de dezvoltare a acestora. De asemenea a fost raportată și hipoplazia smalțului dentar.
-
Ulcerația esofagiană a fost raportată pentru tetraciclină, în special după ingestia de capsule sau comprimate cu o cantitate insuficientă de apă seara înainte de culcare.
-
Deși rare, anemia hemolitică, trombocitopenia, purpura trombocitopenică, neutropenia și
eozinofilia au fost raportate la administrarea de tetraciclină.
-
Pseudotumor cerebri (hipertensiuna intracraniană benignă) a fost raportată la adulții la care s-a administrat tetraciclină; la sugarii tratați cu tetraciclină au fost raportată bombarea fontanelei.
-
Ocazional, la pacienții cu miastenia gravis tratați cu tetraciclină a fost raportată agravarea slăbiciunii musculare (sindrom miastenic).
-
Fotosensibilitatea, raportată pentru majoritatea antibioticelor din clasa tetraciclinelor, apare foarte rar la tetraciclină și pare a fi mai degrabă fototoxicitate decât fotoalergie. Parestezia poate fi un semn precoce de fototoxicitate iminentă.
-
Faringita, anafilaxia, dermatita exfoliativă și pancreatita.
-
-
Copii și adolescenți
Pylera este contraindicat la pacienții cu vârsta mai mică de 12 ani și nu trebuie administrat la copii cu vârsta de la 12 până la 18 ani.
-
Alte populații speciale
Vârstnici
Experiența la persoanele în vârstă este limitată. Nu au fost identificate probleme specifice de siguranță.
Insuficiență hepatică
În studiile clinice cu Pylera, s-au observat creșteri tranzitorii ușoare până la moderate ale enzimelor hepatice. Pylera este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3).
Insuficiență renală
Pylera este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.3). În studiile clinice, niciun caz de
insuficiență renală nu a fost atribuit administrării Pylera.
-
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Proprietăți farmacologice - PYLERA 140mg/125mg/125mg
Grupa farmacoterapeutică: Combinații pentru eradicarea Helicobacter pylori, codul ATC: A02BD08
Pylera este o capsulă cu triplă combinație fixă care conține subcitrat de bismut potasic, metronidazol și clorhidrat de tetraciclină pentru eradicarea H. pylori în asociere cu omeprazol (terapie cvadruplă).
Mecanism de acțiune
Bismut
Efectul exact al bismutului în tratamentul infecțiilor cu H. pylori nu este încă cunoscut. Se pare că este legat de toxicitatea directă asupra funcției membranei, inhibarea sintezei proteinelor și peretelui celular, inhibarea activității enzimatice a ureazei, prevenirea aderenței celulare, sinteza ATP și o interferență competitivă nespecifică în transportul fierului.
Metronidazol
Mecanismul de acțiune antimicrobian al metronidazolului depinde de reducerea grupării sale nitro de către nitroreductază și alte reductaze la radicali anionici nitro. Acești radicali distrug ADN-ul bacteriilor, ducând în cele din urmă la moartea celulară.
Tetraciclină
Tetraciclina se leagă în mod specific de ribozomul 30S și împiedică accesul ARNt la complexul ARNm-
ribozom și astfel interferă cu sinteza proteinelor. Relaţie farmacocinetică/farmacodinamie
Bismut
Relația dintre PC/PD pentru subcitratul de bismut nu a fost stabilită.
Metronidazol
Eficacitatea depinde în principal de raportul Cmax (concentrația serică maximă)/CMI (concentrația minimă inhibitorie) de agent patogen și respectiv de raportul ASC (aria de sub curba de
concentrație)/CMI de agent patogen.
Tetraciclină
Eficacitatea depinde în principal de raportul ASC (aria de sub curba de concentrație)/ CMI de agent patogen.
Mecanism(e) de rezistență
Bismut
Rezistența la bismut a bacteriilor Gram-negative este dependentă de fier și de absorbția acestuia. Rezistența la acțiunea inhibitoare a bismutului depinde invers proporțional de concentrația de fier și puternic dependentă de mecanismele de transport pentru fier.
Metronidazol
În Helicobacter pylori rezistența este legată de mutațiile genei de codificare a NADPH-nitroreductazei. Aceste mutații împiedică reducerea grupării nitro a metronidazolului de către nitroreductază.
Tetraciclină
Cele trei mecanisme principale de rezistență descrise sunt:
-
Scăderea acumulării de tetraciclină fie ca rezultat al scăderii influxului de antibiotic sau
fie prin constituirea unei căi de eflux dependentă de energie,
-
Scăderea accesului tetraciclinei la ribozom din cauza prezenței proteinelor de protecție
ribozomale și
-
Inactivarea enzimatică a tetraciclinelor.
Există o rezistență încrucișată completă între metronidazol și alți compuși imidazolici, și între tetraciclină și alte antibiotice din grupul tetraciclinelor.
Valori critice
Bismut
Pragurile dependente de specie pentru H. pylori în tratmentul cu bismut nu au fost stabilite de EUCAST (Comitetul European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene).
Metronidazol
Testarea metronidazolului se efectuează utilizând seria de diluție obișnuită. Următoarele concentrații
minime inhibitorii au fost determinate pentru microorganismele sensibile și rezistente la metronidazol:
Valori prag ale CMI conform EUCAST:
| Specii | Sensibil | Rezistent |
| Helicobacter pylori | ≤ 4,0 mg/l | > 4,0 mg/l |
* se bazează în principal pe date de farmacocinetică serică
Tetraciclină
Pragurile dependente de specie pentru H. pylori în tratamentul cu tetraciclină nu au fost stabilite de EUCAST. Cu toate acestea, a fost utilizată un prag de rezistență pentru tetraciclină și H. pylori de 4 mg/l.
Prevalența rezistenței dobândite
Prevalența rezistenței variază în funcție de aria geografică și de timp pentru Helicobacter pylori.
Datele referitoare la rezistența locală sunt așadar preferate, în mod special pentru a asigura un tratament adecvat în infecțiile severe. Dacă rezistența locală pune în discuție eficacitatea Pylera, trebuie căutate variante terapeutice din partea unui expert. În mod deosebit în cazurile de infecție severă sau eșec terapeutic trebuie efectuat un diagnostic microbiologic de confirmare a microorganismului și a sensibilității acestuia la substanțele active din Pylera.
În prezent, rezistența Helicobacter pylori la tetraciclină este considerată sub 5%, în timp ce rezistența la metronidazol este de aproximativ 30% - 50%. Datele clinice au evidențiat o scădere ușoară a ratei de eradicare pentru H. pylori după tratament cu Pylera la pacienții cu tulpini rezistente la metronidazol.
Eficacitate și siguranță clinică
Au fost efectuate două studii comparative, unul în Europa (pivotal) și altul în SUA (suportiv), în care Pylera în asociere cu tratamentul cu omeprazol timp de 10 zile a fost comparată cu tratamentul standard cu omeprazol, amoxicilină și claritromicină (OAC) în schema de administrare de 7 și respectiv 10 zile. Ambele studii au fost randomizate, cu grupuri paralele, deschise, controlate activ, de non-inferioritate și au inclus subiecți cu diagnostic pozitiv de infecție cu H. pylori. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Pentru ambele studii complianța a fost mai mare de 95% în ambele grupuri de tratament.
Pentru a evalua impactul rezistenței la antibiotice, au fost prelevate biopsii pentru culturi și a fost testată rezistența tulpinilor bacteriene la claritromicină și metronidazol. Concentrația minimă inhibitorie (CMI) care definește sensibilitatea a fost ≤ 8 µg/ml pentru metronidazol și < 1 µg/ml pentru claritromicină.
Rezultatele arată că Pylera prezintă eficacitate indiferent de rezistența tulpinii bacteriene la metronidazol sau claritromicină.
Impactul eficacității tratamentului asupra ulcerelor a fost de asemenea evaluat în studiul european pivotal. Eficacitatea Pylera a fost similară atât la pacienții cu ulcer gastroduodenal curent, cât și la pacienții cu istoric de ulcer gastroduodenal sau fără acest istoric.
| Rate de eradicare în studii controlate cu capsule de Pylera (ITT & PP) | ||||||||
| ITT/MITT | PP | |||||||
| Studiu pivotal în UE | Studiu suportiv | Studiu pivotal în UE | Studiu suportiv | |||||
| Tratamente | Pylera + Omepraz ol | OAC | Pylera + Omepra zol | OAC | Pylera + Omepra zol | OAC | Pylera + Omepraz ol | OAC |
| Duratatratamentului | 10 zile | 7 zile | 10 zile | 10 zile | 10 zile | 7 zile | 10 zile | 10 zile |
| Numărevaluabilpentru ITT/MITT/PP | 218 | 222 | 138 | 137 | 178 | 161 | 120 | 124 |
| Eradicare, n (%) | 174(79,8%a 92,6%b) | 123(55,4%a 67,6%b) | 121(87,7%) | 114(83,2%) | 166(93,3%) | 112(69,6%) | 111(92,5%) | 108(87,1%) |
| Rate de eradicare la pacienții cu ulcergastroduoden al | 18/20 (90,0%) | 18/29 (62,1%) | ND | ND | 18/19 (94,7%) | 15/18 (83,3%) | ND | ND |
| Rate de eradicare în dispepsianon-ulceroasă | 155/196 (79,1%) | 103/189 (54,5%) | ND | ND | 147/158 (93,0%) | 95/141 (67,4%) | ND | ND |
| Ratele de eradicare pentru: | ||||||||
| Rezistent la metronidazol | 40/48(83,3%) | 31/54(57,4%) | 41/51 (80,4%) | ND | 38/42 (90,5%) | 28/41 (68,3%) | 38/44 (86,4%) | ND |
| Sensibil la metronidazol | 101/123(82,1%) | 70/120(58,3%) | 68/74 (91,9%) | ND | 98/103 (95,1%) | 64/90 (71,7%) | 61/64 (95,3%) | ND |
| Rezistent laclaritromicină | 33/38(86,8%) | 2/29(6,9%) | ND | 3/14 (21,4%) | 30/33 (90,9%) | 2/25 (8,0%) | ND | 3/13 (23,1%) |
| Sensibil laclaritromicină | 108/133(81,2%) | 99/145(68,3%) | ND | 93/101 (92,1%) | 106/112 (94,6%) | 90/106 (84,9%) | ND | 88/93 (94,6%) |
| ITT = Intenție de tratament. MITT = Intenție modificată de tratament. ND = Nedeterminat. PP = Perprotocola Valorile lipsă au fost imputate ca non-eradicare. b Analiza cazurilor observate. | ||||||||
Datele privind siguranța în aceste studii sunt incluse în informațiile cumulate de la pct. 4.8.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de a efectua studii clinice cu Pylera în toate subgrupurile de copii și adolescenți pentru că medicamentul specific este posibil să nu fie sigur (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Subcitrat de bismut potasic (bismut)
Subcitratul de bismut potasic are un timp de înjumătățire prin eliminare în plasmă și sânge relativ lung, prin urmare este observată acumularea după 4 doze repetate de Pylera administrat concomitent cu omeprazol 20 mg de 2 ori pe zi, timp de 10 zile. În general pentru bismut, concentrațiile plasmatice și sanguine la starea de echilibru au fost atinse la ziua 4. Concentrațiile plasmatice și sanguine la starea de echilibru pentru bismut în ziua 10 au fost mai mici de 50 μg/l pentru toți subiecții. Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice și sanguine de bismut mai mari de 50 μg/l au fost observate sporadic într-un procent de subiecți (12 și 8 subiecți din 28 subiecți, pentru concentrații plasmatice și respectiv sanguine), și au fost mai mari de 100 μg/l la 2 subiecți (1 subiect atât nivel sanguin cât și plasmatic, și 1 subiect numai nivel plasmatic), chiar dacă nivelurile crescute au fost tranzitorii și observate mai puțin de o oră de fiecare dată.
Nu au existat diferențe marcate între concentrațiile plasmatice și sanguine de bismut în cadrul fiecărei prelevări până la ziua 10 de administrare și la starea de echilibru de la ziua 10, ceea ce demonstrează că bismutul este distribuit în compartimentul celular sanguin. Timpul de înjumătățire prin eliminare terminal aparent (T½el) al bismutului în plasmă a fost estimat între 21 și 90 de ore. Pe de altă parte, din cauza asocierii posibile între bismut cu celulele sanguine, T½el al bismutului din sânge a fost mai lung (estimat între 192 până la 605 ore la subiecții individuali).
Metronidazol
După administrarea orală, metronidazolul este bine absorbit, concentrațiile plasmatice maxime apărând la 1 până la 2 ore după administrare. Concentrațiile plasmatice de metronidazol sunt proporționale cu doza administrată, la doza orală de 500 mg apărând o concentrație plasmatică maximă de aproximativ 12 µg/ml.
Metronidazolul apare în plasmă în principal ca un compus nemodificat, cantități mai mici de metabolit 2-hidroximetil fiind de asemenea prezente. Mai puțin de 20% din metronidazolul circulant este legat de proteinele plasmatice. Metronidazolul apare de asemenea în lichidul cefalorahidian, saliva și laptele matern la concentrații similare cu cele prezente în plasmă.
Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare pentru metronidazol la voluntarii normali este de 8 ore.
Calea principală de eliminare pentru metronidazol și metaboliții acestuia este urinară (60% până la
80% din doză), excreția fecală însumând 6% până la 15% din doză. Metaboliții care apar în urină rezultă în principal din oxidarea lanțului lateral [1- (β-hidroxietil) 2-hidroximetil-5-nitroimidazol și acid 2-metil-5-nitroimidazol-1-il-acetic] și conjugarea glucuronidei, metronidazolul nemodificat însumând aproape 20% din total. Clearance-ul renal pentru metronidazol este aproximativ 10 ml/min/1,73m3.
Scăderea funcției renale nu modifică farmacocinetica dozei unice de metronidazol. La pacienții cu funcție hepatică scăzută, clearance-ul plasmatic pentru metronidazol este scăzut.
Clorhidrat de tetraciclină
Tetraciclina este absorbită (60% -90%) în stomac și duoden. Prezența alimentelor, laptelui sau cationilor poate reduce semnificativ gradul de absorbție. În plasmă, tetraciclina este legată de proteinele plasmatice în grade diferite. Este concentrată de către ficat în bilă și excretată prin urină și fecale la concentrații mari în formă biologic activă.
Tetraciclina este distribuită în majoritatea țesuturilor și lichidelor corpului. Este distribuită în bilă și trece prin diferite grade de recirculare enterohepatică. Tetraciclina are tendința să se localizeze în tumori, țesuturi necrotice sau ischemice, ficat și splină, și să formeze complexe tetraciclină-ortofosfat de calciu acolo unde se formează osul nou sau în dinții în dezvoltare. Tetraciclina traversează ușor placenta și este excretată în cantități mari în laptele matern.
Pylera capsule
Semnificația clinică a concentrațiilor sistemice comparativ cu cele locale, în ce privește activitatea antimicrobiană a concentrațiilor de substanță activă din Pylera împotriva Helicobacter pylori nu a fost stabilită. Un studiu comparativ de biodisponibilitate pentru metronidazol (375 mg), tetraciclină (375 mg) și subcitrat de bismut potasic (420 mg, echivalent cu 120 mg oxid de bismut (Bi2O3)) administrat ca Pylera sau ca trei capsule separate administrate simultan, a fost efectuat la voluntari sănătoși de sex masculin. Parametrii farmacocinetici pentru substanțele active individuale, în administrare de capsule separate sau Pylera, au fost similari.
Parametrii farmacocinetici pentru metronidazol, clorhidrat de tetraciclină și bismut au fost de asemenea determinați atunci când Pylera a fost administrat în condiții de repaus alimentar și după masă. Alimentele au redus absorbția sistemică a tuturor celor trei componente din Pylera, valorile ASC pentru metronidazol, clorhidrat de tetraciclină și bismut fiind reduse cu 6%, 34% și respectiv 60%. Reducerea absorbției tuturor celor trei componente din Pylera în prezența alimentelor nu este considerată semnificativă clinic. Timpul crescut de retenție gastrică este posibil să fie benefic, deoarece este posibil să prelungească expunerea H. Pylori la bismut, metronidazol și clorhidrat de tetraciclină. Pylera trebuie administrat după mese (la micul dejun, prânz și masa de seară) și înainte de culcare (preferabil cu o gustare), în asociere cu omeprazol de două ori pe zi (la micul dejun și masa de seară) (vezi pct. 4.2).
Omeprazol capsule
Efectul omeprazolului asupra absorbției de bismut a fost evaluat la 34 de voluntari sănătoși cărora li s-a administrat Pylera (de patru ori pe zi) împreună cu sau fără omeprazol (20 mg de două ori pe zi) timp de 6 zile. În prezența omeprazolului, gradul de absorbție a bismutului din Pylera a fost semnificativ crescut, comparativ cu atunci când nu s-a administrat omeprazol. În absența omeprazolului, Cmax și ASC sunt, respectiv, 8,1 (84% CV) și 48,5 (28% CV). În timp ce în prezența omeprazolului, Cmax și ASC sunt 25,5 (69% CV) și respectiv 140,9 (42% CV). Neurotoxicitatea dependentă de concentrație este asociată cu utilizarea pe termen lung a bismutului și nu este probabil să apară la administrarea pe termen scurt sau la concentrații sanguine la starea de echilibru sub 50 ng/ml. Un subiect a atins temporar o concentrație maximă de bismut (Cmax) mai mare de 50 ng/ml (73 ng/ml) după administrarea multiplă de Pylera cu omeprazol. Pacientul nu a prezentat simptome de neurotoxicitate în timpul studiului. Nu există dovezi clinice care să sugereze că expunerea pe termen scurt la concentrații Cmax peste 50 ng/ml este asociată cu
neurotoxicitate.
Influența insuficienței renale și insuficienței hepatice asupra expunerii la Pylera nu a fost evaluată, deși expunerea la metronidazol și clorhidrat de tetraciclină a fost studiată (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 4.8).
Date preclinice de siguranţă
Nu s-au efectuat studii non-clinice pentru a evalua efectul administrării combinate de subcitrat de bismut potasic, clorhidrat de tetraciclină și metronidazol.
Datele non-clinice, acolo unde sunt disponibile pentru subcitratul de bismut coloidal (subcitratul de bismut coloidal este similar cu subcitratul de bismut potasic pentru caracteristici fizice, chimice, structurale, biologice (studiu CMI in vitro) și farmacocinetice), nu au evidențiat niciun risc specific pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltare.
Datele non-clinice, acolo unde sunt disponibile pentru clorhidratul de tetraciclină, nu au evidențiat niciun risc specific pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și carcinogenitatea.
Fertilitatea a fost afectată la șobolanii masculi (efecte asupra spermatozoizilor și testiculelor). Rezultatele studiilor efectuate la animale indică faptul că tetraciclina traversează placenta, apare în țesuturile fetale și poate avea efecte toxice la făt în timpul dezvoltării (adesea legate de întârzierea dezvoltării scheletice). De asemenea, s-au observat dovezi de embriotoxicitate la femele de animale tratate la începutul sarcinii.
Tetraciclina este excretată în laptele șobolanilor care alăptează.
Datele non-clinice, acolo unde sunt disponibile pentru metronidazol, nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranța, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea. Metronidazolul s-a dovedit carcinogen la șoareci și șobolani. Fertilitatea a fost afectată la șoarecii masculi și șobolani (efecte asupra spermatozoizilor și testiculelor). Metronidazolul nu a fost teratogen la șoareci, șobolani sau iepuri.
Proprietăți farmaceutice - PYLERA 140mg/125mg/125mg
Stearat de magneziu (E572) Talc (E553b)
Lactoză monohidrat
Învelișul capsulei: Dioxid de titan (E171) Gelatină
Cerneală de inscripționare: Oxid roșu de fer (E172) Shellac
Propilenglicol
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
Flacon din PEÎD cu un sistem de închidere securizată pentru copii, tampon de vâscoză și desicant
(silicagel).
Mărimea ambalajului: flacon cu 120 capsule.