CAPECITABINE TEVA 150 mg COMPR. FILM.

Capecitabine Teva este indicat:

• pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) după

  intervenția chirurgicală (vezi pct. 5.1).

• pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1).

• pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie

  pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).

• în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienților cu cancer mamar local avansat sau cu cancer mamar metastazat după eșecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină.

• în monoterapie pentru tratamentul pacienților cu cancer mamar local avansat sau metastazat după

  eșecul terapiei cu taxani și antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.

Capecitabine Teva trebuie prescrisă numai de către un medic specialist cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienților în timpul primului ciclu de tratament.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard și dozele reduse, calculate în funcție de suprafața corporală pentru determinarea dozelor inițiale de capecitabină de 1250 mg/m² și 1000 mg/m² sunt prezentate în tabelele 1 și respectiv 2.

Doze

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Monoterapie

Cancer de colon, colorectal și cancer mamar

Doza inițială recomandată de capecitabină administrată în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al cancerului mamar local avansat sau metastazat, este de 1250 mg/m² administrată de două ori pe zi (dimineața și seara; echivalent cu 2500 mg/m² doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. Tratamentul adjuvant la pacienții cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Terapie asociată

Cancer de colon, colorectal și cancer gastric

În terapia asociată, doza inițială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800 - 1000 mg/m² administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m² de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza inițială recomandată este de 800 mg/m², administrată de două ori pe zi,

timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m² în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu afectează doza inițială de capecitabină. La pacienții cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicația pentru menținerea hidratării adecvate și premedicația antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie inițiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienții cărora li se administrează capecitabină în asociere cu oxaliplatină este recomandată premedicația cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienții cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Cancer mamar

În asociere cu docetaxel, doza inițială recomandată de capecitabină este de 1250 mg/m² de 2 ori pe zi timp de 14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu docetaxel în doză de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicația anterioară cu un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la pacienții tratați cu asocierea capecitabină plus docetaxel.

Calcularea dozei de Capecitabine Teva

Tabelul 1 Calcularea dozei standard și dozei reduse în funcție de suprafața corporală pentru o doză

inițială de capacitabină de 1250 mg/m²

Tabelul 2 Calcularea dozei standard și dozei reduse în funcție de suprafața corporală pentru o doză

inițială de capecitabină de 1000 mg/m²

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului

Date generale

Toxicitatea datorată administrării capecitabinei poate fi controlată prin tratament simptomatic și/sau modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicității considerate de medicul curant ca fiind puțin probabil să devină grave sau să pună viața în pericol, de exemplu: alopecie, alterări ale gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeași doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienții tratați cu capecitabină trebuie informați asupra necesității întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate:

Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau

tratament continuu)

• Gradul 1

• Gradul 2

• Gradul 3

• Gradul 4

* În conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Național de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile de Terminologie Comună pentru evenimentele adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Național de Cancer USA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior și hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică

Pacienții cu număr inițial de neutrofile <1,5 x 10⁹/L și/sau număr de trombocite <100 x 10⁹/L nu trebuie tratați cu capecitabină. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 10⁹/L sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 10⁹/L, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt.

Ajustări ale dozelor din cauza toxicității pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente

Ajustări ale dozelor datorită toxicității, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente antineoplazice, trebuie făcute, pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus și conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul (medicamentele) antineoplazic(e) corespunzător (corespunzătoare).

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru capecitabină, fie pentru medicamentele asociate, administrarea întregii terapii trebuie amânată până când sunt îndeplinite condițiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

În timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestări ale toxicității considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate), atunci tratamentul cu capecitabină trebuie continuat și doza celuilalt medicament trebuie ajustată conform Informațiilor de Prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu capecitabină poate fi reluat când condițiile de reîncepere a tratamentului pentru capecitabină sunt îndeplinite.

Această recomandare se aplică pentru toate indicațiile și pentru toate grupele speciale de pacienți.

Ajustări ale dozelor din cauza toxicității, când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente

Ajustări ale dozelor datorită toxicității, când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alți agenți antineoplazici, trebuie făcute, pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus și conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru medicamentul (medicamentele) antineoplazic(e).

Ajustări ale dozei pentru grupele speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Datele de siguranță și eficacitate disponibile la pacienții cu insuficiență hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informații privind insuficiența hepatică datorată cirozei sau hepatitei.

Insuficiență renală

Capecitabina este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockroft și Grault] la începutul tratamentului). Incidența evenimentelor adverse de

gradul 3 sau 4 la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută în comparație cu populația generală. La pacienții cu insuficiență renală moderată la începerea tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză inițială de 1250 mg/m². La pacienții care prezintă inițial insuficiență renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză inițială de 1000 mg/m². La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei inițiale. Se recomandă urmărirea atentă și întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului și ajustări ulterioare ale dozei după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Capecitabine Teva trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficiența renală se aplică atât în cazul monoterapiei, cât și în cazul utilizării în asociere (vezi și subpunctul „Vârstnici” de mai jos).

Vârstnici

În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei inițiale. Totuși, reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacienții cu vârsta ≥ 60 ani decât la pacienții mai tineri.

Pacienții vârstnici (≥ 65 ani) care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reacții adverse de grad 3 și grad 4, inclusiv acele reacții adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienții mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienților cu vârsta ≥ 60 ani.

- În asociere cu docetaxel: la pacienții cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidența crescută a reacțiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 și a reacțiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacienții cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă reducerea dozei inițiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m² de două ori pe zi). Dacă la pacienții cu vârsta ≥ 60 ani tratați cu doza inițială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauție până la 1250 mg/m² de două ori pe zi.

Copii și adolescenți

Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicațiile cancer de colon, colorectal, gastric și cancer mamar.

Mod de administrare

Comprimatele de Capecitabine Teva trebuie înghițite întregi cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.

Comprimatele de Capecitabine Teva nu trebuie să fie zdrobite sau tăiate.

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1, sau la fluorouracil,

• Antecedente de reacții adverse severe și neașteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,

• Defict total de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) cunoscut (vezi pct. 4.4),

• În timpul sarcinii și alăptării,

• La pacienții cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,

• La pacienții cu insuficiență hepatică severă,

• La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),

• Tratamentul recent sau concomitent asociat cu brivudină (vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru interacțiunea medicament-medicament),

• Dacă există contraindicații la oricare dintre medicamentele din terapia asociată, acel medicament nu trebuie utilizat.

Toxicitatea limitativă pentru doză

Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greață, stomatită, sindromul mână - picior (reacție cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacții adverse sunt reversibile și nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deși este posibil ca unele doze să fie suspendate sau reduse.

Diaree

Pacienții cu diaree severă trebuie supravegheați cu atenție și trebuie să li se administreze fluide și electroliți de substituție dacă sunt deshidratați. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obișnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creștere a numărului de scaune până la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creștere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinență și malabsorbție. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creșterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral.

Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratare

Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienții cu anorexie, astenie, greață, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficiență renală acută, în special la pacienții cu funcția renală compromisă preexistentă sau atunci când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficiența renală acută apărută ca o consecință a deshidratării poate fi potențial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat și deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reinițiat până când pacientul este rehidratat și cauzele acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele responsabile de accelerarea apariției evenimentelor adverse și se vor aplica, dacă este necesar (vezi pct. 4.2).

Sindrom mână-picior

Sindromul mână-picior este cunoscut, de asemenea, ca reacție cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem al extremităților produs de chimioterapie. Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorțeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor și/sau picioarelor și/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităților normale ale pacientului.

Gradul 2 este definit ca eritem și tumefacție dureroasă a mâinilor și/sau picioarelor și/sau disconfort

care afectează activitățile zilnice ale pacientului.

Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulcerații, vezicule și dureri marcate ale mâinilor și/sau picioarelor și/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activitățile zilnice. Sindromul mână-picior persistent sau sever (Grad 2 și mai mare) poate conduce la pierderea amprentelor, ceea ce poate avea un impact asupra identificării pacientului. Dacă se manifestă gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariția simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacității cisplatinei. Există unele dovezi care arată că, dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienții tratați cu capecitabină.

Cardiotoxicitate

Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, șoc cardiogen, moarte subită și modificări ale electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacții adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienții cu antecedente de boală coronariană. La pacienții tratați cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (fibrilație ventriculară, torsada vârfurilor și bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficiență cardiacă și cardiomiopatie. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de boli cardiace, aritmii și angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia

În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesară prudență în

caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).

Afecțiuni ale sistemului nervos central sau periferic

Este necesară prudență la pacienții cu afecțiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice

Este necesară prudență la pacienții cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.

Anticoagulante cumarinice

Într-un studiu de interacțiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o creștere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacțiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450 2C9 de către capecitabină.

Pacienților tratați în același timp cu capecitabină și cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) și să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Brivudină

Brivudina nu se va administra concomitent cu capecitabina. Au fost raportate cazuri letale ca urmare a acestei interacţiuni medicamentoase. Este necesară o perioadă de așteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârșitul tratamentului cu brivudină și începerea terapiei cu capecitabină. Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 ore după ultima doză de capecitabină (vezi pct. 4.3 și 4.5).

În cazul administrării accidentale de brivudină la pacienții cărora li se administrează capecitabină, trebuie luate măsuri eficiente pentru a reduce toxicitatea capecitabinei. Este recomandată internarea imediată în spital. Se vor lua toate măsurile pentru a preveni infecțiile sistemice și deshidratarea.

Insuficiență hepatică

În absența datelor de siguranță și de eficacitate la pacienții cu insuficiență hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenție în cazul pacienților cu disfuncții ușoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezența sau absența metastazelor hepatice. Administrarea de capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creșteri legate de tratament ale bilirubinei de > 3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de > 2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabină în

monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤ 3,0 x LSVN sau aminotransferazele hepatice

scad la ≤ 2,5 x LSVN.

Insuficiență renală

Incidența reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută în comparație cu populația generală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.3).

Deficiență de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD)

Activitatea DPD are efect de limitare a vitezei în catabolizarea 5-fluorouracilului (vezi pct. 5.2). Pacienții cu deficit de DPD au, prin urmare, un risc crescut de toxicitate la fluoropirimidine, care include spre exemplu stomatită, diaree, inflamație a mucoaselor, neutropenie și neurotoxicitate.

Toxicitatea asociată deficitului de DPD apare de obicei în timpul primului ciclu de tratament sau după o creștere a dozei.

Deficit total de DPD

Deficitul total de DPD este rar (0,01-0,5% din populația caucaziană). Pacienții cu deficit total de DPD au cel mai mare risc de toxicitate, care poate pune în pericol viața sau care duce la deces și nu trebuie tratați cu Capecitabine Teva (vezi pct. 4.3).

Deficit parțial de DPD

Deficitul parțial de DPD afectează estimativ 3-9% din populația caucaziană. Pacienții cu deficit parțial de DPD au un risc crescut de toxicitate, care poate pune în pericol viața sau care duce la deces. Pentru a limita toxicitatea la acești pacienți, poate fi luată în considerare o reducere a dozei iniţiale. Deficitul de DPD trebuie considerat un parametru de luat în seamă împreună cu alte măsuri de rutină pentru reducerea dozei. Reducerea dozei inițiale poate afecta eficacitatea tratamentului. În absența toxicității severe, dozele ulterioare pot fi crescute, cu monitorizarea atentă a pacientului.

Testarea deficitului de DPD

Înainte de inițierea tratamentului cu Capecitabine Teva se recomandă testarea fenotipului și/sau genotipului, în ciuda incertitudinii privind metodologiile optime de testare pre-tratament. Trebuie avute în vedere ghidurile clinice aplicabile.

Afectarea funcției renale poate duce la creșterea concentrațiilor sanguine ale uracilului, cu riscul unui diagnostic eronat de deficit de DPD la pacienții cu insuficiență renală moderată. Capecitabina este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3).

Caracterizarea genotipică a deficitului de DPD

Testarea pentru mutații rare ale genei DPYD înainte de începerea tratamentului poate identifica pacienții cu deficit de DPD.

Cele patru variante ale DPYD c.1905+1G>A [cunoscută și ca DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3 pot determina absența completă sau reducerea activității enzimatice a DPD. Alte variante rare pot fi, de asemenea, asociate unui risc crescut de toxicitate severă sau care poate pune în pericol viața.

Anumite mutații homozigote și anumite mutații heterozigote compuse ale locusului genei DPYD (de exemplu, combinații ale celor patru variante cu cel puțin o alelă a variantei c.1905+1G>A sau c.1679T>G) determină absența completă sau aproape completă a activității enzimatice a DPD.

Pacienții cu anumite variante heterozigote ale DPYD (incluzând variantele c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3) prezintă un risc crescut de toxicitate severă, atunci când sunt tratați cu fluoropirimidine.

La pacienții caucazieni, frecvența genotipului heterozigot c.1905+1G>A în gena DPYD este în jur de 1%, 1,1% pentru variantele c.2846A>T, de 2,6-6,3% pentru variantele c.1236G>A/HapB3 și de 0,07 până la 0,1% pentru variantele c.1679T>G.

Datele privind frecvența celor patru variante ale DPYD la alte populații decât cea caucaziană sunt limitate. La momentul actual, cele patru variante ale DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3) sunt considerate practic absente în populațiile de origine africană (-americană) sau asiatică.

Caracterizarea fenotipică a deficitului de DPD

Pentru caracterizarea fenotipică a deficitului de DPD, se recomandă măsurarea concentrației

plasmatice de uracil (U), substrat endogen al DPD, înainte de începerea tratamentului.

Concentrațiile plasmatice mari de uracil înainte de începerea tratamentului sunt asociate cu un risc crescut de toxicitate. Cu toate că valorile-prag ale concentrațiilor plasmatice de uracil nu pot indica exact deficitul total sau parțial de DPD, o concentrație sanguină de uracil ≥ 16 ng/ml și < 150 ng/ml trebuie considerată un indicator al deficitului parțial de DPD și trebuie asociată unui risc crescut de toxicitate la fluoropirimidine. O concentrație sanguină de uracil ≥ 150 ng/ml trebuie considerată un indicator al deficitului total de DPD și trebuie asociat unui risc de toxicitate la fluoropirimidine care poate pune în pericol viața sau care duce la deces. Concentrațiile sanguine ale uracilului trebuie interpretate cu precauție la pacienții cu afectare a funcției renale (vezi „Testarea deficitului de DPD” mai sus).

Complicații oftalmologice

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea complicațiilor oftalmologice, cum sunt keratita și tulburările corneene, în special dacă aceștia prezintă antecedente de tulburări oculare.

Tratamentul tulburărilor oculare trebuie inițiat utilizând metode clinice adecvate.

Reacții adverse cutanate severe

Capecitabine Teva poate determina apariția de reacții adverse cutanate severe, precum sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică. Administrarea de Capecitabine Teva trebuie întreruptă definitiv la pacienții la care apar reacții adverse cutanate severe în timpul tratamentului.

Comprimatele de Capecitabine Teva nu trebuie să fie zdrobite sau tăiate. În cazul expunerii fie a pacienților, fie a persoanelor care îi îngrijesc la comprimate de Capecitabine Teva zdrobite sau tăiate, pot apărea reacții adverse la medicament (vezi pct. 4.8).

Excipienți

Lactoză

Capecitabine Teva conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu

conține sodiu”.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Interacțiuni cu alte medicamente:

Brivudină

A fost descrisă o interacțiune medicamentoasă semnificativă clinic între brivudină și fluoropirimidine (de exemplu capecitabină, 5-Fluorouracil, tegafur), rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către brivudină. Această interacțiune, care duce la creșterea toxicității fluoropirimidinei, este potențial letală. De aceea, brivudina nu trebuie administrată în asociere cu capecitabină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Trebuie să existe o perioadă de așteptare de cel puțin 4 săptămâni

între sfârșitul tratamentului cu brivudină și începutul terapiei cu capecitabină. Tratamentul cu

brivudină poate fi început la 24 ore după ultima doză de capecitabină.

Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450

Cu excepția warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interacțiunile între capecitabină și alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenție deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacțiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos și pct. 4.4.

Anticoagulante cumarinice

La pacienții care utilizează capecitabină concomitent cu anticoagulante derivați cumarinici, cum sunt warfarina și fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare și/sau sângerare.

Aceste reacții apar în câteva zile până la câteva luni de la inițierea tratamentului cu capecitabină și, în puține cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. Într-un studiu clinic de interacțiune farmacocinetică, după o doză unică de 20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a

S-warfarinei cu 57%, cu o creștere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 și 3A4. Pacienții care sunt tratați concomitent cu anticoagulante cumarinice și capecitabină trebuie monitorizați regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) și trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

Fenitoină

În timpul tratamentului concomitent cu capecitabină și fenitoină au fost raportate în cazuri izolate concentrații plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifestat prin simptome ale intoxicației cu fenitoină. Pacienții care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizați regulat pentru evidențierea concentrațiilor plasmatice crescute de fenitoină.

Acid folinic/acid folic

Un studiu asupra asocierii capecitabinei cu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei și a metaboliților săi. Cu toate acestea, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei, iar toxicitatea acesteia poate fi amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m² pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg administrat oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m² pe zi. Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de tratament ce conține capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării suplimentare de acid folic pentru deficiența de folat, din cauza similarității dintre acidul folinic și acidul folic.

Antiacide

A fost studiat efectul antiacidelor care conțin hidroxid de aluminiu și hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creștere a concentrației plasmatice a capecitabinei și a unuia dintre metaboliți (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliți majori

(5’-DFUR, 5-FU și FBAL).

Alopurinol

S-au observat interacțiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreștere a eficacității 5-FU. Trebuie

evitată utilizarea concomitentă de capecitabină și alopurinol.

Interferon alfa

În asociere cu interferon alfa-2a (3 MUI/m² pe zi), DMT de capecitabină a fost de 2000 mg/m² pe zi, în comparație cu 3000 mg/m² pe zi pentru capecitabină administrată în monoterapie.

Radioterapie

DMT de capecitabină în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de 3000 mg/m² pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabină este de

2000 mg/m² pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în

cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.

Oxaliplatină

Nu apar diferențe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliții săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină și bevacizumab.

Bevacizumab

Nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai

capecitabinei sau ai metaboliților săi în prezența oxaliplatinei.

Interacțiunea cu alimente

În toate studiile clinice, pacienții au fost instruiți să ia capecitabina într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranță și eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca doza de capecitabină să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimentele reduce viteza de absorbție a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se explice riscul potențial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepție eficientă în timpul tratamentului și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze de capecitabină.

Pe baza rezultatelor de toxicitate genetică, pacienții bărbați ale căror partenere sunt la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze de capecitabină.

Sarcina

Nu există studii de utilizare a capecitabinei la femeile gravide; totuși, trebuie presupus că aceasta poate dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului și a avut efecte teratogene.

Aceste efecte sunt cele așteptate pentru derivații de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată

în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă capecitabina se excretează în laptele matern. Nu s-au efectuat studii pentru a evalua impactul capecitabinei asupra producerii de lapte sau a prezenței sale în laptele matern. La femelele de șoarece s-au găsit în lapte cantități mari de capecitabină și de metaboliți ai acesteia. Deoarece potențialul de afectare a sugarilor alăptați nu este cunoscut, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu capecitabină și timp de 2 săptămâni după administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilității. Studiile clinice pivot cu capecitabină au inclus numai femei aflate la vârsta fertilă și bărbați, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă de contracepție, pe toată durata studiului și o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o potențială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilității (vezi

pct. 5.3).

Capecitabina are influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca amețeli, oboseală și greață.

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranță pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienți tratați cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicații multiple. Profilurile de siguranță pentru capecitabină în monoterapie sunt comparabile pentru cancerul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat și tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului și rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate și/sau relevante clinic reacții adverse la medicament (RA), legate de tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greață, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfuncției renale la cei cu funcție renală compromisă preexistentă și tromboză/embolism.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

RA considerate de investigator a fi posibile, probabile, sau în mică măsură legate de administrarea de capecitabină sunt enumerate în tabelul 4, pentru capecitabină administrată în monoterapie și în tabelul 5 pentru capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicații multiple. Pentru a clasifica RA în funcție de frecvență, se folosește următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și

<1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Capecitabina în monoterapie

Tabelul 4 enumeră RA asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie pe baza analizei globale a datelor de siguranță din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienți (studiile M66001, SO14695 și SO14796). Fiecare RA a fost adăugată la grupa de frecvență corespunzătoare conform incidenței generale din analiza globală.

Tabelul 4 Rezumatul RA raportate la pacienții tratați cu capecitabină în monoterapie

** Luând în considerare experiența ulterioară punerii pe piață, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară persistent sau sever poate determina pierderea amprentelor (vezi pct. 4.4)

Capecitabina în terapie asociată

Tabelul 5 enumeră RA asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicații multiple, pe baza datelor de siguranță de la peste 3000 de pacienți. RA au fost adăugate la grupa de frecvență corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcție de cea mai mare incidență observată în oricare dintre studiile clinice majore, și au fost adăugate numai în cazul în care s-au observat a fi în plus față de cele raportate pentru capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvență comparativ cu capecitabină în monoterapie (vezi tabelul 4). RA mai puțin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RA raportate pentru capecitabină în monoterapie sau raportate pentru medicamentul de asociat în monoterapie (în literatură și/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

Unele RA sunt reacții observate frecvent cu medicamentul de asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu bevacizumab); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu capecitabină.

Tabelul 5 Rezumatul RA raportate la pacienții tratați cu capecitabină în asociere, în plus față de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvență comparativ cu capecitabină în monoterapie

+ Pentru fiecare termen, numărătoarea frecvenței s-a bazat pe RA de toate gradele. Pentru termenii marcați cu un “+”, numărătoarea frecvenței s-a bazat pe RA de grad 3-4. RA au fost adăugate în funcție de cea mai mare incidență observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4)

Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m² de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de

3 săptămâni, s-a observat o frecvență de 53% până la 60% de SMP de toate gradele în studiile cu capecitabină în monoterapie (conținând studiile de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastazat și tratamentul cancerului mamar) și o frecvență de 63% a fost observată în brațul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul cancerului mamar metastazat. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m² de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de

3 săptămâni, s-a observat o frecvență de 22% până la 30% de SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienți tratați cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicații (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienți după un timp median de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză inițială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele șase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creșteri de 10 ani), sexul feminin și statusul bun al performanței ECOG la momentul inițial (0 comparativ cu ≥ 1).

Diaree (vezi pct. 4.4)

Capecitabina poate determina apariția diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienți.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienți tratați cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză inițială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creșteri de 10 ani) și sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) și intensitate crescută a dozei relative în primele șase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4)

Suplimentar RA descrise în tabelele 4 și 5, următoarele RA, cu o incidență mai mică de 0,1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranță clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienți (2 studii clinice de fază III și 5 de fază II în cancerul colorectal metastazat și în cancerul mamar metastazat): cardiomiopatie, insuficiență cardiacă, moarte subită și extrasistole ventriculare.

Encefalopatie

Suplimentar RA descrise în tabelele 4 și 5 și pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranță clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidență mai mică de 0,1%.

Expunerea la comprimate zdrobite sau tăiate de capecitabină:

În cazul expunerii la comprimate zdrobite sau tăiate de capecitabină, au fost raportate următoarele reacţii adverse: iritație oculară, inflamaţie oculară, erupție cutanată tranzitorie, cefalee, parestezie, diaree, greață, iritație gastrică și vărsături.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici (vezi pct. 4.2)

O analiză a datelor de siguranță la pacienții cu vârstă ≥ 60 ani tratați cu capecitabină în monoterapie și o analiză a pacienților tratați cu terapie asociată de capecitabină plus docetaxel, a arătat o creștere în incidența reacțiilor adverse la tratament de grad 3 și 4 și a reacțiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienții cu vârstă < 60 de ani. De asemenea, pacienții cu vârstă ≥ 60 ani tratați cu capecitabină plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacțiilor adverse, comparativ cu pacienții cu vârstă < 60 ani.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienți tratați cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu creșteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP și diaree și cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Sex

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienți tratați cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP și diaree și cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2)

O analiză a datelor de siguranță la pacienții tratați cu capecitabină în monoterapie (cancer colorectal) cu insuficiență renală inițială a arătat o creștere în incidența reacțiilor adverse la tratament de grad 3 și 4 comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (36% la pacienții fără insuficiență renală n=268,

comparativ cu 41% în ușoară n=257, respectiv 54% în moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienții cu alterarea moderată a funcției renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44%) comparativ cu 33% și 32% la pacienții fără sau cu insuficiență renală ușoară și o creștere a retragerilor timpurii din tratament (21% retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5% și 8% la pacienții fără sau cu insuficiență renală ușoară.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Manifestările supradozajului acut includ greață, vărsături, diaree, mucozită, iritații și sângerări la nivelul tractului gastro-intestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenții terapeutice și de susținere obișnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente și de a preveni posibilele complicații ale acestora.