MODIGRAF 0,2 mg GRAN. PT. SUSP. ORALA
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - MODIGRAF 0,2 mg
Profilaxia rejetului de alogrefă la adulți, adolescenți și copii cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienții adulți și copii.
Prescrierea medicamentului sau inițierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experiență în tratamentul imunosupresor și în controlul terapeutic al pacienților cu transplant. Modigraf este o formă farmaceutică granulară de tacrolimus cu administrare de două ori pe zi. Tratamentul cu Modigraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat și echipat corespunzător.
Doze
Dozele inițiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Modigraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada inițială postoperatorie. Doza poate varia în funcție de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Modigraf trebuie să se realizeze în funcție de evaluarea clinică a rejetului și a tolerabilității individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentrației sanguine (vezi mai jos ”Monitorizarea medicației terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.
Este recomandată monitorizarea atentă și frecventă a concentrației minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Modigraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate la substanța activă în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanță cu clearance mic, după ajustarea dozelor de Modigraf pot trece câteva zile până la atingerea stării de echilibru (vezi mai jos „Monitorizarea medicației terapeutice” și pct. 5.2).
Întrucât nu poate fi exclusă existența de diferențe semnificative clinic între biodisponibilităţile dintre cele două forme de prezentare, tratamentul cu Modigraf nu trebuie înlocuit cu cel cu capsulele cu eliberare prelungită (Advagraf). În general, trecerea inadecvată, neintenționată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranță. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creșterea incidenței de apariție a unor reacții nedorite, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferențelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienții trebuie menținuți în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 și 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicației terapeutice și ajustarea dozelor administrate pentru menținerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus.
Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal Adulți
Terapia orală cu Modigraf trebuie inițiată cu doza recomandată de 0,20-0,30 mg/kg și zi, administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenției chirurgicale.
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării pacientului, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05-0,10 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă) sub formă de perfuzie continuă pe durata a 24 de ore.
Copii și adolescenți
Doza inițială recomandată este de 0,30 mg/kg și zi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,075-0,100 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă), sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienții adulți, adolescenți și copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunța la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă terapia bazată pe cele două forme de tacrolimus. Ameliorarea afecțiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus și poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.
Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic Adulți
Terapia orală cu Modigraf trebuie inițiată cu doza recomandată de 0,10-0,20 mg/kg și zi, administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ
12 ore de la intervenția chirurgicală.
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării pacientului, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă) sub formă de perfuzie continuă pe durata a 24 de ore.
Copii și adolescenți
Doza inițială recomandată este de 0,3 mg/kg și zi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă), sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienții adulți, adolescenți și copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunța la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă terapia bazată pe cele două forme de tacrolimus. Ameliorarea afecțiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus și poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.
Profilaxia rejetului de grefă în transplantul de cord Adulți
Modigraf poate fi administrat în asociere cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permițând întârzierea inițierii tratamentului cu tacrolimus) sau, la pacienții stabili clinic, fără inducere de anticorpi.
La pacienții la care s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomandă inițierea tratamentului oral cu Modigraf cu o doză de 0,075 mg/kg și zi administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenția chirurgicală, imediat ce starea clinică a pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniția terapie intravenoasă, cu doza de 0,01-0,02 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă), în perfuzie continuă timp de 24 ore.
A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-transplant. Această strategie este rezervată pacienților fără disfuncții de organ (de exemplu disfuncție renală). În acest caz, doza inițială de tacrolimus administrată oral este de 2-4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil și corticosteroizi sau cu sirolimus și corticosteroizi.
Copii și adolescenți
Tacrolimus a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii și adolescenți cu transplant de cord.
La pacienții la care nu s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomandă inițierea terapiei intravenoase, cu doza de 0,03-0,05 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă), în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obținerea unui nivel al concentrației plasmatice de tacrolimus de 15-25 nanograme/ml. Se va trece la administrarea orală imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie să înceapă la 8-12 ore de la întreruperea administrării intravenoase și va fi de 0,30 mg/kg și zi.
După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul inițierii terapiei orale cu Prograf se recomandă o doză de 0,10-0,30 mg/kg și zi administrată în două prize (de exemplu dimineața și seara).
Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienții adulți, adolescenți și copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. Ameliorarea afecțiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus și poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.
Conversia de la tratamentul cu Modigraf la Prograf
La subiecții sănătoși, expunerea sistemică la tacrolimus (ASC) pentru Modigraf a fost cu aproximativ 18% mai mare decât pentru Prograf capsule, în cazul administrării unei singure doze. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la siguranța utilizării de Modigraf granule după o trecere temporară a tratamentului de la Prograf sau Advagraf, la pacienții aflați în stare clinică critică.
La pacienții cu transplant, stabili clinic, aflați în tratament cu Modigraf granule, la care se impune trecerea la tratamentul cu Prograf capsule, conversia trebuie făcută pe baza dozei zilnice, în raport de 1:1 (mg/mg).
Dacă nu se pot folosi aceleași doze, doza totală zilnică de Prograf trebuie să fie cât se poate de apropiată, cu administrarea dozei mai crescute dimineața și a celei mai scăzute seara.
În mod similar, pentru trecerea pacienților de la tratamentul cu Prograf capsule la Modigraf granule, este preferabil ca doza zilnică totală de Modigraf să fie egală cu doza zilnică totală de Prograf. Dacă nu se poate face conversia utilizând cantități egale, se va calcula doza totală zilnică de Modigraf la valori cât mai apropiate, folosind plicurile de 0,2 mg și 1 mg.
Doza zilnică totală de Modigraf granule se va administra în două prize egale. Dacă nu este posibil ca aceste două prize să fie egale, se va administra doza mai mare dimineața și doza mai mică seara.
Plicurile de Modigraf nu trebuie să fie utilizate parțial.
De exemplu: doza zilnică totală de Prograf administrată este de 1 mg dimineața și 0,5 mg seara. În acest caz se recomandă o doză zilnică totală de Modigraf de 1,4 mg, administrată 0,8 mg dimineața și 0,6 mg seara.
Valoarea concentrației plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată imediat înaintea conversiei și monitorizată timp de o săptămână după conversie. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei așa încât să fie menținută expunerea sistemică similară.
Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus
Trecerea pacienților de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauție (vezi pct. 4.4 și 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină și tacrolimus.
Tratamentul cu tacrolimus trebuie inițiat după determinarea ciclosporinemiei și după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienții cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost inițiat la 12 - 24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată și după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influențat.
Tratamentul rejetului de alogrefă
În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creșterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia și administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariția reacțiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Modigraf.
Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal și hepatic-pacienți adulți, adolescenți și copii Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Modigraf administrat de două ori pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală inițială recomandată pentru imunosupresie primară.
Tratamentul rejetului de alogrefă după terapia pentru transplant cardiac- pacienți adulți, adolescenți și copii
La pacienții adulți la care s-a făcut conversia la Modigraf, trebuie administrată o doză inițială de 0,15 mg/kg și zi, de două ori pe zi (de exemplu, dimineața și seara).
La pacienții copii convertiți la tacrolimus, trebuie administrată o doză inițială de 0,20–0,30 mg/kg și zi, de două ori pe zi (de exemplu, dimineața și seara).
Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen
Dozele recomandate pentru transplantul de plămâni, pancreas sau intestine sunt bazate pe date clinice limitate din studii prospective cu Prograf. Prograf a fost utilizat la pacienții cu transplant de plămân cu o doză inițială de 0,10-0,15 mg/kg și zi, la pacienții cu transplant pancreatic doza inițială a fost de
0,2 mg/kg și zi, iar la pacienții cu transplant de intestin doza inițială a fost de 0,3 mg/kg și zi.
Monitorizarea terapeutică a medicamentului
Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze, în primul rând, în funcție de evaluarea clinică a rejetului și a tolerabilității individuale, însoțită de monitorizarea concentrațiilor minime de tacrolimus în sângele total.
Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentrația de tacrolimus în sângele total. Comparațiile între concentrațiile plasmatice publicate în literatură și valorile individuale din practica clinică trebuie evaluate cu precauție și în condițiile unei cunoașteri temeinice a metodelor de testare utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentrațiile în sângele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.
Relația dintre concentrațiile sanguine minime de tacrolimus (C12) și expunerea sistemică (ASC0-12) este similară între cele 2 forme farmaceutice, Modigraf granule și Prograf capsule.
În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentrația sanguină minimă de tacrolimus. În cazul administrării de Modigraf, concentrația sanguină minimă de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 12 ore de la administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentrației plasmatice minime în primele 2 săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata tratamentului. Concentrația plasmatică minimă de tacrolimus trebuie monitorizată cel puțin de două ori pe săptămână în timpul perioadei post-transplant precoce și apoi periodic în timpul perioadei de întreținere. De asemenea, concentrațiile plasmatice minime de tacrolimus trebuie atent monitorizate în cazul apariției semnelor de toxicitate
sau de rejet acut, în urma conversiei de la Modigraf granule la Prograf capsule, ajustării dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanțe care pot influența concentrația de tacrolimus în sângele total (vezi pct. 4.5).
Frecvența determinărilor plasmatice depinde de necesitățile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Modigraf poate dura câteva zile până se atinge starea de echilibru (vezi pct. 5.2).
Datele obținute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienților poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentrației plasmatice minime de tacrolimus este menținută sub 20 nanograme/ml. Pentru interpretarea valorilor concentrației plasmatice de tacrolimus trebuie ținut cont de starea clinică a pacientului. În practica clinică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentrațiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt menținute, în general, în intervalul cuprins între 5 și
20 nanograme/ml, la pacienții cu transplant hepatic, și în intervalul cuprins între 10 și 20 nanograme/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreținere, concentrațiile plasmatice variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 și 15 nanograme/ml.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menținerea unor valori ale concentrației sanguine minime în intervalul țintă recomandat.
Pacienți cu insuficiență renală
Întrucât farmacocinetica tacrolimusului nu este influențată de funcția renală (vezi pct. 5.2), nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potențialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei,a clearance-ului la creatinină și monitorizarea diurezei).
Diferențe etnice
În comparație cu caucazienii, pacienții de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentrațiilor sanguine minime similare.
Sexul
Nu există dovezi care să arate că pacienții bărbați sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentrațiilor sanguine minime similare.
Pacienții vârstnici
Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienții vârstnici.
Copii și adolescenți
În general copiii și adolescenții necesită doze mai mari de 1,5-2 ori mai mari în comparație cu cele destinate adulților pentru a atinge aceleași concentrații plasmatice.
Mod de administrare
Terapia cu tacrolimus este în general inițiată pe cale orală. Dacă este necesar, inițierea tratamentului cu tacrolimus se poate face prin administrarea de Modigraf sub formă de granule dizolvate în apă, administrate prin sondă nazo-gastrică.
Se recomandă ca doza zilnică orală de Modigraf să se administreze de două ori pe zi (de exemplu dimineața și seara).
În general, Modigraf granule trebuie administrate în condiții de repaus alimentar sau cu cel puțin o oră înainte sau la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbții maxime (vezi pct. 5.2).
Doza necesară se calculează în funcție de greutatea corporală a pacientului, utilizând numărul minim de pliculețe necesare. Suspensia se prepară într-o cană și trebuie utilizate câte 2 ml de apă (la temperatura camerei) pentru fiecare 1 mg tacrolimus (până la maximum 50 ml, în funcție de greutatea
corporală). Nu trebuie utilizate materiale care conțin policlorură de vinil (PVC) (vezi pct. 6.2). Granulele se toarnă peste apă si se amestecă. Nu se recomandă utilizarea lichidelor sau altor ustensile pentru golirea plicurilor. Suspensia poate fi administrată utilizând o seringă sau înghițită direct de către pacient. Apoi cana este clătită cu aceeași cantitate de apă, și administrată pacientului. Suspensia trebuie administrată imediat după preparare.
Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Hipersensibilitate la alte macrolide.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la siguranța utilizării de Modigraf granule după o trecere temporară a tratamentului de la Prograf sau Advagraf, la pacienții aflați în stare clinică critică.
Întrucât nu poate fi exclusă existența de diferențe semnificative clinic între biodisponibilităţile dintre cele două forme de prezentare, tratamentul cu Modigraf nu trebuie să fie înlocuit cu cel cu Advagraf. Au fost observate erori de medicație, incluzând trecerea inadecvată, neintenționată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariția de reacții adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariția altor reacții adverse care ar putea fi consecința atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât și a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienții trebuie menținuți în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 și 4.8).
În perioada inițială post-transplant trebuie efectuată monitorizarea de rutină a următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic și vizual, glicemia în condiții de repaus alimentar, electroliții (în special potasiul), testele funcționale hepatice și renale, parametrii hematologici, probele de coagulare și proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea schemei de tratament imunosupresor.
Substanțe cu potențial de interacțiune
Inhibitorii sau inductorii CYP3A4 pot fi administrați concomitent cu tacrolimus doar după consultarea unui medic specialist în transplant, din cauza potențialului de interacțiuni medicamentoase, care pot avea ca rezultat reacții adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau toxicitate (vezi pct. 4.5).
Inhibitori CYP3A4
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 poate crește concentrațiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate avea ca rezultat reacții adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate, neurotoxicitate și prelungirea intervalului QT. Se recomandă evitarea administrării de inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină, claritromicină sau josamicină) concomitent cu tacrolimus. Dacă acest lucru nu poate fi evitat, este necesară monitorizarea frecventă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, începând cu primele zile de administrare concomitentă, sub supravegherea unui medic specialist în transplant pentru ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus, dacă este cazul, în vederea menținerii unei expuneri sistemice similare. Funcția renală, ECG inclusiv intervalul QT și starea clinică a pacientului trebuie de asemenea monitorizate îndeaproape.
Ajustarea dozelor trebuie realizată în funcție de situația fiecărui pacient în parte. Poate fi necesară reducerea imediată a dozei la momentul inițierii tratamentului (vezi pct. 4.5).
În mod similar, întreruperea administrării inhibitorilor CYP3A4 poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, având ca rezultat concentrații sanguine de tacrolimus subterapeutice și, de aceea, se recomandă ca pacientul să fie atent monitorizat și supravegheat de un medic specialist în transplant.
Inductori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4 poate scădea concentrațiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate crește riscul rejetului de alogrefă. Se recomandă evitarea administrării de inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, fenitoină, carbamazepină) concomitent cu tacrolimus. Dacă acest lucru nu poate fi evitat, este necesară monitorizarea frecventă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, începând cu primele zile de administrare concomitentă, sub supravegherea unui medic specialist în transplant pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus, dacă este cazul, în vederea menținerii unei expuneri sistemice similare. Funcția grefei trebuie de asemenea monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.5).
În mod similar, întreruperea administrării inductorilor CYP3A4 poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, având ca rezultat concentrații sanguine de tacrolimus supraterapeutice. De aceea, se recomandă ca pacientul să fie atent monitorizat și supravegheat de un medic specialist în transplant.
Glicoproteina P
Trebuie manifestată precauție la administrarea concomitentă a tacrolimusului cu medicamente care inhibă glicoproteina P, întrucât poate apărea o creștere a concentrațiilor sanguine ale tacrolimusului. Concentrațiile sanguine ale tacrolimusului și starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizate. Poate fi necesară o ajustare a dozei de tacrolimus (vezi pct. 4.5).
Preparate din plante
Preparatele din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Modigraf, datorită riscului de producere a unor interacțiuni ce pot duce fie la o scădere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus și un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus și risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).
Alte interacțiuni
Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus și ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienți tratați anterior cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudență. (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu și a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi neurotoxice poate crește riscul de apariție a acestor efecte (vezi pct. 4.5).
Vaccinarea
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puțin eficace. Trebuie evitată administrarea vaccinurilor vii atenuate.
Nefrotoxicititatea
Tacrolimus poate duce la insuficiență a funcției renale la pacienții post-transplant. Insuficiența renală acută fără intervenție activă poate evolua spre insuficiență renală cronică. Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați îndeaproape, deoarece poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus.
Riscul de nefrotoxicitate poate crește atunci când tacrolimus este administrat concomitent cu medicamente asociate cu nefrotoxicitate (vezi pct. 4.5). Se recomandă evitarea administrării de tacrolimus concomitent cu medicamente cunoscute a avea efectnefrotoxic. Atunci când administrarea concomitentă nu poate fi evitată, concentrația sanguină minimă de tacrolimus și funcția renală trebuie monitorizate îndeaproape și, dacă apare nefrotoxicitate, trebuie avută în vedere reducerea dozelor.
Tulburări gastrointestinale
Perforarea gastrointestinală a fost raportată la pacienți tratați cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea gastrointestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situație care
să pună viața în pericol sau să fie gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariția unor simptome sau semne suspecte.
Întrucât concentrațiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentrației sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.
Afecțiuni cardiace
S-a observat rareori prezența hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentrației sanguine minime de tacrolimus mult mai mari decât concentrațiile maxime recomandate. La creșterea riscului de apariție a unor asemenea afecțiuni au mai fost implicați următorii factori: afecțiune cardiacă preexistentă, tratament corticosteroid, hipertensiune arterială, disfuncție renală sau hepatică, infecțiile, supraîncărcare lichidiană și edeme. În consecință, pacienții cu risc, mai ales copii sau pacienții care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizați ecocardiografic sau ECG, pre- și post-transplant (de exemplu, inițial, la 3 luni, apoi la 9- 12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de Modigraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT și poate determina apariția torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienților cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, inclusiv al pacienților cu istoric personal sau familial de sindrom QT prelungit, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii și dezechilibre electrolitice. De asemenea, trebuie acționat cu prudență în cazul pacienților cu suspiciune sau diagnostic de sindrom de interval QT prelungit congenital sau dobândit sau al celor care primesc medicație concomitentă cunoscută să determine prelungirea intervalului QT, să inducă dezechilibre electrolitice sau creșterea expunerii la tacrolimus (vezi
pct. 4.5).
Afecțiuni limfoproliferative sau maligne
La pacienții tratați cu tacrolimus s-a raportat apariția de afecțiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB) și alte afecțiuni maligne, inclusiv cancere cutanate și sarcom Kaposi (vezi
pct. 4.8).
O asociere de imunosupresoare cum sunt anticorpii antilimfocitari (de exemplu baziliximab, daclizumab) administrați concomitent crește riscul de apariție a afecțiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienții cu antigenul capsidic viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariție a afecțiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienți, serologia antigenului capsidic viral al virusului Epstein-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Modigraf. Se recomandă monitorizarea cu atenție a ACV-PCR în cursul tratamentului.
Pozitivarea VEB-PCR poate persista luni de zile și nu este per se un indicator al afecțiunii limfoproliferative sau al limfomului.
La pacienții tratați cu tacrolimus s-a raportat apariția sarcomului Kaposi, inclusiv cazuri cu forme agresive ale bolii și evoluție letală. În unele cazuri a fost observată remisia sarcomului Kaposi după reducerea intensității imunosupresiei.
Ca și în cazul altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de apariție a afecțiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare și la radiații ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecție și utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.
Ca și în cazul altor medicamente imunosupresoare puternice, nu se cunoaște riscul declanșării unor neoplazii secundare.
Infecții, inclusiv infecții oportuniste
Pacienții tratați cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Modigraf, prezintă un risc crescut de apariție a infecțiilor, inclusiv infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale și protozoarice), de exemplu infecție cu CMV, nefropatie asociată cu virusul BK și leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Pacienții au, de asemenea, un risc crescut de infecții de tip hepatite virale (de exemplu, reactivarea hepatitei B și C și infecție de novo, precum și hepatita E,
care poate deveni cronică).Aceste infecții sunt frecvent determinate de o imunosupresie majoră totală și pot duce la afecțiuni grave sau letale inclusiv rejetul de grefă pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcției hepatice sau funcției renale sau simptome neurologice. Prevenția și abordarea terapeutică trebuie să corespundă ghidurilor clinice adecvate.
Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
La pacienții tratați cu tacrolimus s-a raportat apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienții care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariția SEPR, cum sunt cefalee, alterarea statusului mental, convulsii și tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigații radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat SEPR se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale și al convulsiilor și oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienților se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.
Tulburări oculare
Tulburările oculare, progresând uneori până la pierderea vederii, au fost raportate la pacienții tratați cu tacrolimus. În unele cazuri a fost raportată rezolvarea problemelor atunci când s-a trecut pe imunosupresie alternativă. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze modificările în acuitatea vizuală, vederea culorilor, vedere încețoșată sau defect de câmp vizual, iar în astfel de cazuri, evaluarea promptă este recomandată cu trimiterea la un oftalmolog, după caz.
Microangiopatie trombotică (MAT) (inclusiv sindrom hemolitic uremic (SHU) și purpură trombotică trombocitopenică (PTT))
La pacienții care prezintă anemie hemolitică, trombocitopenie, fatigabilitate, manifestări neurologice fluctuante, insuficiență renală și febră, trebuie luat în considerare diagnosticul de MAT, inclusiv purpură trombotică trombocitopenică (PTT) și sindrom hemolitic uremic (SHU), care determină uneori insuficiență renală sau evoluție letală. Dacă se stabilește diagnosticul de MAT, este necesar un tratament prompt, iar întreruperea tratamentului cu tacrolimus trebuie luată în considerare, la aprecierea medicului curant.
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică).
Aplazia eritrocitară pură
La pacienții tratați cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Toți acești pacienți prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecție cu parvo-virusul B19, afecțiuni preexistente sau medicație concomitentă asociată cu AEP.
Grupe speciale de pacienți
Există experiență limitată în cazul pacienților non-caucazieni și al pacienților cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi privind prezența unui set de anticorpi reactivi (panel reactive antibodies, PRA)).
La pacienții cu insuficiență hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2). Excipienți
Deoarece Modigraf granule conține lactoză, acest medicament nu trebuie administrat pacienților cu
afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic, „nu conține sodiu”.
Interacțiuni metabolice
Tacrolimusul disponibil pe cale sistemică este metabolizat hepatic de către CYP3A4. Există și dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor medicamente sau preparate din plante cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influența metabolizarea tacrolimusului, crescând sau scăzând, prin urmare, concentrațiile sanguine ale acestuia. În mod similar, întreruperea administrării acestor medicamente sau preparate din plante poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, și, prin urmare, concentrațiile sanguine de tacrolimus.
Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creșteri ale concentrațiilor sanguine de tacrolimus observate în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 sunt în principal rezultatul creșterii biodisponibilității orale a tacrolimusului, pe baza inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puțin pronunțate.
Dacă se administrează concomitent substanțe care pot influența metabolizarea prin CYP3A4, se recomandă cu insistență monitorizarea atentă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, sub supravegherea unui medic specialist în transplant, precum și monitorizarea funcției grefei, a intervalului QT prelungit (prin ECG), a efectelor la nivel renal precum și a altor reacții adverse, inclusiv neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzătoare sau întreruperea administrării dozei de tacrolimus, pentru menținerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 și 4.4). În mod similar, pacienții trebuie atent monitorizați atunci când tacrolimus este utilizat concomitent cu mai multe substanțe care pot influența CYP3A4, având în vedere faptul că efectele expunerii la tacrolimus pot fi amplificate sau scăzute.
Medicamentele care influențează tacrolimus sunt prezentate în tabelul de mai jos. Exemplele de interacțiuni cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este necesară studierea atentă a etichetei fiecărui medicament administrat concomitent cu tacrolimus, pentru informații referitoare la calea de metabolizare și modalitățile de interacțiune, potențialele riscuri și măsurile specifice care trebuie luate în cazul administrării concomitente.
Medicamente care au efect asupra tacrolimus
| Medicament/Clasa sau denumirea substanței | Efectul interacțiunii medicamentoase | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| Grepfrut sau suc de grepfrut | Poate crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și poate crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT)[vezi pct. 4.4]. | Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut |
| Ciclosporină | Poate crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral. În plus, pot apărea și efecte nefrotoxicesinergice/aditive. | Utilizarea simultană a ciclosporinei și tacrolimusului trebuie evitată [vezi pct. 4.4]. |
| Medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice: aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicină, sulfametoxazol + trimetoprim, AINS, ganciclovir, aciclovir, amfotericină B, ibuprofen cidofovir, foscarnet | Pot crește efectele nefrotoxice sau neurotoxice ale tacrolimusului. | Se recomandă evitarea administrării concomitente de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. În cazul în care administrarea concomitemtă nu poate fi evitată, se monitorizează funcția renală și alte reacții adverse și se ajustează doza detacrolimus dacă este necesar. |
| Medicament/Clasa sau denumirea substanței | Efectul interacțiunii medicamentoase | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| Inhibitori puternici ai CYP3A4: agenți antifungici (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibiotice macrolide (de exemplu, telitromicină, troleandomicină, claritromicină, josamicină), inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibitori de protează HVC (de exemplu, telaprevir, boceprevir și combinația de ombitasvir și paritaprevir cu ritonavir, atunci când este utilizată cu și fără dasabuvir), nefazodonă, potențatorul farmacocinetic cobicistat și inhibitorii tirozin kinazei idelalisib, ceritinib.S-au observat, de asemenea, interacțiuni puternice cu antibioticul macrolid eritromicină | Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, nefrotoxicitate, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT), ceea ce implică necesitatea unei monitorizări atente [vezipct. 4.4].O creștere rapidă și bruscă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus poate apărea chiar și la 1-3 zile de la administrarea concomitentă, în pofida faptului că doza de tacrolimus a fost prompt redusă. Expunerea globală la tacrolimus poate crește de > 5. Când sunt administrate concomitent combinații cu ritonavir, expunerea la tacrolimus poate crește >50 ori. Aproape toți pacienții pot necesita o reducere a dozei de tacrolimus și poate fi necesară de asemenea întreruperea temporară a administrării de tacrolimus. Efectul asupra concentrațiilor sanguine de tacrolimus poate persista mai multe zile după încetarea administrării concomitente. | Se recomandă evitarea administrării concomitente. Dacă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, nu poate fi evitată, se va lua în considerare omiterea dozei de tacrolimus în ziua în care este inițiată administrarea unui inhibitor puternic al CYP3A4. Se reia administrarea de tacrolimus a doua zi la o doză redusă pe baza concentrațiilor sanguine de tacrolimus.Modificările dozei și/sau frecvenței de administrare trebuie realizate individual, pentru fiecare pacient în parte și ajustate după caz, în funcție de concentrațiile sanguine minime de tacrolimus, care trebuie evaluate la începutul tratamentului (începând cu primele zile de administrare concomitentă), monitorizate pe parcursul acestuia și re-evaluate la și după terminarea utilizării cu inhibitor CYP3A4. După terminarea administrării, doza și frecvența administrării adecvate de tacrolimus trebuie să fie ghidate de concentrațiile sanguine de tacrolimus.Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. |
| Medicament/Clasa sau denumirea substanței | Efectul interacțiunii medicamentoase | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| Inhibitori moderați sau slabi ai CYP3A4: agenți antifungici (de exemplu, fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibiotice macrolide (de exemplu, azitromicină), blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil), amiodaronă, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, medicamentele antivirale pentruVHC elbasvir/grazoprevir și glecaprevir/pibrentasvir, medicamentul antiviral pentru CMV letermovir și inhibitorii tirozin kinazei nilotinib, crizotinib și imatinib, precum și preparatele din plante (chinezești) care conțin extractede Schisandra sphenanthera | Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Poate apărea o creștere rapidă a concentrației sanguine de tacrolimus. | Se monitorizează frecvent concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral, începând din primele zile de administrare concomitentă.Dacă este necesar, se reduce doza de tacrolimus [vezi pct. 4.2].Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. |
| In vitro s-a demonstrat că următoarele substanțe sunt potențiali inhibitori ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptină, cortizon, dapsonă, ergotamină, gestoden, lidocaină, mefenitoină, midazolam, nilvadipină,noretisteronă, chinidină, tamoxifen | Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. | Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se reduce doza de tacrolimus dacă este necesar [vezi pct. 4.2].Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungireaintervalului QT și alte reacții adverse. |
| Medicament/Clasa sau denumirea substanței | Efectul interacțiunii medicamentoase | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| Inductori puternici ai CYP3A4: rifampicină, fenitoină, carbamazepină, apalutamidă, enzalutamidă, mitotan sau sunătoare (Hypericum perforatum) | Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet [vezi pct. 4.4].Efectul maxim asupra concentrațiilor sanguine de tacrolimus poate apărea în decurs de 1-2 săptămâni de la începutul administrării concomitente. Efectul poate persista 1-2 săptămâni după terminarea tratamentului. | Se recomandă evitarea administrării concomitente. Daca acest lucru nu poate fi evitat, pacienții ar putea necesita o creștere a dozei de tacrolimus. Modificările dozei de tacrolimus trebuie efectuate individual, pentru fiecare pacient în parte și ajustate după cum este necesar pe baza concentrațiilor sanguine minime de tacrolimus care trebuie evaluate la începutul tratamentului, monitorizate frecvent pe parcursul acestuia (începând cu primele zile) șire-evaluate la și după terminarea administrării de inductor al CYP3A4. După terminarea administrării inductorului CYP3A4 doza de tacrolimus trebuie ajustată treptat. Se monitorizeazăîndeaproape funcția grefei. |
| Inductori moderați ai CYP3A4: metamizol, fenobarbital, izoniazidă, rifabutină, efavirenz, etravirină, nevirapină; inductori slabi ai CYP3A4: flucloxacilină | Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. | Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se crește doza de tacrolimus dacă este necesar [vezi pct. 4.2].Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. |
| Caspofungină | Poate scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet. Mecanismul de interacțiune nu a fost confirmat. | Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se crește doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproapefuncția grefei. |
| Canabidiol (inhibitor de gp-P) | Au existat raportări ale creșterii concentrațiilor sanguine ale tacrolimusului în timpul utilizării concomitente a tacrolimusului cu canabidiol.Acest lucru poate fi determinat de inhibarea glicoproteinei P la nivel intestinal, ducând labiodisponibilitatea crescută a tacrolimusului. | Tacrolimusul și canabidiolul trebuie administrate concomitent cu precauție, monitorizând cu atenție reacțiile adverse. Se vor monitoriza concentrațiile sanguine minime ale tacrolimusului și se va ajustadoza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2 și 4.4]. |
| Medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice, de exemplu: AINS, anticoagulante orale sau antidiabetice orale | Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice.Trebuie avute în vedere posibilele interacțiuni cu alte substanțe active cunoscute aavea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice. | Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. |
| Medicament/Clasa sau denumirea substanței | Efectul interacțiunii medicamentoase | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| Agenți prokinetici: metoclopramidă, cimetidină și hidroxid de magneziu-aluminiu | Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT). | Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus dacă este necesar [vezi pct. 4.2].Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungireaintervalului QT și alte reacții adverse. |
| Dozele de întreținere de corticosteroizi | Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. | Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus dacă este necesar [vezi pct. 4.2].Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. |
| Doze mari de prednisolon sau metilprednisolon | Pot afecta concentrațiile sanguine de tacrolimus (creștere sau scădere) atuncicând sunt administrate în tratamentul rejetului acut. | Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajusteazădoza de tacrolimus dacă este necesar. |
| Terapie cu medicamente cu acțiune antivirală directă (DAA) | Poate influența farmacocinetica tacrolimusului din cauza modificărilor funcției hepatice care au loc în timpul terapiei DAA, asociate clearance-ului virusului hepatitic. Poate apărea o scădere a concentrației sanguine de tacrolimus. Cu toate acestea, potențialul de inhibare a CYP3A4 al unor medicamente DAA poate contracara acest efect sau duce la creșterea concentrațiilorsanguine de tacrolimus. | Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus dacă este necesar, pentru a asigura eficacitate și siguranță continue. |
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică) (vezi pct. 4.4).
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau administrarea de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4). Se impune prudenţă atunci când tacrolimus se administrează concomitent cu alte medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum sunt trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, similar cu amilorid. Se recomandă monitorizarea atentă a valorii potasemiei.
Efectul tacrolimusului asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se știe că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora.
Timpul de înjumătățire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea și efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă
administrarea asociată a ciclosporinei și a tacrolimus și se impune prudență când se administrează tacrolimus la pacienții cărora li s-a administrat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 și 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus crește concentrația sanguină a fenitoinei.
Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepționalelor steroidiene, crescând expunerea hormonală, o atenție deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt disponibile date limitate privind interacțiunea dintre tacrolimus și statine. Datele clinice sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluențată de administrarea concomitentă a tacrolimusului.
O serie de studii efectuate la animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul și să prelungească timpul de înjumătățire plasmatică al pentobarbitalului și al fenazonei.
Acid micofenolic. Se recomandă prudență atunci când se trece de la terapia asociată cu ciclosporină, care interferează cu recircularea enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect, deoarece acest lucru poate determina modificări ale expunerii la acidul micofenolic.
Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potențialul de a reduce concentrația plasmatică și eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutică a medicamentului acid micofenolic poate fi adecvată atunci când se trece de la ciclosporină la tacrolimus sau invers.
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puțin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Datele obținute la femei arată că tacrolimus traversează placenta. Există un risc de hiperpotasemie la nou-născut (de exemplu, la nou născut incidența este 7,2%, adică 8 din 111), care are tendință de normalizare spontană. La femeile gravide tratamentul cu tacrolimus poate fi luat în considerare când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimusului (în special efecte renale).
Rezultate dintr-un studiu de siguranță non-intervențional post-autorizare [EUPAS37025]
Un studiu de siguranță post-autorizare a analizat 2 905 de sarcini provenind din registrul internațional de transplant în cursul sarcinii (Transplant Pregnancy Registry International, TPRI) pentru a determina evoluția la femeia aflată în tratament cu tacrolimus (383 raportate prospectiv, care au inclus 247 de paciente cu transplant renal și 136 de paciente cu transplant hepatic) și cu alte imunosupresoare. Pe baza datelor limitate (289 de sarcini cu raportare prospectivă cu expunere la tacrolimus în primul trimestru), rezultatele studiului nu au indicat un risc crescut de malformații majore. O prevalență mai mare a avorturilor spontane a fost observată la femei aflate în tratament cu tacrolimus comparativ cu cele aflate în tratament cu imunosupresoare alternative. La pacientele cu transplant renal a existat de asemenea o prevalență mai mare a preeclampsiei la femei aflate în tratament cu tacrolimus. Cu toate acestea, per total, dovezile nu au fost suficiente pentru a emite concluzii privind riscul în aceste situații. 45%-55% dintre pacientele cu transplant renal și hepatic cu expunere la tacrolimus au născut prematur copii vii, iar dintre aceștia 75%-85% au avut greutate normală la naștere pentru vârsta gestațională. Rezultate similare au fost observate pentru alte imunosupresoare deși concluziile au fost restrânse de dovezile limitate.
La şobolani şi iepuri, tacrolimus a cauzat toxicitate embriofetală la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Datele obținute la om demonstrează că tacrolimusul este excretat în laptele uman. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu tacrolimus.
Fertilitatea
La șobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilității masculine sub forma reducerii motilității și a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).
Tacrolimusul poate induce tulburări de vedere și neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă tacrolimusul se administrează concomitent cu alcool etilic.
Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimusului (Modigraf) asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranță
Având în vedere afecțiunea de bază și administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacțiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.
Cele mai frecvent raportate reacții adverse (apărând la > 10% dintre pacienți) sunt tremorul, alterarea funcției renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infecții, hipertensiune arterială și insomnie.
Lista reacțiilor adverse
Frecvența de apariție a reacțiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și <1/1 000); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Infecții și infestări
Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienții tratați cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecții (virale, bacteriene, fungice, protozoarice). Poate fi agravată evoluția unor infecții preexistente. Pot apărea atât infecții generalizate cât și localizate.
La pacienții tratați cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Modigraf, au fost raportate atât cazuri de infecție cu CMV, nefropatie asociată cu infecții cu virusul BK, cât și cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă asociată cu infecții cu virusul JC.
Tumori benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)
Pacienții tratați cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar și maligne, inclusiv afecțiuni limfoproliferative asociate cu VEB, tumori maligne cutanate și sarcom Kaposi.
Tulburări hematologice și limfatice
frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii ale analizelor eritrocitelor, leucocitoză
mai puțin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare și de sângerare anormale, microangiopatie trombotică
rare: purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie
cu frecvență necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică, neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost observate reacții alergice și anafilactoide la pacienții aflați în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrine
rare: hirsutism
Tulburări metabolice și de nutriție
foarte frecvente: diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie
frecvente: acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scăderea poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie
mai puțin frecvente: deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie
Tulburări psihice
foarte frecvente: insomnie
frecvente: confuzie și dezorientare, depresie, simptome de anxietate, halucinaţii și tulburări mintale, dispoziţie depresivă, tulburări și afecțiuni ale stării de dispoziţie, coșmaruri
mai puțin frecvente: tulburări psihotice
Tulburări ale sistemului nervos
foarte frecvente: cefalee, tremor
frecvente: tulburări ale sistemului nervos, convulsii, tulburări ale stării de conştienţă, neuropatie periferică, amețeli, parestezii și disestezii, afectarea scrisului
mai puțin frecvente: encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central și accidente vasculare cerebrale, comă, afectarea vorbirii și a limbajului, paralizii și pareze, amnezie
rare: hipertonie
foarte rare: miastenie
cu frecvenţă necunoscută: sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Tulburări oculare
frecvente: tulburări oculare, vedere încețoșată, fotofobie mai puțin frecvente: cataractă
rare: cecitate
cu frecvență necunoscută: neuropatie optică
Tulburări acustice și vestibulare frecvente: tinitus
mai puțin frecvente: hipoacuzie
rare: surditate neurosenzorială
foarte rare: afectarea auzului
Tulburări cardiace
frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie
mai puțin frecvente: insuficiență cardiacă, aritmii ventriculare și stop cardiac, aritmii supraventriculare, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, palpitații
rare: pericardită exsudativă
foarte rare: torsada vârfurilor
Tulburări vasculare
foarte frecvente: hipertensiune arterială
frecvente: evenimente tromboembolice și ischemice, afecțiuni hipotensive de cauză vasculară, hemoragii, afecțiuni vasculare periferice
puțin frecvente: tromboză venoasă profundă a membrelor, șoc, infarct
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringită, congestie și inflamație nazală
mai puțin frecvente: insuficiență respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic rare: sindrom de detresă respiratorie acută
Tulburări gastro-intestinale
foarte frecvente: diaree, greață
frecvente: semne și simptome gastro-intestinale, vărsături, dureri gastro-intestinale și abdominale, afecțiuni inflamatorii gastro-intestinale, hemoragie gastro-intestinală, ulcerații și perforare gastro-intestinală, ascită, stomatită și ulcerații, constipație, semne și simptome de dispepsie, flatulență, balonare și distensie, scaune de consistență scăzută
mai puțin frecvente: pancreatită acută și cronică, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare gastrică dificilă
rare: pseudochist pancreatic, subileus
Tulburări hepatobiliare
comune: afecțiuni ale căilor biliare, leziuni hepatocelulare și hepatită, colestază și icter,
boală
rare: veno-ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepatică
foarte rare: insuficiență hepatică
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
frecvente: erupții cutanate, prurit, alopecie, acnee, hipersudoraţie mai puțin frecvente: dermatită, fotosensibilitate
rare: necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)
foarte rare: sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
frecvente: artralgii, dorsalgii, spasme musculare, dureri la nivelul extremităților mai puțin frecvente: tulburări articulare
rare: diminuare a mobilității
Tulburări renale și ale căilor urinare
foarte frecvente: alterare a funcției renale
frecvente: insuficiență renală, insuficiență renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale și uretrale
mai puțin frecvente: sindrom hemolitic uremic, anurie foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică
Tulburări ale aparatului genital și sânului
mai puțin frecvente: dismenoree și sângerare uterină
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
frecvente: tulburări febrile, durere și disconfort, astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului
mai puțin frecvente: afecțiuni asemănătoare gripei, nervozitate, senzație de anormalitate, insuficiență multiplă de organe, senzație de presiune toracică, intoleranță la temperatura mediului
rare: lipotimie, ulcer, constricție toracică, sete
foarte rare: creșterea volumului țesutului adipos
Investigații diagnostice
foarte frecvente: valori anormale ale testelor care investighează funcția hepatică
frecvente: creștere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline, creștere ponderală mai puțin frecvente: creștere a amilazemiei, modificări pe ECG, valori anormale ale frecvenței
cardiace și pulsului, scădere ponderală, creștere a concentrației plasmatice a lactat dehidrogenazei
foarte rare: modificări vizibile ecocardiografic, prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncție primară a grefei
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Durerea la nivelul extremităților a fost descrisă într-o serie de rapoarte de caz publicate ca parte a sindromului de durere indus de calcineurină-inhibitor (CIPS). Acesta prezintă, de obicei, o durere bilaterală, severă și simetrică, ascendentă în extremitățile inferioare și poate fi asociată cu niveluri supra-terapeutice de tacrolimus. Sindromul poate răspunde la reducerea dozei de tacrolimus. În unele cazuri, a fost necesară trecerea la o imunosupresie alternativă.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greață și vărsături, infecții, urticarie, letargie și creșterile concentrațiilor serice de uree, creatinină și alanil- aminotransferază.
Nu este disponibil niciun antidot specific pentru tratamentul cu tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale și tratament simptomatic.
Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute și a legării extensive de eritrocite și de proteinele plasmatice, se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate de pacienți cu valori ale concentrațiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentrațiilor toxice. În cazurile de intoxicație orală, lavajul gastric și/sau utilizarea de absorbanți (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt efectuate imediat după administrare.
Proprietăți farmacologice - MODIGRAF 0,2 mg
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02 Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice
La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică
(FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific și competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducție calciu-dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripția unui set distinct de gene care codifică limfokinele.
Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potență ridicată, a cărui acțiune a fost demonstrată experimental atât in vitro cât și in vivo.
În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T și proliferarea limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum și formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 și γ-interferon) și expresia receptorului pentru interleukina 2.
Eficacitatea și siguranța clinică a tacrolimus administrat de două ori pe zi în transplante primare de organ
În studiile prospective publicate a fost analizat tacrolimus (administrat sub formă de Prograf capsule) cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienți cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic și 630 pacienți cu transplant intestinal. Profilul global de siguranță al tacrolimus administrat pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat în studiile mari, în care tacrolimus a fost folosit ca tratament primar la pacienți cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui recent studiu multicentric prezintă rezultatele de la 110 pacienți care au fost repartizați randomizat 1:1, fie în grupul de pacienți tratați cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină.
Tacrolimus a fost administrat inițial intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg și zi, sau oral, în doză de 0,05-0,3 mg/kg și zi. În primul an post-transplant s-a obținut o incidență mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienților tratați cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% față de 22,6%) și o incidență mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% față de 8,57%). Rata de supraviețuire a pacienților la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus și de 83% în cel tratat cu ciclosporină.
Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienți tratați cu tacrolimus față de 67 de pacienți tratați cu ciclosporină. Inițial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,025 mg/kg și zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg și zi, cu ajustarea dozelor pentru menținerea unor concentrații minime de tacrolimus de 10 până la 20 nanograme/ml. Supraviețuirea pacienților la un an post-transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, și de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supraviețuire la doi ani a fost de 76% și, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut la 100 de pacienți-zile au fost numeric mai puține în grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienții din grupul tratat cu tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecți tratați cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor tratați cu tacrolimus, care au necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p =0,02).
Într-un alt studiu, desfășurat în două centre, 26 de pacienți au fost repartizați randomizat în grupul tratat cu tacrolimus față de 24 de pacienți în grupul tratat cu ciclosporină. Inițial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg și zi, iar oral, în doză de 0,1-0,3 mg/kg și zi, cu ajustarea dozelor pentru menținerea unor concentrații minime de tacrolimus între 12 și 15 ng/ml.
Supraviețuirea pacienților la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, și de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada fără episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% față de 45,8%) și la un an post-transplant (50% față de 33,3%).
Cele 3 studii au relevat rate similare de supraviețuire. Incidența episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienții tratați cu tacrolimus, în toate cele 3 studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidență semnificativ mai scăzută a sindromului de bronşiolită obliterantă la pacienții tratați cu tacrolimus.
Transplantul pancreatic
Un studiu multicentric a inclus 205 pacienți la care s-a efectuat simultan transplant renal și pancreatic și care au fost randomizați în două grupuri, unul tratat cu tacrolimus (n=103) și celălalt cu ciclosporină (n=102). Doza inițială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg și zi, cu ajustarea ulterioară adozelor pentru menținerea unor concentrații minime de tacrolimus de 8 până la 15 nanograme/ml, până în ziua 5, și de 5 până la 10 nanograme/ml după luna 6 post-transplant. Supraviețuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% față de 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supraviețuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienți au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar șase bolnavi tratați cu tacrolimus au necesitat terapie alternativă.
Transplantul intestinal
Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea tacrolimus pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supraviețuire a celor 155 de pacienți (65 numai cu transplant intestinal, 75 hepatic și intestinal și 25 multivisceral) tratați cu tacrolimus și prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani și de 42% la zece ani. În primii ani, doza inițială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg și zi. Rezultatele au fost îmbunătățite permanent, pe măsura creșterii experienței în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovații, precum tehnicile de detectare precoce a infecției cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea
ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze inițial mai scăzute de tacrolimus cu valori țintă ale concentrației minime de tacrolimus de 10 până la 15 nanograme/ml și, mult mai recent, iradierea grefei.
Absorbție
S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit.
Modigraf granule este o formă farmaceutică cu eliberare imediată a tacrolimus, cu administrare de două ori pe zi.
Timpul mediu de atingere a concentrației sanguine maxime (Cmax) după administrarea pe cale orală a Modigraf granule este între aproximativ 2 ore și 2,5 ore (tmax).
Absorbția tacrolimusului este variabilă. Rezultatele unui studiu de bioechivalență efectuat la voluntari
sănătoși au arătat că Modigraf granule a avut o biodisponibilitate cu 20% mai mare decât Prograf capsule. Biodisponibilitatea orală a tacrolimusului (investigată cu forma farmaceutică Prograf capsule) este în intervalul 20-25% (cu variații individuale la adulți între 6-43%, iar la copiii cu transplant renal între 3-77%). Biodisponibilitatea orală a tacrolimusului a fost redusă când acesta a fost administrat după mese.
Fluxul biliar nu influențează absorbția tacrolimus și, de aceea, tratamentul cu Modigraf granule se poate iniția pe cale orală.
La unii pacienți, tacrolimus pare să fie absorbit continuu, într-o perioadă lungă de timp, prezentând un profil de absorbție de tip “platou”.
Rata și durata absorbției tacrolimus este semnificativ crescută dacă este administrat în condiții de repaos alimentar. Prezența ingestiei de alimente determină scăderea atât a vitezei cât și a cantității de tacrolimus absorbită, efectul fiind mult mai pronunțat după o masă bogată în grăsimi. O masă bogată în carbohidrați are o influență mai mică.
La pacienții cu transplant hepatic stabilizat, biodisponibilitatea tacrolimus după administrarea orală a fost mai mică când s-a administrat după o masă cu conținut moderat de grăsimi (34% calorii).
Scăderea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC (27%) și Cmax (50%), precum și creșterea Tmax (173%) au fost evidente.
Într-un studiu care a cuprins pacienți cu transplant renal, stabili clinic, la care s-a administrat tacrolimus imediat după un mic dejun standard continental, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puțin pronunțat. A fost evidentă scăderea ASC (2 până la 12%) și Cmax (15 pană la 38%), și creșterea Tmax (38 până la 80%).
Există o strânsă corelație între ASC și valorile concentrației sanguine minime la starea de echilibru ale Modigraf . De aceea, monitorizarea acestor concentrații sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică.
Distribuție
La om, distribuția tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică.
În circulația sistemică, tacrolimusul se leagă în cantitate mare de eritrocite, într-un raport de distribuție de aproximativ 20:1 între sângele total/concentrația plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică și de α-1-acid glicoproteina.
Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuție la starea de echilibru în funcție de concentrația plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecți sănătoși). În funcție de concentrația în sânge integral are o valoare medie de 47,6 l.
Metabolizare
Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) și de izoenzima 3A5 a citocromului P450 (CYP3A5). Tacrolimus este de asemenea metabolizat considerabil la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificați câțiva metaboliți. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimusului. Ceilalți metaboliți au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulația sistemică, doar
unul dintre metaboliții inactivi este prezent în concentrații scăzute. Prin urmare, metaboliții nu influențează activitatea farmacologică a tacrolimusului.
Eliminare
Tacrolimus este o substanță cu un clearance mic. La subiecții sănătoși, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcție de concentrația în sângele total, a fost de 2,25 l/oră. La adulții cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/oră, respectiv de 6,7 l/oră și 3,9 l/oră. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiți factori, precum valorile scăzute ale hematocritului și proteinemiei, care determină creșterea fracțiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi.
Timpul de înjumătățire al tacrolimusului este lung și variabil. La subiecții sănătoși, durata medie a timpului de înjumătățire în sângele total este de aproximativ 43 ore. La adulți și copii cu transplant hepatic, timpul mediu de înjumătățire plasmatică este de 11,7 ore, respectiv 12,4 ore, comparativ cu 15,6 ore la adulți cu transplant renal. Creșterea clearance-ului duce la scăderea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare la pacienții cu transplant.
După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimusului marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puțin de 1% din tacrolimusul nemodificat a fost decelat în urină și fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.
Date pentru pacienții copii și adolescenți
La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, biodisponibilitatea tacrolimus (investigată asupra Modigraf granule) este de 26%±23% (valorile individuale la pacienții copii cu transplant fiind in limitele 4- 80%). Nu sunt disponibile date asupra biodisponibilităţii Modigraf pentru alte indicații terapeutice.
După administrarea orală (0,30 mg/kg și zi) la pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, concentrațiile de tacrolimus la starea de echilibru au fost atinse în 3 zile la majoritatea pacienților. La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic și renal, valorile clearance-ului total au fost de 2,3 ± 1,2 ml/min/kg și, respectiv, de 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. La un număr limitat de copii investigați, în special la cei foarte mici, s-a observat o mare variabilitate a clearance-ului total și al timpului de înjumătățire plasmatic.
Timpul de înjumătățire plasmatic la pacienții copii și adolescenți cu transplant a fost de aproximativ 12 ore.
Date preclinice de siguranță
Rinichii și pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la șobolani și la babuini. La șobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos și ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile.
Atunci când tacrolimus a fost administrat intravenos în perfuzie rapidă/bolus în doză de 0,1 până la 1,0 mg/kg, la unele specii animale a fost observată prelungirea intervalului QTc. Concentrația maximă obținută cu aceste doze a fost mai mică de 150 nanograme/ml, valoare care este de peste 6 ori mai maredecât concentrația maximă obținută cu Modigraf în cazurile clinice detransplant.
La șobolani și iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La femelele de șobolani, funcția de reproducere, inclusiv nașterea, afost afectată la doze toxice, și puii au prezentat reducerea greutăţii la naștere, a viabilității și a creșterii puilor.
La șobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilității masculilor, constând în reducerea numărului și motilității spermatozoizilor.
Proprietăți farmaceutice - MODIGRAF 0,2 mg
Tacrolimus nu este compatibil cu materialele plastice din PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile și alte echipamente utilizate pentru prepararea și administrarea unei suspensii, de exemplu vasele de băut, cănile sau tuburile, trebuie să nu conțină PVC.
Plicuri din straturi de polietilenă terfalat (PET), aluminiu (Al) și polietilenă (PE). Mărimea ambalajului: cutie conținând 50 de plicuri.
și alte instrucțiuni de manipulare
Având în vedere efectele imunosupresoare ale tacrolimusului, în timpul preparării trebuie evitată inhalarea sau contactul direct cu pielea sau mucoasele al formelor farmaceutice injectabile, a pulberii sau granulelor conținute de medicamentele cu tacrolimus. În cazul unui astfel de contact, se spală pielea și se clătește ochiul sau ochii afectați.