EXFORGE HCT 5mg/160mg/12,5 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - EXFORGE 5mg/160mg/12,5 mg
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale ca terapie de substituţie la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este controlată adecvat prin combinaţie cu amlodipină, valsartan şi hidroclorotiazidă (HCT), administrate fie ca trei formule cu un component, fie ca formule cu două sau un component.
Doze
Doza recomandată de Exforge HCT este de o tabletă pe zi, care se va lua, de preferinţă, dimineaţa.
Înainte de a trece la tratamentul cu Exforge HCT, pacienţii trebuie controlaţi cu doze stabile de monocomponente luate în acelaşi timp. Doza de Exforge HCT trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinaţiei la momentul schimbării tratamentului.
Doza maximă recomandată de Exforge HCT este de 10 mg/320 mg/25 mg.
Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală
Datorită componentei hidroclorotiazidă, utilizarea de Exforge HCT este contraindicată la pacienţii cu anurie (vezi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Datorită componentei valsartan, Exforge HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau Exforge HCT, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă a componentei amlodipină.
Insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare
Experienţa privind utilizarea Exforge HCT este limitată, mai ales la administrarea dozei maxime, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare. Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.
Pacienţii vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Se recomandă precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, la pacienţii vârstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg deoarece datele disponibile pentru această categorie de pacienţi sunt limitate. Când pacienţii vârstnici hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau Exforge HCT, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă a componentei amlodipină.
Copii şi adolescenţi
Exforge HCT nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi (pacienţi cu vârste sub 18 ani) în indicaţia hipertensiune arterială esenţială.
Mod de administrare
Administrare orală.
Exforge HCT poate fi administrat cu sau fără alimente.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţină apă, la aceeaşi oră din zi şi, preferabil, dimineaţa.
-
Hipersensibilitatea la substanţele active, la alte derivate de sulfonamide, derivaţi ai dihidropiridinei sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
-
Insuficienţă hepatică, ciroză biliară sau colestază.
-
Insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min şi 1,73 m2), anurie şi pacienţi dializaţi.
-
Administrarea concomitentă a Exforge HCT cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 5.1).
-
Hipokaliemie, hiponatremie, hipercalcemie refractare la tratament şi hiperuricemie simptomatică.
-
Hipotensiune arterială severă.
-
Şoc (inclusiv şoc cardiogen).
-
Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă).
-
Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă. Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau volemică
S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 1,7% dintre pacienţii trataţi cu doza maximă de Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg) faţă de 1,8% dintre pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă (320 mg/25 mg), 0,4% dintre pacienţii trataţi cu amlodipină/valsartan (10 mg/320 mg) şi 0,2% dintre cei trataţi cu of hidroclorotiazidă/amlodipină (25 mg/10 mg) în cadrul unui studiu controlat la pacienţi cu hipertensiune arterială moderată şi severă.
La pacienţii cu depleţie de sodiu şi/sau cu depleţie volemică, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice, poate apărea hipotensiunea arterială simptomatică, după iniţierea tratamentului cu Exforge HCT. Exforge HCT trebuie utilizat numai după corectarea oricărei depleţii preexistente de sodiu şi/sau volemică.
Dacă apare hipotensiunea arterială excesivă după administrarea de Exforge HCT, pacientul trebuie menţinut în poziţie orizontală şi, dacă este cazul, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.
Modificări ale electroliţilor din plasmă
Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă
Într-un studiu controlat cu administrare de Exforge HCT, la mulţi dintre pacienţi, efectele contrare ale valsartanului 320 mg şi hidroclorotiazidei 25 mg asupra concentraţiei serice de potasiu s-au echilibrat. La alţi pacienţi, unul dintre efecte poate fi dominant. Trebuie efectuate determinări periodice ale concentraţiei serice de electroliţi pentru detectarea unui posibil dezechilibru al acestei concentraţii la intervale adecvate de timp.
Trebuie efectuată determinarea periodică a electroliţilor plasmatici şi a potasiului, la intervale adecvate, pentru a detecta posibilul dezechilibru electrolitic, mai ales la pacienţi cu alţi factori de risc, cum ar fi funcţia renală afectată, tratamentul cu alte medicamente sau antecedente de dezechilibru electrolitic.
Valsartan
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu sau alte medicamente care cresc potasemia (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie avută în vedere dacă se consideră necesar.
Hidroclorotiazida
Tratamentul cu Exforge HCT trebuie început numai după corectarea hipokaliemiei şi a oricărei hipomagneziemii coexistente. Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hipokaliemiei sau pot agrava hipokaliemia existentă. Diureticele tiazidice trebuie administrate cu precauţie la pacienţi cu afecţiuni care implică pierderi accentuate de potasiu, de exemplu nefropatii cu pierdere de săruri şi insuficienţă prerenală (cardiogenă) a funcţiei renale. Dacă apare hipokaliemia în timpul tratamentului cu hidroclorotiazidă, trebuie întreruptă administrarea Exforge HCT până la stabilizarea echilibrului kaliemic.
Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hiponatremiei şi alcalozei hipocloremice sau pot agrava hiponatremia preexistentă. A fost observată hiponatremia, însoţită de simptome neurologice (greaţă, dezorientare progresivă, apatie). Tratamentul cu hidroclorotiazidă trebuie început numai după corectarea hiponatremiei preexistente. În cazul în care apare hiponatremie severă sau rapidă în timpul tratamentului cu Exforge HCT, tratamentul trebuie întrerupt până la normalizarea natremiei.
Toţi pacienţii cărora li s-au administrat diuretice tiazidice trebuie să fie monitorizaţi periodic pentru a li se depista dezechilibrele electrolitice, mai ales cele privind potasiul, sodiul şi magneziul.
Insuficienţă renală
Diureticele tiazidice pot accelera apariţia azotemiei la pacienţii cu boală renală cronică. Când se utilizează Exforge HCT la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a electroliţilor serici (inclusiv kaliemia), creatinemia şi concentraţia plasmatică a acidului uric.
Exforge HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, anurie sau care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.3).
Nu este necesară ajustarea dozei de Exforge HCT la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG ≥30 ml/min şi 1,73 m2).
Stenoza arterei renale
Exforge HCT trebuie utilizat cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii la pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic deoarece ureea şi creatinina plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi.
Transplant renal
Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării Exforge HCT de către pacienţii cărora li s-a efectuat recent un transplant renal.
Insuficienţă hepatică
Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan, aşadar, Exforge HCT nu este adecvat pentru acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Angioedem
A fost raportat angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Administrarea Exforge HCT trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem şi nu trebuie reluată.
Angioedem intestinal
Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, inclusiv valsartan (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale, greaţă, vărsături şi diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de valsartan şi trebuie iniţiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor.
Insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare/ post infarct miocardic
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau post infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
În cadrul unui studiu pe termen lung (PRAISE-2), placebo controlat, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de gradul III şi IV NYHA (Clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări de edem pulmonar în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei cardiace comparativ cu placebo.
Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele disponibile la aceste grupe de pacienţi sunt limitate.
Stenoză valvulară aortică şi mitrală
Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză mitrală sau de stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.6).
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al
angiotensinei II, pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază. Aşadar, Exforge HCT nu este recomandat pentru această populaţie.
Lupus eritematos sistemic
Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, au fost raportate ca activând sau agravând lupusul eritematos sistemic.
Alte tulburări metabolice
Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot altera toleranţa la glucoză şi pot creşte concentraţiile plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor şi ale acidului uric. La pacienţii diabetici poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de medicamente antidiabetice orale.
Din cauza componentei hidroclorotiazidă, Exforge HCT este contraindicat în hiperuricemia simptomatică. Hidroclorotiazida poate creşte concentraţiile plasmatice de acid uric din cauza clearance-ului scăzut al acidului uric şi poate cauza sau agrava hiperuricemia şi, de asemenea, poate accelera evoluţia gutei la pacienţii susceptibili.
Tiazidele scad excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Exforge HCT este contraindicat la pacienţii cu hipercalcemie şi trebuie utilizat numai după corectarea oricărei hipercalcemii preexistente. Administrarea Exforge HCT trebuie întreruptă dacă hipercalcemia apare în timpul tratamentului.
Concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu tiazide. Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism subiacent. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.
Fotosensibilitate
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu Exforge HCT, se recomandă oprirea definitivă a tratamentului. În cazul în care se consideră necesară readministrarea de diuretice, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la razele artificiale de UVA.
Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi îngust
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, a fost asociată cu o reacţie idiosincratică care a condus la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi îngust. Simptomele includ debutul acut al unei scăderi a acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod tipic, au apărut într-un interval de câteva ore până la o săptămână de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi îngust, netratat, poate conduce la cecitate.
Tratamentul principal constă în oprirea administrării hidroclorotiazidei cât mai repede posibil. Poate fi avut în vedere tratament medical sau chirurgical prompt dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi îngust pot include antecedente de alergie la sulfonamidă sau penicilină.
Altele
Se recomandă prudenţă la pacienţii care au prezentat anterior hipersensibilitate la alţi antagonişti ai receptorilor angiotensinei II. Reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sunt mai probabile la pacienţii cu alergii şi astm bronşic.
Pacieţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Se recomandă precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, la pacienţii vârstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg deoarece datele disponibile pentru această categorie de pacienţi sunt limitate.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului (vezi pct. 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Cancer cutanat de tip non-melanom
A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale hidroclorotiazidă ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.
Pacienții tratați cu hidroclorotiazidă trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării hidroclorotiazidă la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).
Toxicitate respiratorie acută
După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie retras Exforge HCT și trebuie administrat tratament adecvat.
Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.
Nu s-au efectuat studii oficiale pentru Exforge HCT privind interacţiuni cu alte medicamente. Astfel, sunt prezentate în această secţiune numai informaţii privind interacţiunile cu alte medicamente, cunoscute pentru substanţele active individuale.
Totuşi, este important să se ia în considerare faptul că Exforge HCT poate creşte efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă
| Componentă individuală a Exforge HCT | Interacţiuni cunoscute cu medicamenteleurmătoare | Efectul interacţiunii cu alte medicamente |
| Valsartan şi | Litiu | S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei |
| HCT | plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării | |
| concomitente a litiului cu inhibitori ECA, antagonişti | ||
| ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan, sau | ||
| tiazide. Deoarece clearance-ul renal al litiului este | ||
| redus de tiazide, riscul apariţiei toxicităţii litiului | ||
| poate continua să crească la administrarea Exforge | ||
| HCT. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă | ||
| a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul | ||
| administrării concomitente. | ||
| Valsartan | Diuretice care reţin | În cazul este necesară administrarea unui medicament |
| potasiu, suplimente cu | care afectează concentraţia potasiului în asociere cu | |
| potasiu, substituente | valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor | |
| minerale pentru regim | plasmatice ale potasiului. | |
| hiposodat care conţin | ||
| potasiu sau alte | ||
| medicamente care pot | ||
| creşte concentraţia | ||
| plasmatică a | ||
| potasiului | ||
| Amlodipină | Grepfrut sau suc de | Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu |
| grepfrut | grepfrut sau suc de grepfrut deoarece biodisponibilitateapoate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea | |
| efectelor de reducere a tensiunii arteriale. |
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente.
Componentă individuală a Exforge HCT
Interacţiuni cuoscute cu medicamentele următoare
Efectul interacţiunii cu alte medicamente
Amlodipină Inhibitori CYP3A4 (de
exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir)
Inductorii CYP3A4
(medicamente anticonvulsivante, [de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, fosfenitoină, primidonă], rifampicină, Hypericum perforatum [sunătoare])
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum).
Simvastatină Administrarea concomitentă de doze multiple de
amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi la cei trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Tacrolimus Există un risc crescut de creștere a concentrațiilor
sanguine de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus și ajustarea
dozei de tacrolimus atunci când este necesar.
Valsartan şi HCT
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei (inhibitori ai COX-2), acid acetilsalicilic
(>3 g/zi), şi AINS neselective
AINS pot atenua efectul antihipertensiv atât al antagoniştilor angiotensinei II, cât şi al hidroclorotiazidei, când se administrează concomitent. Suplimentar, utilizarea concomitentă de Exforge HCT şi AINS poate conduce la înrăutăţirea funcţiei renale şi la o creştere a concentraţiei de potasiu din plasmă. Astfel, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a pacientului.
Valsartan Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux (ritonavir)
HCT Alcool etilic, barbiturice sau narcotice
Rezultatele unui studiu in vitro la ţesutul hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2. Administrarea concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.
Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice cu substanţe care au, de asemenea, un efect de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu reducerea activităţii sistemului nervos central simpatic sau vasodilatare directă) poate agrava hipotensiunea arterială ortostatică.
Amantadina Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină.
Medicamente anticolinergice şi alte medicamente care
afectează motilitatea gastrică
Medicamente antidiabetice (de exemplu insulină şi medicamente antidiabetice cu administrare orală)
Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropina, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, aparent datorită unei scăderi a motilităţii gastro- intestinale şi a vitezei de golire a stomacului. În schimb, se anticipează că substanţele prokinetice, cum este cisaprida, pot scădea biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.
Tiazidele pot modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de medicament antidiabetic.
- Metformină Metformina trebuie utilizată cu prudenţă datorită riscului
de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de hidroclorotiazidă.
Blocante beta- adrenergice şi diazoxid
Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, concomitent cu blocante beta- adrenergice, pot creşte riscul de hiperglicemie. Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot creşte efectul hiperglicemiant al diazoxidului.
Ciclosporina Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte
riscul hiperuricemiei şi complicaţiilor de tipul gutei.
Medicamente citotoxice
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot scădea eliminarea renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosamidă, complicaţiilor de tipul metotrexat) şi pot accentua efectele mielosupresive ale acestora.
Glicozide digitalice Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice
pot să apară ca reacţii adverse, favorizând declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice.
Substanţe de contrast iodate
Răşini schimbătoare de ioni
Medicamente care influenţează
concentraţia
plasmatică de potasiu
Medicamente care influenţează
concentraţia
plasmatică de sodiu
Medicamente care pot induce torsada vârfurilor
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
În caz de deshidratare indusă de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării de doze mari de substanţe iodate. Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare.
Absorbţia diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, este scăzută de colestiramină sau colestipol. Aceasta poate conduce la efecte subterapeutice ale diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, oscilaţia dozei de hidroclorotiazidă şi a răşinii, astfel încât hidroclorotiazida să fie administrată cu minim 4 ore înainte sau 4-6 ore după administrarea răşinilor, ar putea scădea la minim interacţiunea.
Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei poate fi crescut de administrarea concomitentă de diuretice kaliuretice, corticosteroizi, laxative, hormon adrenocorticotropic (HACT), amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G şi derivaţi de acid salicilic sau antiaritmice). Dacă aceste medicamente sunt prescrise în asociere cu combinaţia amlodipină/hidroclorotiazidă/valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Efectul hiponatremic al diureticelor poate fi intensificat de administrarea concomitentă a medicamentelor, cum sunt antidepresivele, antipsihoticele, antiepilepticele etc. Este necesară precauţie în administrarea pe termen lung al acestor medicamente.
Din cauza riscului de apariţie a hipokaliemiei, hidroclorotiazida trebuie administrată cu precauţie când este asociată cu medicamente care ar putea induce torsada vârfurilor, mai ales antiaritmice clasa Ia şi clasa III şi unele antipsihotice.
Ajustarea dozelor de medicamente uricozurice poate fi necesară, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau de sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Metildopa La pacienţii care au urmat tratament concomitent cu
metildopa şi hidroclorotiazidă au fost rapoarte cazuri izolate de anemie hemolitică.
Miorelaxante antidepolarizante (de exemplu tubocurarina)
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua acţiunea curarizantelor.
Alte medicamente antihipertensive
Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalina, adrenalina)
Sărurile de calciu şi vitamina D
Tiazidele potenţează acţiunea antihipertensivă a altor medicamente antihipertensive (de exemplu guanetidină, metildopa, beta-blocanţi, vasodilatoare, blocanţi ai canalelor de calciu, inhibitori ECA, BRA şi inhibitori direcţi ai reninei [IDR]).
Hidroclorotiazida poate scădea răspunsul la aminele presoare, cum este noradrenalina. Semnificaţia clinică a acestui efect este incertă şi nu este suficientă pentru a opri utilizarea acestora.
Administrarea de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, concomitent cu vitamina D sau cu săruri de calciu, pot accentua creşterea concentraţiei plasmatice de calciu. Utilizarea concomitentă a diureticelor de tip tiazidic poate conduce la hipercalcemie la pacienţii cu predispoziţie pentru hipercalcemie (de exemplu hiperparatiroidism, neoplazie sau afecţiuni mediate de vitamina D), crescând reabsorbţia calciului
tubular.
Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 5.1).
Sarcina
Amlodipină
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Valsartan
Utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hiptensiunea arterială (vezi pct. 4.4).
Hidroclorotiazida
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum ar fi icter, tulburări de echilibru electrolitic şi trombocitopenie.
Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă
Nu există experienţă privind utilizarea Exforge HCT la femeile însărcinate. Pe baza datelor existente privind componentele, utilizarea Exforge HCT nu este recomandată în primul trimestru de sarcină şi este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea valsartan în timpul alăptării. Hidroclorotiazida se elimină în laptele matern uman în cantităţi mici. Tiazidele administrate în doze mari, care conduc la o diureză intensă, pot inhiba producerea laptelui. Utilizarea de Exforge HCT în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Exforge HCT este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile. Sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine determinate în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea Exforge HCT.
Valsartan
Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
Pacienţii care utilizează Exforge HCT şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să se aibă în vedere că uneori poate apare ameţeală sau oboseală.
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu Ex-forge HCT prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.
Profilul de siguranţă a Exforge HCT prezentat mai jos se bazează pe studiile clinice efectuate cu Exforge HCT şi pe profilul cunoscut al componentelor individuale, amlodipină, valsartan şi hidroclorotiazidă.
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa Exforge HCT a fost evaluată la doza maximă de 10 mg/320 mg/25 mg într-un studiu clinic controlat, pe termen scurt (8 săptămâni), cu 2271 de pacienţi, din care 582 de pacienţi au primit valsartan în combinaţie cu amlodipină şi hidroclorotiazidă. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi temporare şi au necesitat rar întreruperea terapiei. În acest studiu clinic, activ, controlat, cele mai frecvente motive pentru întreruperea terapiei cu Exforge HCT au fost ameţelile şi hipotensiunea (0,7%).
Într-un studiu clinic, controlat, de 8 săptămâni, nu au fost observate reacţii semnificative adverse, noi sau neaşteptate, în cazul triplei terapii, faţă de efectele cunoscute ale monoterapiei sau componentelor terapiei duale.
În studiul clinic, controlat, de 8 săptămâni, modificările observate ale parametrilor de laborator în cazul combinaţiei de Exforge HCT au fost minore şi conforme cu mecanismul farmacologic de acţiune a agenţilor monoterapiei. Prezenţa valsartanul în combinaţia triplă a atenuat efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Baza de date şi frecvenţă MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, se referă la Exforge HCT (amlodipină/valsartan/HCT) şi amlodipină, valsartan şi HCT individual.
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
| Baza de date MedDRA peaparate, sisteme şi organe | Reacţii adverse | Frecvenţă | |||
| Exforge HCT | Amlodipină | Valsartan | HCT | ||
| Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzândchisturi și polipi) | Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cucelule scuamoase) | -- | -- | -- | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări hematologice şi limfatice | Agranulocitoză, afectarea măduvei osoase | -- | -- | -- | Foarte rare |
| Scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută | -- | |
| Anemie hemolitică | -- | -- | -- | Foarte rare | |
| Leucopenie | -- | Foarte rare | -- | Foarte rare | |
| Neutropenie | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută | -- | |
| Trombocitopenie, uneori cu purpură | -- | Foarte rare | Cu frecvenţă necunoscută | Rare | |
| Anemie aplastică | -- | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate | -- | Foarte rare | Cu frecvenţă necunoscută | Foarte rare |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Anorexie | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- |
| Hipercalcemie | Mai puţin frecvente | -- | -- | Rare | |
| Hiperglicemie | -- | Foarte rare | -- | Rare | |
| Hiperlipidemie | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- | |
| Hiperuricemie | Mai puţin frecvente | -- | -- | Frecvente | |
| Alcalozăhipocloremică | -- | -- | -- | Foarte rare | |
| Hipokaliemie | Frecvente | -- | -- | Foarte frecvente | |
| Hipomagneziemie | -- | -- | -- | Frecvente | |
| Hiponatremie | Mai puţin frecvente | -- | -- | Frecvente | |
| Agravarea statusului metabolic al diabetului zaharat | -- | -- | -- | Rare |
| Tulburări psihice | Depresie | -- | Mai puţin frecvente | -- | Rare |
| Insomnie/tulburări de somn | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | Rare | |
| Dispoziţie oscilantă | -- | Mai puţinfrecvente | -- | ||
| Confuzie | -- | Rare | -- | -- | |
| Tulburări ale sistemului nervos | Coordonare anormală | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- |
| Ameţeală | Frecvente | Frecvente | -- | Rare | |
| Ameţeală posturală, ameţeală la efort | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- | |
| Disgeuzie | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Sindromextrapiramidal | -- | Cu frecvenţănecunoscută | -- | -- | |
| Cefalee | Frecvente | Frecvente | -- | Rare | |
| Hipertonie | -- | Foarte rare | -- | -- | |
| Letargie | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- | |
| Parestezie | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | Rare | |
| Neuropatie periferică,neuropatie | Mai puţinfrecvente | Foarte rare | -- | -- | |
| Somnolenţă | Mai puţin frecvente | Frecvente | -- | -- | |
| Sincopă | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Tremor | -- | Mai puţinfrecvente | -- | -- | |
| Hipoestezie | -- | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Tulburări oculare | Glaucom acut cu unghi îngust | -- | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută |
| Tulburare vizuală | -- | Mai puţinfrecvente | -- | -- | |
| Afectare vizuală | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | Rare | |
| Efuziune coroidiană | -- | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Tulburări acustice şi vestibulare | Tinitus | -- | Mai puţinfrecvente | -- | -- |
| Vertij | Mai puţin frecvente | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Tulburări cardiace | Palpitaţii | -- | Frecvente | -- | -- |
| Tahicardia | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- | |
| Aritmii (inclusiv bradicardia, tahicardieventriculară şi fibrilaţie atrială) | -- | Foarte rare | -- | Rare | |
| Infarct miocardic | -- | Foarte rare | -- | -- |
| Tulburări vasculare | Înroşire | -- | Frecvente | -- | -- |
| Hipotensiune arterială | Frecvente | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Hipotensiune arterială ortostatică | Mai puţin frecvente | -- | -- | Frecvente | |
| Flebită, tromboflebită | Mai puţinfrecvente | -- | -- | -- | |
| Vasculită | -- | Foarte rare | Cu frecvenţă necunoscu tă | -- | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Tuse | Mai puţinfrecvente | Foarte rare | Mai puţinfrecvente | -- |
| Dispnee | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Sindrom de detresă respiratorie acută(ARDS) (vezi punctul 4.4) | -- | -- | -- | Foarte rare | |
| Probleme de respiraţie, edempulmonar, pneumonită | -- | -- | -- | Foarte rare | |
| Rinită | -- | Mai puţinfrecvente | -- | -- | |
| Gât iritat | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- | |
| Tulburări gastro- intestinale | Disconfort abdominal, durere în regiunea superioară aabdomenului | Mai puţin frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | Rare |
| Respiraţie mirositoare | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- | |
| Modificarea obiceiurilor intestinale | -- | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Constipaţie | -- | -- | -- | Rare | |
| Scăderea apetitului alimentar | -- | -- | -- | Frecvente | |
| Diaree | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | Rare | |
| Senzaţie de uscăciunea gurii | Mai puţinfrecvente | Mai puţinfrecvente | -- | -- | |
| Dispepsie | Frecvente | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Gastrită | -- | Foarte rare | -- | -- | |
| Hiperplazie gingivală | -- | Foarte rare | -- | -- | |
| Greţuri | Mai puţin frecvente | Frecvente | -- | Frecvente | |
| Pancreatită | -- | Foarte rare | -- | Foarte rare | |
| Vărsături | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | Frecvente | |
| Angioedem intestinal | -- | -- | Foarte rare | -- |
| Tulburări hepatobiliare | Valori anormale ale testelor hepatice, inclusiv creştereanivelului bilirubinei plasmatice | -- | Foarte rare** | Cu frecvenţă necunoscu tă | -- |
| Hepatită | -- | Foarte rare | -- | -- | |
| Colestază intrahepatică, icter | -- | Foarte rare | -- | Rare | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Alopecie | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Angioedem | -- | Foarte rare | Cu frecvenţă necunoscută | -- | |
| Dermatită buloasă | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscu tă | -- | |
| Reacţii cutanate similare cu cele ale lupusului eritematos, reactivarea afecţiuniicutanate lupus eritematos | -- | -- | -- | Foarte rare | |
| Eritem multiform | -- | Foarte rare | -- | Cu frecvenţănecunoscută | |
| Exantem | -- | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Hiperhidroză | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Reacţie defotosensibilitate* | -- | Foarte rare | -- | Rare | |
| Prurit | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | Cu frecvenţănecunoscu tă | -- | |
| Purpură | -- | Mai puţin frecvente | -- | Rare | |
| Erupţii cutanate tranzitorii | -- | Mai puţin frecvente | Cu frecvenţă necunoscu tă | Frecvente | |
| Decolorarea pielii | -- | Mai puţinfrecvente | -- | -- | |
| Urticarie şi alte forme de erupţii cutanate tranzitorii | -- | Foarte rare | -- | Frecvente | |
| Vasculită necrotizantă şi necroză epidermicătoxică | -- | Cu frecvență necunoscută | -- | Foarte rare | |
| Dermatită exfoliativă | -- | Foarte rare | -- | -- | |
| Sindrom Stevens- Johnson | -- | Foarte rare | -- | -- | |
| Edem Quincke | -- | Foarte rare | -- | -- |
| Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Artralgie | -- | Mai puţin frecvente | -- | -- |
| Dureri de spate | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Umflareaarticulaţiilor | Mai puţinfrecvente | -- | -- | -- | |
| Spasme musculare | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Slăbiciune musculară | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- | |
| Mialgie | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | Cu frecvenţănecunoscu tă | -- | |
| Durere la nivelul extremităţilor | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- | |
| Edem la nivelul gleznei | -- | Frecvente | -- | -- | |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Creşterea creatininei plasmatice | Mai puţin frecvente | -- | Cu frecvenţă necunoscu tă | -- |
| Tulburări de micţiune | Mai puţinfrecvente | ||||
| Nocturie | -- | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Polachiurie | Frecvente | Mai puţin frecvente | |||
| Disfuncţie renală | -- | -- | -- | Cu frecvenţănecunoscută | |
| Insuficienţă renală acută | Mai puţin frecvente | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Insuficienţă renală şi afectarea funcţiei renale | -- | -- | Cu frecvenţănecunoscu tă | Rare | |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | Impotenţă | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | Frecvente |
| Ginecomastie | Mai puţin frecvente | -- | -- |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Abazie, tulburări de mers | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- |
| Astenie | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Disconfort, staregenerală proastă | Mai puţinfrecvente | Mai puţinfrecvente | -- | -- | |
| Oboseală | Frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | -- | |
| Durere toracică non- cardiacă | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Edem | Frecvente | Frecvente | -- | -- | |
| Durere | -- | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Pirexie | -- | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Investigaţii diagnostice | Creşterea nivelului delipide | -- | -- | -- | Foartefrecvente |
| Creşterea azotului ureei din sânge | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- | |
| Creşterea acidului uric din sânge | Mai puţin frecvente | -- | -- | ||
| Glicozuria | -- | -- | -- | Rare | |
| Scăderea concentraţiei plasmatice de potasiu | Mai puţin frecvente | -- | -- | -- | |
| Creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu | -- | -- | Cu frecvenţănecunoscu tă | -- | |
| Luare în greutate | Mai puţinfrecvente | Mai puţinfrecvente | -- | -- | |
| Scădere în greutate | -- | Mai puţin frecvente | -- | -- |
* Vezi pct. 4.4 Fotosensibilitate
** În principal corelate cu colestază Descrierea reacțiilor adverse selectate
Cancer cutanat de tip non-melanom: pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între hidroclorotiazidă și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și
pct. 4.4 și 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu Exforge HCT. Principalul simptom al unui supradozaj cu valtarsan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată şi o stare de ameţeală. Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. La administrarea amlodipinei, s-au raportat hipotensiune sistemică pronunţată, inclusiv şoc cu sfârşit letal.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți.
Tratament
Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă
Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu Exforge HCT impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă. Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.
Amlodipină
Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină.
Este puţin probabil ca amlodipina să fie eliminată prin hemodializă.
Valsartan
Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.
Hidroclorotiazidă
Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultată din diureză excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greţurile şi somnolenţa. Hipokaliemia poate conduce la spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de glucozide digitalice sau anumite produse medicamentoase atiaritmice.
Nivelul la care hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă nu a fost stabilită încă.
Proprietăți farmacologice - EXFORGE 5mg/160mg/12,5 mg
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II, alte combinaţii, codul ATC: C09DX01.
Mecanism de acţiune
Exforge HCT asociază trei compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare, pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială: amlodipina aparţine clasei de antagonişti ai calciului, valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II¸ iar hidroclorotiazida aparţine clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv.
Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă
Eficacitate şi siguranţă clinică
Exforge HCT a fost studiat într-un studiu dublu orb, activ, controlat, la pacienţii hpertensivi. Un total de 2271 de pacienţi cu hipertensiune arterială moderată până la severă (tensiunea arterială medie de bază sistolică/diastolică a fost de 170/107 mmHg) au primit tratamente cu amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/ hidroclorotiazidă
320 mg/25 mg, amlodipină/valsartan 10 mg/320 mg, sau hidroclorotiazidă/amlodipină 25 mg/10 mg. La debutul studiului, pacienţilor li s-au administrat doze mai mici din combinaţia terapeutică şi li s-a mărit doza până la doza maximă până în săptămâna 2.
În săptămâna 8, reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost de 39,7/24,7 mmHg la administrarea de Exforge HCT, 32,0/19,7 mmHg la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă, 33,5/21,5 mmHg la administrarea de amlodipină/valsartan şi 31,5/19,5 mmHg la administrarea de amlodipină/hidroclorotiazidă. Tripla combinaţie terapeutică a fost statistic superioară fiecăreia dintre combinaţiile terapeutice duale pentru reducerea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice. Reducerea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice la administrarea de Exforge HCT a fost cu 7,6/5,0 mmHg mai mare faţă de valsartan/hidroclorotiazidă, cu 6,2/3,3 mmHg mai mare faţă de amlodipină/valsartan şi cu 8,2/5,3 mmHg mai mare faţă de amlodipină/hidroclorotiazidă. Efectul total de reducere a tensiunii arteriale a fost obţinut în 2 săptămâni de administrare a dozei maxime de Exforge HCT. Procentaje statistic mai mari de pacienţi au atins controlul tensiunii arteriale (<140/90 mmHg) la administrarea de Exforge HCT (71%) comparativ cu fiecare dintre combinaţiile triple terapeutice (45-54%) (p<0,0001).
Într-un subgrup de 283 de pacienţi care s-au concentrat pe monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, au fost observate niveluri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice clinic şi statistic superioare în 24 de ore la administrarea combinaţiei triple comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă, valsartan/amlodipină, şi hidroclorotiazidă/amlodipină.
Amlodipină
Mecanism de acţiune
Componenta amlodipină din Exforge HCT inhibă pătrunderea transmembranară a ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede, producând reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale.
Efecte farmacodinamice
Datele experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice cât şi cele non-dihidropirinice. Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.
În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării pe termen lung.
Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.
La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs scăderea rezistenţei vasculare renale şi creşteri ale vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.
Ca şi în cazul altor blocanţi ai canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi atunci când este administrată la oameni concomitent cu betablocante.
Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu betablocante pacienţilor care suferă fie de hipertensiune arterială fie de angină, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.
Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială
A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină
2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie faţă de terapia diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.
Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar privind afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol <35 mg/dl sau <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiogramă (20,9%), status prezent de fumător (21,9%).
Criteriul de evaluare finală principal a fost un compozit de boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind criteriul de evaluare finală principal între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă: risc relativ (RR) 0,98, interval de încredere 95% (0,90-1,07) p=0,65. Dintre criteriile de evaluare finale secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare compozit combinat cardiovascular) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-a administrat amlodipină în comparaţie cu grupul căruia i s-a administrat clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p <0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă privind mortalitatea din toate cauzele între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă, RR 0,96 IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20.
Valsartan
Mecanism de acţiune
Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale fără a afecta pulsul.
La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni.
Hidroclorotiazida
Mecanism de acţiune
Zona de acţiune a diureticelor tiazidice este, în principal, în tubul contort distal al nefronului. S-a demonstrat că există un receptor de mare afinitate în cortexul renal ca loc de legare principal pentru acţiunea diureticelor tiazidice, precum şi pentru inhibarea transportului NaCl în tubul contort distal. Modul de acţiune al tiazidelor este prin inhibarea mecanismului simport de transport al grupelor ionice, Na+/Cl-, probabil prin competiţia pentru situsul Cl-, astfel afectând mecanismele electrolitice de reabsorbţie: în mod direct cresc eliminarea de sodiu şi clor într-o proporţie aproximativ egală, şi indirect, prin această acţiune diuretică scad volumul plasmatic, cu creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice, secreţia de aldosteron şi pierderea urinară de potasiu, precum şi o scădere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Cancer cutanat de tip non-melanom
Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între hidroclorotiazidă și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de hidroclorotiazidă (≥50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un risc relativ (RR) ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98
(IÎ 95%: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la hidroclorotiazidă: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95%: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9
(3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Exforge HCT la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială esenţială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui BRA.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi BRA.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4).
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un BRA la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Liniaritate
Amlodipina, valsartanul şi hidroclorotiazida prezintă o farmacocinetică lineară. Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă
În urma administării orale de Exforge HCT la adulţi sănătoşi, concentraţiile maxime plasmatice ale amlodipinei, valsartanlui şi hidroclorotiazidei sunt atinse în 6-8 ore, 3 ore, respectiv 2 ore. Rata şi măsura absorbţiei amlodipinei, valsartan şi hidroclorotiazidei din Exforge HCT sunt aceleaşi ca atunci când sunt administrate individual.
Amlodipina
Absorbţie
După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi inactivi.
Eliminare
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire terminal prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea de iniţială de amlodipină şi 60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, deşi, începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putând fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi.
Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.
Metabolizare
Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t½α <1 oră şi t½ß aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimină în principal prin fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire al valsartanului este de 6 ore.
Hidroclorotiazida
Absorbţie
Absorbţia hidroclorotiazidei, după o doză administrată oral, este rapidă (tmax aproximativ 2 ore). Creşterea ASC medie este liniară şi proporţională cu doza, în intervalul terapeutic.
Efectul alimentelor asupra absorbţiei hidroclorotiazidei, dacă există, este mic şi are o semnificaţie clinică minimă. Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 70%, după administrarea orală.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida circulantă se legă de proteinele plasmatice (40-70%), în principal, de albumină serică. De asemenea, hidroclorotiazida se acumulează în eritrocite, la valori, de aproximativ 3 ori faţă de valoarea plasmatică.
Metabolizare
Hidroclorotiazida este eliminată, cu preponderenţă, ca şi compus nemodificat.
Eliminare
Hidroclorotiazida este eliminată din plasma, cu un timp de înjumătăţire mediu de 6 până la 15 ore în faza terminală de eliminare. Nu există nicio modificare a cineticii hidroclorotiazidei la modificarea dozei, iar acumularea este minimă când doza este administrată o dată pe zi. Peste 95% din doza absorbită se elimină prin urină nemodificată. Clearance-ul renal este compus din filtrare pasivă şi secreţie activă la nivelul tubilor renali.
Populaţii speciale
Copii şi adolescenţi (sub 18 ani)
Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind populaţia pediatrică.
Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire prin eliminare. ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.
Expunerea sistemică la valsartan este uşor mărită a pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri, dar acest lucru nu s-a dovedit a avea semnificaţie clinică.
Date limitate sugerează că clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este scăzut atât la utilizatorii vârstnici sănătoşi, cât şi la cei pacienţii hipertensivi, comparativ cu voluntari tineri sănătoşi.
Cum cele trei componente sunt la fel de bine tolerate la pacienţii tineri şi vârstnici, se recomandă terapii cu doze normale (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După cum se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată pot primi, aşadar, doza iniţială obişnuită (vezi pct. 4.4).
În prezenţa insuficienţei renale, concentraţiile plasmatice medii maxime şi valorile ASC ale hidroclorotiazidei cresc, iar rata de excreţie urinară scade. La pacienţii cu insuficienţă uşoară până la moderată, a fost observată o creştere de 3 ori a ASC a hidroclorotiazidei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, a fost observată o creştere de 8 ori a ASC. Exforge HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, anurie sau care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară până la moderată, expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi greutatea). Din cauza componentei valsartan, Exforge HCT este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).
Date preclinice de siguranţă
Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă
Într-o serie de studii preclinice de siguranţă efectuate pe câteva specii de animale cu amlodipină, valsartan, hidroclorotiazidă, valsartan/hidroclorotiazidă, amlodipină/valsartan şi amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă (Exforge HCT), nu au existat dovezi de toxicitate sistemică sau la nivelul organelor care ar afecta advers dezvoltarea Exforge HCT pentru administrare clinică la oameni.
Studii preclinice de siguranţă de până la 13 săptămâni au fost efectuate cu administrarea de amlodipină/valsartan/ hidroclorotiazidă la şobolani. Combinaţia a condus la reducerea anticipată a masei de celule roşii (eritrocite, hemoglobină, hematocrit şi reticulocite), creşterea concentraţiei plasmatice ureei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei, creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului, hiperplazie juxtaglomerulară (JG) la nivelul rinichilor şi eroziuni focale la nivelul glandelor stomacale la şobolani. Toate aceste modificări au fost reversibile după o perioadă de recuperare de
4 săptămâni şi au fost considerate efecte farmacologice exagerate.
Combinaţia de amlodipină/valsartan/ hidroclorotiazidă nu a fost testată cu privire la genotoxicitate sau carcinogenicitate, neexistând dvezi ale interacţiunilor dintre aceste substanţe care sunt pe piaţă de mult timp. Totuşi, amlodipina, valsartanul şi hidroclorotiazida au fost testate individual cu privire la genotoxicitate sau carcinogenicitate, cu rezultate negative.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg. Valsartan
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a uremiei şi a creatininemiei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
