Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor în cazul pacienţilor cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). Kovaltry poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu hemofilie.

Monitorizarea tratamentului

Se recomandă determinarea corespunzătoare a valorilor factorului VIII pe durata tratamentului, pentru a ghida doza care trebuie administrată și frecvența perfuzărilor repetate. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienții putând atinge niveluri diferite de recuperare și timpi de înjumătățire plasmatică diferiți. Doza stabilită în funcție de greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții supraponderali sau subponderali.

Cu precădere în cazul intervențiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea cu precizie a tratamentului de substituție, prin intermediul testelor de coagulare (activitatea plasmatică a factorului VIII).

Doze

Doza și durata tratamentului de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și mărimea hemoragiei și de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrat este exprimat în Unităţi Internaţionale (UI), în conformitate cu standardul actual al OMS pentru medicamentele pe bază de factor VIII. Activitatea factorului VIII plasmatic se exprimă fie în procente (raportată la plasma umană normală), fie în Unităţi Internaţionale (raportată la un Standard Internaţional pentru factorul VIII plasmatic).

O Unitate Internaţională (UI) de activitate a factorului VIII este echivalentă cu acea cantitate de factor VIII care se găseşte într-un ml de plasmă umană normală.

Tratament la nevoie

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe descoperirea empirică a faptului că 1 Unitate Internaţională (UI) de factor VIII pe kg de masă corporală creşte activitatea factorului VIII plasmatic cu 1,5% până la 2,5% din activitatea normală.

Doza necesară se determină pe baza următoarei formule:

Unități necesare = greutatea (kg) x creşterea dorită a factorului VIII (% sau UI/dL) x valoarea reciprocă a recuperării observate (de exemplu 0,5 pentru o recuperare de 2,0%)

Doza administrată și frecvența administrării trebuie să fie întotdeauna adaptate în funcție de eficacitatea clinică necesară fiecărui caz individual.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub valoarea precizată (în % din normal) în perioada corespunzătoare. Tabelul următor poate fi utilizat ca ghid pentru stabilirea dozelor în episoadele hemoragice și în intervențiile chirurgicale:

Tabelul 1: Ghid de stabilire a dozelor în episoadele hemoragice și intervențiile chirurgicale

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A severă, se vor administra doze uzuale pentru pacienți adolescenți (vârsta ≥ 12 ani) și adulți de 20 până la 40 UI de Kovaltry pe kg de 2 până la 3 ori pe săptămână.

În unele cazuri, în special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale de dozaj mai scurte sau doze mai mari.

Copii şi adolescenţi

S-a efectuat un studiu clinic privind siguranța și eficacitatea la copii cu vârsta cuprinsă în intervalul 0 - 12 ani (vezi pct. 5.1).

Dozele profilactice recomandate sunt de 20-50 UI/kg administrate de 2 (două) ori pe săptămână, de 3 (trei) ori pe săptămână sau o dată la 2 zile, în funcție de nevoile individuale. Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta peste 12 ani, recomandările privind dozele sunt aceleași ca pentru adulți.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

Kovaltry trebuie injectat intravenos pe o durată de 2 până la 5 minute, în funcție de volumul total. Ritmul de administrare va fi determinat de nivelul de confort al pacientului (ritmul maxim de injectare: 2 ml/min).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 şi prospectul pentru pacient.

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

• Hipersensibilitate cunoscută la proteine de hamster.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hipersensibilitate

Sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic cu Kovaltry.

Dacă apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat utilizarea medicamentului și să se adreseze medicului.

Pacienții trebuie informați despre semnele precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate, care includ urticarie, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În cazul şocului anafilactic, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru şoc. Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (UB) / ml de plasmă, utilizând testul modificat. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecţiunii, precum şi cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele

50 de zile de expunere, dar continuă pe toată durata vieții, deși riscul este mai puțin frecvent.

Relevanţa clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut prezintă un risc mai scăzut de apariţie a unui răspuns clinic insuficient, în comparaţie cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toți pacienţii trataţi cu medicamente care conţin factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori (vezi pct. 4.2).

Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezența inhibitorilor faţă de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu hemofilie și inhibitori ai factorului VIII prezenţi.

Evenimente cardiovasculare

La pacienții cu factori de risc cardiovascular existenți, terapia de substituție cu factor VIII poate crește riscul cardiovascular.

Complicaţii legate de cateter

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul complicaţiilor legate de DAVC, incluzând infecţiile locale, bacteriemia şi tromboza la locul cateterului.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează Kovaltry unui pacient să se înregistreze numele și numărul de lot al medicamentului pentru a menține o legătură între pacient și numărul de lot al medicamentului.

Copii și adolescenți

Atenționările și precauțiile menționate sunt valabile atât la adulți, cât și la copii. Conținutul în sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Nu s-au raportat interacţiuni ale produselor pe bază de factor VIII uman de coagulare (ADNr) cu alte medicamente.

Sarcina

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII la animale, privind funcția de reproducere. Datorită incidenţei rare a hemofiliei A la femei, nu sunt disponibile date privind utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii.

Din acest motiv, factorul VIII va fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă este strict necesar. Alăptarea

Nu se cunoaște dacă Kovaltry se excretă în laptele uman. Excretarea la animale nu a fost studiată. Prin urmare, factorul VIII trebuie utilizat în timpul alăptării numai dacă este strict necesar.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii cu Kovaltry, privind fertilitatea la animale, iar efectul acestuia asupra fertilității la om nu a fost stabilit în cadrul unor studii clinice controlate. Deoarece Kovaltry este o proteină de substituție a factorului VIII endogen, nu se preconizează existența unor efecte adverse asupra fertilității.

Dacă pacienţii manifestă ameţeală sau alte simptome care le afectează capacitatea de concentrare şi reacţie, se recomandă să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până la remiterea reacţiei.

Rezumatul profilului de siguranță

Reacții de hipersensibilitate sau reacţii alergice (care pot include angioedem, senzații de arsură și înțepătură la locul de injectare a perfuziei, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, neliniște, tahicardie, constricție toracică, furnicături, vărsături, respitaţie şuierătoare) au fost observate şi în unele cazuri pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc).

Se pot dezvolta anticorpi la proteinele de șoarece și de hamster, cu apariția reacțiilor de hipersensibilitate asociate.

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) poate apărea la pacienţii cu hemofilie A trataţi cu factor VIII (FVIII), inclusiv cu Kovaltry. Apariţia acestor inhibitori, ca atare, se poate manifesta printr-un răspuns clinic insuficient la tratament. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat pentru hemofilie.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termeni preferaţi). Frecvențele au fost evaluate conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10,000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Frecvența reacțiilor adverse la medicament în studiile clinice

* Frecvenţa se bazează pe studii efectuate cu medicamente care conţin FVIII, care au inclus pacienţi cu hemofilie A severă. PTA = pacienți tratați anterior, PNA = pacienți netratați anterior

** include extravazare, hematom, durere la nivelul locului de injectare, prurit, umflare

***erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată veziculară

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Un număr total de 236 (193 PTA, 43 PNA/PTM) pacienți a constituit populația cumulată de siguranță din cele trei studii de fază III la pacienții tratați anterior (PTA), pacienții netratați anterior (PNA) și pacienții tratați minim (PTM); studiile LEOPOLD I, LEOPOLD II, LEOPOLD Kids. Timpul median în studiul clinic pentru populația cumulată de siguranță a fost de 558 zile (interval de la 14 la

2436 zile) cu o medie de 183 zile de expunere (ZE) (interval de la 1 la 1230 ZE).

• Cel mai frecvent raportate reacții adverse la pacienții din populația cumulată au fost pirexie, dureri de cap și erupții cutanate tranzitorii.

• Cel mai frecvent raportate reacții adverse la PTA au fost legate de potențiale reacții de hipersensibilitate incluzând dureri de cap, pirexie, erupții cutanate tranzitorii și disconfort abdominal.

• Cel mai frecvent raportată reacție adversă la PNA/PTM a fost inhibitorul factorului FVIII.

Imunogenicitate

Imunogenicitatea Kovaltry a fost evaluată la PTA si PNA/PTM.

În timpul studiilor clinice cu Kovaltry la aproximativ 200 de pacienți copii, adolescenți și adulți diagnosticați cu hemofilie A severă (FVIII:C < 1%) cu expunere anterioară la concentrate de factor VIII ≥ 50 zile de expunere (ZE), a apărut un caz tranzitoriu de titru scăzut de inhibitor (titru

maxim 1,0 UB/ml) la un pacient în vârstă de 13 ani după 549 ZE. Recuperarea factorului VIII a fost normală (2,7 UI/dl per UI/kg).

Copii și adolescenți

În studiile clinice nu s-au observat diferențe specifice vârstei în cea ce privește reacțiile adverse, cu excepția inhibitorului de factor VIII la PNA/PTM.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-au raportat simptome de supradozaj pentru factorul VIII uman de coagulare recombinant.