KALETRA 100 mg/25 mg COMPR. FILM.

Kaletra este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în tratamentul copiilor cu vârsta peste 2 ani, adolescenţilor şi adulţilor infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea Kaletra pentru tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Kaletra trebuie prescrisă de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV. Comprimatele de Kaletra trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Doze

Adulţi şi adolescenţi

Doza standard recomandată de Kaletra comprimate este 400/100 mg (două comprimate a 200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau fără alimente. În cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară pentru managementul pacientului, Kaletra comprimate se poate administra la pacienţii adulţi în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/100 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente. Utilizarea dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (de exemplu 3 mutaţii la IP conform rezultatelor studiilor clinice, pentru descrierea completă a populaţiilor vezi pct. 5.1) şi trebuie să se ia în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterii riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8).

Pentru pacienţii cu tulburări de deglutiţie, este disponibilă soluţia orală. Pentru instrucţiuni privind dozele, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală.

Copii (cu vârsta de 2 ani şi peste)

Doza de Kaletra comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)^* mai mare de 1,4 m². Pentru copiii cu greutate mai mică de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)^* între 0,5 şi 1,4 m² care pot înghiţi comprimate, consultaţi tabelul următor cu dozele recomandate. Pentru copiii care nu

pot înghiţi comprimate, vă rugăm citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală. Conform datelor disponibile în prezent, Kaletra nu trebuie să se utilizeze o dată pe zi la copii şi adolescenţi (vezi pct.5.1).

Copiilor şi copiilor mici trebuie să li se testeze capacitatea de a înghiţi comprimate înainte de a li se prescrie Kaletra 100/25 mg comprimate. Dacă un copil nu poate înghiţi comprimatul de Kaletra, trebuie prescris Kaletra soluţie orală.

Tabelul următor conţine recomandări privind dozajul în funcţie de greutate şi de SC pentru Kaletra 100 mg/25 mg comprimate.

• 25 până la 35

• 35

*recomandările privind dozajul în funcţie de greutate se bazează pe date limitate

Pentru a se asigura doza recomandată, comprimatele de Kaletra 200/50 mg pot fi utilizate singure sau în asociere cu comprimatele de Kaletra 100/25 mg.

* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m²) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

Copii cu vârsta mai mică de 2 ani

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Tratament concomitent: efavirenz sau nevirapină

Tabelul următor conţine recomandări privind dozajul la copii pentru Kaletra 100 mg/25 mg comprimate sau soluție orală în funcţie de suprafaţa corporală atunci când este utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină.

*Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluție orală pentru recomandări privind doza

Pentru a se asigura doza recomandată, comprimatele de Kaletra 200/50 mg pot fi utilizate singure sau în asociere cu comprimatele de Kaletra 100/25 mg.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează să aibă semnificaţie clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Kaletra nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

Deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Sarcina şi postpartum

• Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

• Din cauza lipsei datelor farmacocinetice și clinice, administrarea o dată pe zi de lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.

Mod de administrare

Comprimatele de Kaletra se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Kaletra comprimate poate fi luat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Insuficienţă hepatică severă.

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Kaletra nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa medicamentului

Medicamentul din cadrul grupei

Raţionament

Creştere a concentraţiei medicamentului utilizat concomitent

Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Inhibitori de

HMG Co-A reductază

Inhibitor microsomal al proteinelor de transfer trigliceridic (IMPTT)

Lovastatină, simvastatină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice

ale lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Lomitapidă Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale lomitapidei (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai fosfodiesterazei

Avanafil

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

(PDE5)

Sildenafil

Contraindicat numai atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiei plasmatice a sildenafil. Astfel, creşte posibilitatea reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care includ hipotensiune arterială şi sincopă).

Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii cu disfuncţie erectilă.

Vardenafil Creştere a concentraţiei plasmatice a vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Sedative/hipnotice Midazolam forma de

administrare orală, triazolam

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale midazolam forma de administrare orală şi triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare extremă şi de deprimare respiratorie din cauza acestor medicamente.

Pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5.

Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir

Medicamente care conţin plante medicinale

Sunătoare Medicamente din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) ca urmare a riscului de scădere a concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi

pct. 4.5).

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Kaletra este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea valorilor transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubinei atât la pacienţii mono infectaţi cu HIV-1 cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Insuficienţă renală

Deoarece clearance-ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se anticipează o creştere a concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie

S-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a observat o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat.

Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii sângerărilor.

Pancreatită

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat pot prezenta riscul de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu Kaletra trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Sindrom inflamator de reconstrucție imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. De obicei, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) care apar în cadrul reconstrucției imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecţi adulți sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt

verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, Kaletra trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Greutatea şi parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Interacţiuni cu medicamente

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Este posibil ca administrarea Kaletra să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (așa cum este lopinavir/ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu lopinavir/ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu:

• tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.5);

• riociguat (vezi pct. 4.5);

• acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);

• salmeterol (vezi pct. 4.5);

• rivaroxaban (vezi pct.4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Kaletra concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori PDE5

La pacienţii care utilizează Kaletra se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea

concomitentă de Kaletra cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora care pot duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de Kaletra şi sildenafil indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Kaletra concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt: clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, Kaletra poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu Kaletra; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de Kaletra (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu Kaletra poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de Kaletra, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastrointestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată că este absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea Kaletra concomitent cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum sunt budesonidă și triamcinolon, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Alte interacţiuni

Kaletra nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Persoanele tratate cu Kaletra pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Kaletra şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Kaletra nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că, in vivo, Kaletra îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3.

Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s-a declarat altfel, s-au efectuat folosind Kaletra capsule care determină o expunere la lopinavir mai mică cu 20% decât Kaletra 200/50 mg comprimate.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor. Nu se așteaptă ca datele din tabel să fie complete sau cuprinzătoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente

Interacţiunile între Kaletra şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Sarcină

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou născut, pentru a stabili siguranţa fătului, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la Kaletra în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir se poate utiliza în timpul sarcinii.

Alăptare

În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu alăpteze, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitate

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu Kaletra (vezi pct. 4.8).

1. Rezumatul profilului de siguranţă

   Siguranţa Kaletra a fost studiată la peste 2600 pacienţi în studii clinice de fază II-IV, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, Kaletra a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

   Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu Kaletra în cursul studiilor clinice, au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.

   Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu Kaletra s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).

2. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

   Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi şi copii:

   Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

   Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi
   Aparate, organe și sisteme	Frecvența	Reacția adversă
   Infecţii şi infestări	Foarte frecventeFrecvente	Infecţii ale căilor respiratorii superioareInfecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul
   Tulburări hematologice şi limfatice	Frecvente	Anemie, leucopenie, neutropenie, limfadenopatie
   Tulburări ale sistemului imunitar	FrecventeMai puţin frecvente	Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi angioedemSindrom inflamator de reconstrucție imună
   Tulburări endocrine	Mai puţin frecvente	Hipogonadism
   Tulburări metabolice şi de nutriţie	FrecventeMai puţin frecvente	Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scădere ponderală, scădere a apetitului alimentarCreştere ponderală, creştere a apetitului alimentar
   Tulburări psihice	FrecventeMai puţin frecvente	AnxietateCoşmaruri, scădere a libidoului
   Tulburări ale sistemului nervos	FrecventeMai puţin frecvente	Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, insomnieAccident vascular cerebral, convulsii, disgeuzie, ageuzie, tremor
   Tulburări oculare	Mai puţinfrecvente	Tulburări de vedere
   Tulburări acustice şi vestibulare	Mai puţin frecvente	Tinitus, vertij
   Tulburări cardiace	Mai puţin frecvente	Ateroscleroză manifestată prin infarct miocardic, bloc atrioventricular, insuficienţătricuspidiană
   Tulburări vasculare	FrecventeMai puţin frecvente	Hipertensiune arterialăTromboză venoasă profundă

   Tulburări gastro-intestinale	Foarte frecvente FrecventeMai puţin frecvente	Diaree, greaţăPancreatită1, vărsături, boală de reflux gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri abdominale (regiunea superioară şi inferioară), distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi, flatulenţăHemoragie gastrointestinală, inclusiv ulcer gastric şi duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale,incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie
   Tulburări hepatobiliare	FrecventeMai puţin frecvente	Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi GGTIcter, steatoză hepatică, hepatomegalie, colangită, hiperbilirubinemie
   Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat	FrecventeMai puţin frecventeRare	Erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie cutanată, inclusiv eczemă şi dermatită seboreică, transpiraţii nocturne, pruritAlopecie, capilarită, vasculităSindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf
   Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv	FrecventeMai puţin frecvente	Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum sunt slăbiciune musculară şi spasme musculareRabdomioliză, osteonecroză
   Tulburări renale şi ale căilor urinare	Mai puţin frecventeCu frecvenţă necunoscută	Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită, hematurieNefrolitiază
   Tulburări ale aparatului genital şi sânului	Frecvente	Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei - amenoree, menoragie
   Tulburări generale şi la nivelullocului de administrare	Frecvente	Fatigabilitate inclusiv astenie

   1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

3. Descrierea reacţiilor adverse menţionate

   S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

   Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatin fosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rareori, rabdomioliză.

   Parametrii metabolici

   În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

   La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

   S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

4. Copii şi adolescenţi

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi Tabelul la pct. b).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu Kaletra.

Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Kaletra. Tratamentul supradozajului cu Kaletra constă în măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece Kaletra se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.