LORISTA H 50 mg/12,5 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - LORISTA 50mg/12,5mg
Lorista H este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii la care tensiunea arterială sanguină nu a fost controlată adecvat prin monoterapia cu losartan sau hidroclorotiazidă.
Lorista H poate fi administrat împreună cu alte antihipertensive. Lorista H comprimate trebuie înghiţit cu un pahar cu apă.
Lorista H poate fi administrat cu sau fără alimente.
Hipertensiune arterială
Asocierea de losartan şi hidroclorotiazidă nu este recomandată ca terapie iniţială, ci numai la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapia cu losartan potasic sau hidroclorotiazidă.
Se recomandă ajustarea dozelor componentelor individuale (losartan şi hidroclorotiazidă).
În caz de necesitate, la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, poate fi luată în considerare trecerea de la monoterapie la administrarea combinaţiei în doze fixe.
Doza uzuală recomandată de întreţinere cu Lorista H este de 1 comprimat pe zi. La pacienţii care nu reacţionează prompt la tratament, doza poate fi crescută la 2 comprimate Lorista H, o dată pe zi.
Doza maximă recomandată este de 2 comprimate Lorista H, o dată pe zi.
În general, efectul antihipertensiv maxim este atins în decurs de 3-4 săptămâni după iniţierea tratamentului.
Utilizarea în insuficienţa renală şi la pacienţi hemodializaţi
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (cu clearance-ul creatininei 30-50 ml/min), nu este necesară ajustarea iniţială a dozei. Asocierea de losartan şi hidroclorotiazidă nu este recomandată la pacienţii hemodializaţi. Comprimatele de losartan/hidroclorotiazidă nu trebuie utilizate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la pacienţii cu hipovolemie
Depleţia de volum plasmatic şi /sau sodiu trebuie corectată înaintea administrării de losartan şi hidroclorotiazidă.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţa hepatică
Asocierea losartan şi hidroclorotiazidă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Persoane vârstnice
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
La copii şi adolescenţi nu există experienţă clinică. De aceea, asocierea losartan/hidroclorotiazidă nu trebuie utilizată la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani.
-
Hipersensibilitate la losartan, derivatele de sulfonamide (cum este hidroclorotiazida) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-
Hipokaliemie sau hipercalcemie refractară la tratament.
-
Insuficienţă hepatică severă; colestază şi tulburări obstructive biliare.
-
Hiponatremie refractară la tratament.
-
Hiperuricemie/gută simptomatice.
-
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6)
-
Insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
-
Anurie.
-
Administrarea concomitentă a Lorista H cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 5.1).
Losartan
Angioedem
Pacienţii cu antecedente de angioedem (edemul feţei, buzelor, laringelui şi /sau limbii) trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi hipovolemie
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după doza iniţială, poate apărea la pacienţii cu hipovolemie şi/sau hiponatremie după terapie diuretică, restricţie alimentară de sare, diaree sau vărsături. Aceste stări clinice trebuie corectate înaintea administrării asocierii de losartan şi hidroclorotiazidă comprimate (vezi pct. 4.3).
Tulburarea echilibrului electrolitic
Tulburările electrolitice sunt comune la pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, şi necesită tratament. De aceea, trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale potasiului şi valorile clearance-ului creatininei; în special trebuie monitorizaţi pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi clearance- ului creatininei cu valori de 30-50 ml/min.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă a asocierii losartan/hidroclorotiazidă şi a diureticelor care economisesc potasiul, suplimentelor cu potasiu şi înlocuitorilor de sare care conţin potasiu, sau a altor medicamente care determină creșterea nivelului seric de potasiu (de exemplu, medicamente care conțin trimetoprim) (vezi pct. 4.5).
Disfuncție hepatică
Datele farmacocinetice demonstrează creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, de aceea asocierea losartan şi hidroclorotiazidă trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu istoric de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt date referitoare la utilizarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
De aceea, asocierea losartan şi hidroclorotiazidă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Disfuncție renală
Ca urmare a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost raportate tulburări ale funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în particular la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă).
Similar altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi funcţional unic au fost de asemenea raportate creşteri ale uremiei şi creatininemiei; aceste tulburări ale funcţiei renale pot fi reversibile la întreruperea tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi funcţional unic.
Transplant renal
Nu sunt date clinice la pacienţi cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, utilizarea de losartan şi hidroclorotiazidă comprimate nu este recomandată.
Boală coronariană şi boală vasculară cerebrovasculară
Similar altor antihipertensive, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu ischemie cardiacă sau boală vasculară cerebrovasculară poate determina infarct de miocard sau accident vascular cerebral.
Insuficienţă cardiacă
Similar utilizării altor medicamente care acţionează pe sistemul renină-angiotensină, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală, există riscul apariţiei hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale (deseori, acută).
Stenoză valvulară aortică şi mitrală, cardiomiopatie obstructivă hipertrofică
Similar utilizării altor vasodilatatoare, la pacienţi cu stenoză valvulară aortică şi mitrală sau cardiomiopatie obstructivă hipertrofică este necesară precauţie specială.
Diferenţe etnice
După cum a fost observat şi în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi alţi antagonişti ai angiotensinei par mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia neagră, decât la populaţia non-neagră, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensivilor cu renină scăzută în populaţia neagră.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Hidroclorotiazidă
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
Similar oricărei terapii antihipertensive, la anumiţi pacienţi poate apărea hipotensiune simptomatică. Trebuie monitorizată apariţia semnelor clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic, cum sunt hipovolemia, hiponatremia, alcaloza hipocloremică, hipomagneziemia sau hipokaliemia, care pot apărea datorită unei diarei sau vărsături intercurente. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea electrolitemiei la intervale regulate. La pacienţii edematoşi, în condiţiile caniculei, poate apărea hiponatremie de diluţie.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate scădea toleranţa la glucoză, astfel putând fi necesară ajustarea dozelor antidiabeticelor, inclusiv insulină (vezi capitolul 4.5).
În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.
Tiazidele pot scădea excreţia calciului în urină, provocând creşteri moderate şi trecătoare ale concentraţiilor plasmatice ale calciului. O hipercalcemie considerabilă poate fi o manifestare a unui hiperparatiroidism latent. Înainte de efectuarea unor teste paratiroidiene, tratamentul cu tiazide va fi întrerupt.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat unor creşteri ale nivelurilor colesterolului şi trigliceridelor.
La anumiţi pacienţi, tratamentul cu diuretice tiazidice poate precipita hiperuricemia şi/sau guta.
Datorită faptului că losartanul scade concentraţiile plasmatice ale acidului uric, losartanul, în asociere cu hidroclorotiazida, atenuează hiperuricemia indusă de diuretic.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică progresivă, deoarece poate determina colestază intrahepatică şi datorită faptului că tulburări minore ale echilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică.
Asocierea losartan şi hidroclorotiazidă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Cancer cutanat de tip non-melanom
A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe
Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.
Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).
Toxicitate respiratorie acută
După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, Lorista H 50 mg/12,5 mg trebuie întrerupt și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.
Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis
Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la o săptămână de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină.
Altele
La pacienţii ce utilizează tiazide, poate apărea o reacţie de hipersensibilitate, indiferent dacă au sau nu istoric alergic sau de astm bronşic. După folosirea tiazidicelor s-au raportat exacerbări sau activări ale unui lupus eritematos sistemic.
Excipient
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament (vezi pct. 6.1).
Losartan
Rifampicina şi fluconazolul pot reduce concentraţiile metabolitului activ. Consecinţele clinice ale acestor interacţiuni nu au fost evaluate.
Similar utilizării altor blocante ale angiotensinei II sau efectelor sale, administrarea concomitentă de diuretice ce economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, amilorid), suplimente de potasiu, substituente de sare cu potasiu sau a altor medicamente care determină creșterea nivelului seric de potasiu (de exemplu, medicamente care conțin trimetoprim), pot produce creşterea potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
Similar altor medicamente care afectează excreţia de sodiu, excreţia litiului poate fi scăzută.
De aceea, în cazul administrării concomitente de săruri de litiu şi antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, trebuie monitorizată cu atenţie litemia.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare) şi AINS neselective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II sau
diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă, care sunt trataţi cu antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II poate agrava suplimentar funcţia renală. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile.
Alte medicamente care determină hipotensiune arterială, cum sunt antidepresivele triciclice, antipsihoticele, baclofen, amifostină: utilizarea concomitentă poate avea, ca efect principal sau secundar, creşterea riscului de hipotensiune arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 5.1).
Sucul de grepfrut conține componente care inhibă enzimele CYP450 și poate scădea concentrația metabolitului activ al losartanului, ceea ce poate reduce efectul terapeutic. Consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu losartan/hidroclorotiazidă comprimate.
Hidroclorotiazidă
În cazul tratamentului asociat cu diuretice tiazidice şi următoarele medicamente, pot apărea interacţiuni:
Alcool, babiturice, narcotice sau antidepresive:
Potenţarea hipotensiuni ortostatice ortostatice.
Antidiabetice (orale şi insulină):
Tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor de antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie, datorită riscului de acidoză lactică indusă de posibila insuficienţă renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.
Alte antihipertensive
Efecte aditive.
Răşini (colestiramina şi colestipolul)
În prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni, absorbţia hidroclorotiazidei este redusă. O doză unică de colestiramină sau colestipol poate lega hidroclorotiazida, reducând absorbţia acesteia din tractul gastrointestinal cu 85%, respectiv 43%.
Corticosteroizi, ACTH
Cresc depleţia electroliţilor în particular hipokaliemie.
Aminele presoare (de exemplu adrenalina)
Poate apărea o reducere a răspunsului la amine presoare, dar nu atât încât să contraindice utilizarea acestora.
Relaxante musculare ce nu produc depolarizare (de exemplu tubocurarina)
Creştere posiblă a susceptibilităţii la relaxante musculare.
Litiu
Diureticele scad clearance-ul renal al litiului, crescând riscul de toxicitate, de aceea nu se recomandă
tratament concomitent.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozelor de uricosuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte nivelul plasmatic al acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă a tiazidelor poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden)
Creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi potenţează efectul mieloinhibitor.
Salicilaţi
În cazul utilizării dozelor mari de salicilaţi, administrarea hidroclorotiazidei poate creşte efectul toxic al salicilaţilor asupra sistemului nervos central.
Metildopa
Există rapoarte izolate de anemie hemolitică în cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi metildopa.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complicaţiilor de tipul gutei.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia indusă de tiazide poate favoriza debutul artimiilor cardiace induse de digitală.
Medicamente al căror efect este afectat de tulburările potasemiei
Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării losartan/hidroclorotiazidă concomitent cu medicamente al căror efect este afectat de tulburările potasemiei (de exemplu, glicozidele digitalice şi antiaritmicele) şi cu medicamentele care induc torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară) (incluzând unele antiaritmice), hipokaliemia fiind factor favorizant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
-
antiaritmice de clasă Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
-
antiaritmice de clasă III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
-
unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
-
altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, terfenadină, vincamină i.v.).
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte nivelurile plasmatice ale calciului, prin scăderea excreţiei. Dacă trebuie utilizate suplimente de calciu, este necesară monitorizarea calcemiei, iar dozele se vor ajusta adecvat.
Efecte asupra examenelor de laborator
Tiazidele pot afecta testele funcţionale paratiroidiene, datorită efectelor pe metabolismul calciului (vezi pct. 4.4).
Carbamazepină
Risc de hiponatremie simptomatică. Este necesară monitorizare clinică şi biologică.
Substanţe de contrast iodate
În cazul deshidratării induse de diuretic, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special în cazul utilizării dozelor crescute de substanţe de contrast iodate.
Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate.
Amfotericină B (parenteral), corticosteroizi, ACTH sau laxative stimulante sau glicirizină (din lemn dulce)
Hidroclorotiazida poate agrava tulburarea echilibrului electrolitic, în particular hipokaliemia.
Sarcina
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII):
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida
Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în edemele gestaţionale, hipertensiunea arterială gestaţională sau preeclampsie, datorită riscului de hipovolemie şi hipoperfuzie placentară, fără efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu excepţia cazurilor rare în care nu se poate utiliza alt tratament.
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II):
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea asocierii losartan/hidroclorotiazidă în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Lorista H şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
Hidroclorotiazidă:
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantitate redusă. Tiazidele administrate în doze
mari care determină diureză intensă, pot inhiba secreţia laptelui. Utilizarea Lorista H în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Lorista H trebuie utilizată în timpul alăptării, dozele trebuie să fie cât mai scăzute posibil.
Nu au fost efectuate studii asupra influenţei medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie reţinut că la utilizarea medicamentelor antihipertensive, în special la iniţierea tratamentului şi la creşterea dozelor, pot apărea, ocazional, ameţeli sau somnolență.
Reacţiile adverse de mai jos se clasifică, în funcție de caz, pe aparate, sisteme și organe și în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenție:
-
Foarte frecvente (≥ 1/10)
- Frecvente (≥ 1/100 la < 1/10)
-
Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 la < 1/100)
- Rare (≥ 1/10 000 la < 1/1 000)
- Foarte rare (< 1/10 000),
-
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice cu losartan potasic şi hidroclorotiazidă, nu au apărut reacţii adverse specifice acestei combinaţii. Reacţiile adverse apărute au fost cele cunoscute la utilizarea losartan potasic şi/sau hidroclorotiazidă.
În studiile clinice controlate pentru HTA esenţială, singura reacţie adversă dependentă de medicament a fost ameţeala, cu o incidenţă ≥ l% decât placebo la pacienţii trataţi cu losartan şi hidroclorotiazidă.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Mai sunt şi alte reacţii adverse raportate după introducerea pe piaţă a medicamentului, după cum urmează:
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvență Tulburări hepatobiliare hepatită rare Investigaţii diagnostice hiperpotasemie, creşteri ale ALT rare Reacţii adverse observat la utilizarea componentelor individuale şi care, potenţial, pot apărea ca reacţii adverse ale asocierii losartan potasic/hidroclorotiazidă sunt următoarele:
Losartan
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvență Tulburări hematologice şi limfatice anemie, purpura Henoch- Schlonlein, echimoze, hemoliză mai puţin frecvente trombocitopenie cu frecvență necunoscută Tulburări cardiace hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, sternalgie, angină pectorală, bloc AV de grad II, AVC, infarct de miocard, palpitaţii, aritmii(fibrilaţie atrială, bradicardie mai puţin frecvente sinusală, tahicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţieventriculară) Tulburări acustice şi vestibulare vertij, tinitus mai puţin frecvente Tulburări oculare vedere înceţoşată, senzaţie de arsuri/înţepături oculare,conjunctivită, scăderea acuităţii vizuale mai puţin frecvente Tulburări gastrointestinale durere abdominală, greaţă, diaree, dispepsie frecvente constipaţie, dureri dentare, xerostomie, flatulenţă, gastrită, vărsături, obstipație mai puţin frecvente pancreatită cu frecvență necunoscută Tulburări generale şi la locul de administrare astenie, oboseală, dureri toracice frecvente edem facial, edem, febră mai puţin frecvente simptome asemănătoare gripei, stare generală de rău cu frecvență necunoscută Tulburări hepatobiliare tulburări ale funcţiei hepatice cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate; reacţii anafilactice, angioedem incluzând umflarea laringelui și a glotei care determină obstrucția căilor respiratorii și/sau umflarea feței, buzelor, faringelui și/sau limbii; la unii dintre acești pacienți a fost raportat în trecut angioedem în legătură cu administrarea altor medicamente,inclusiv inhibitori ai ECA; rare Tulburări de metabolice şi de nutriţie anorexie, gută mai puţin frecvente Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv crampe musculare, dureri dorsale, dureri ale membrelorinferioare, mialgie frecvente dureri ale braţelor, inflamaţie articulară, dureri ale genunchiului, dureri osteomusculare, dureri ale umărului, rigiditate musculară, artralgii, artrită, coxalgie,fibromialgie, slăbiciune musculară mai puţin frecvente rabdomioliză cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului nervos cefalee, ameţeli frecvente nervozitate, parestezii, neuropatie periferică, tremor, vertij,migrenă, sincopă mai puţin frecvente disgeuzie cu frecvență necunoscută Tulburări psihice insomnie frecvente anxietate, tulburări anxioase, panică, confuzie, depresie, vise anormale, tulburări de somn,somnolenţă, tulburări de memorie mai puţin frecvente Tulburări renale şi ale căilor tulburări renale, insuficiență frecvente urinare renală nicturie, polakiurie, infecţii ale tractului urinar mai puţin frecvente Tulburări ale aparatului genital şi sânului scăderea libidoului, disfuncție erectilă/impotenţă mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale tuse, infecţii de tract respirator superior, congestie nazală, sinuzită, afecțiuni ale sinusurilor frecvente disconfort faringian, faringită, laringită, dispnee, bronşită, epistaxis, rinită, congestierespiratorie mai puţin frecvente Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat alopecie, dermatită, piele uscată, eritem, eritem facial, fotosensibilitate, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie,transpiraţii mai puţin frecvente Tulburări vasculare vasculită mai puţin frecvente efecte ortostatice dependente de doză cu frecvență necunoscută Investigaţii diagnostice hiperpotasemie, scăderea uşoarăa hematocritului şi a hemoglobinemiei, hipoglicemie frecvente creşterea uşoară a uremiei şi creatininemiei mai puţin frecvente creşterea concentraţiilorplasmatice ale enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei foarte rare hiponatremie cu frecvență necunoscută Hidroclorotiazidă
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvență Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) cancer cutanat de tip non- melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celulescuamoase) 1 cu frecvență necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice agranulocitoză, anemie aplastică,anemie hemolitică, leucopenie, purpură, trombocitopenie mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar reacţii anafilactice rare Tulburări de metabolice şi de nutriţie anorexie, hiperglicemie, hiperuricemie, hipokaliemie, hiponatremie mai puţin frecvente Tulburări psihice insomnie mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos cefalee frecvente Tulburări oculare vedere încețoșată temporară, xantopsie mai puţin frecvente efuziune coroidiană, miopie acută, glaucom acut cu unghiînchis cu frecvență necunoscută Tulburări vasculare angeită necrozantă (vasculită, vasculită cutanată) mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale tulburări respiratorii, inclusiv pneumonie şi edem pulmonar mai puţin frecvente sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) (vezi punctul 4.4) foarte rare Tulburări gastrointestinale sialoadenită, spasme, iritaţii gastrice, greaţă, vărsături, diaree,constipaţie mai puţin frecvente Tulburări hepatobiliare icter (colestază intrahepatică), pancreatită mai puţin frecvente Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat fotosensibilitate, urticarie, necroliză toxică epidermică mai puţin frecvente lupus eritematos cutanat cu frecvență necunoscută Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv crampe musculare mai puţin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare glicozurie, nefrită interstiţială, disfuncţie renală, insuficienţărenală mai puţin frecvente Tulburări generale şi la locul de administrare febră, ameţeli mai puţin frecvente 1Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro
Există date clinice limitate asupra supradozării la om cu asocierea losartan şi hidroclorotiazidă. Tratamentul este simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale. Administrarea asocierii losartan şi hidroclorotiazidă trebuie întreruptă, iar pacientul va fi pus sub supraveghere medicală atentă.
Se recomandă lavaj gastric, dacă timpul de la ingestia medicamentului nu este prea lung şi tratamentul deshidratării, corectarea dezechilibrului electrolitic, comei hepatice şi hipotensiunii arteriale.
Losartan
Există date clinice limitate asupra supradozării la om.
Manifestările cele mai probabile ale supradozării pot fi hipotensiunea şi tahicardia, totuşi poate apărea şi bradicardia, datorată stimulării parasimpatice (vagale). În caz de hipotensiune simptomatică, se va iniţia un tratament de suport.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu sunt eliminaţi prin hemodializă. Hidroclorotiazidă
Simptomele şi semnele clinice frecvente rezultă din pierderea de electroliţi (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) şi din deshidratare, datorată diurezei excesive. În caz de administrare concomitentă de digoxină, hipopotasemia poate potenţa aritmiile cardiace.
Nu se cunoaşte nivelul eliminării hidroclorotiazidei prin dializă.
Proprietăți farmacologice - LORISTA 50mg/12,5mg
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice, codul ATC: C09DA01 Losartan-Hidroclorotiazidă
Componentele din Lorista H exercită efecte aditive de reducere ale tensiunii arteriale, într-o măsură mai mare decât componentele individuale. Efectul este considerat rezultat al acţiunii complementare mutuale al celor două componente. Datorită efectului diuretic, hidroclorotiazida creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, scade potasemia şi creşte nivelurile angiotensinei II. Losartanul blochează toate efectele importante fiziologice ale angiotensinei II şi prin inhibarea aldosteronului, poate reduce pierderile de potasiu induse de diuretic.
Losartan posedă un efect uricozuric moderat şi tranzitoriu. Hidroclorotiazida determină o creştere moderată a nivelurilor concentraţiilor acidului uric; asocierea losartan și hidroclorotiazidă reduce hiperuricemia indusă de diuretic.
Efectul antihipertensiv al asocierii losartan şi hidroclorotiazidă persistă 24 ore. În studiile clinice pe o durată de cel puţin 1 an, s-a observat că efectul antihipertensiv a fost stabil. Cu toată scăderea considerabilă a presiunii sanguine, administrarea asocierii losartan şi hidroclorotiazidă nu a avut vreun efect clinic semnificativ asupra frecvenţei cardiace. În studiile clinice, după 12 săptămâni de tratament cu losartan 50 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg, presiunea diastolică, măsurată în poziţie şezândă înainte de administrarea medicamentului, a fost redusă în medie cu 13,2 mm Hg.
Combinaţia losartan şi hidroclorotiazidă este eficientă în reducerea presiunii sanguine atât la femei, cât şi la bărbaţi, fără diferenţe rasiale, la tineri (< 65 ani) sau la vârstnici (≥ 65 ani) şi este eficient în HTA de toate gradele.
Losartan
Losartan este un antagonist oral, sintetic, al receptorilor de angiotensină II (tip AT1). Angiotensina II, un vasoconstrictor puternic, este hormonul principal de reglare al sistemului renină-angiotensină şi un factor important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de receptorul AT1, prezent în multe dintre ţesuturi (de exemplu muşchii netezi vasculari, glandele suprarenale, rinichi şi inimă) şi induce anumite reacţii biologice importante, inclusiv vasoconstricţie şi eliberarea de aldosteron.
Angiotensina II stimulează de asemenea proliferarea celulelor musculaturii netede.
Losartanul blochează selectiv receptorii AT1. Losartan, la fel ca şi metabolitul său farmacologic activ, derivat de acid carboxilic (E-3172), blochează toate efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in vitro, precum şi in vivo, indiferent de sursă şi metodă de sinteză.
Losartan nu se leagă de alţi receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important în ceea ce priveşte reglarea cardiovasculară. În plus, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă responsabilă de descompunerea bradikininei. Astfel, nu apare o creştere a reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
În timpul administrării losartan, datorită lipsei feed-back-ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină, creşte activitatea plasmatică a reninei (APR). Creşterea APR duce la o creştere a angiotensinei II în plasmă. Cu toate acestea, persistă activitatea antihipertensivă şi scăderea concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului, ceea ce indică eficacitatea blocării receptorilor angiotensinei II. După întreruperea tratamentului cu losartan, APR şi angiotensina II revin la valorile bazale într-o perioadă de 3 zile.
Atât losartanul, cât şi metabolitul său activ principal posedă o afinitate mult mai mare pentru receptorul AT1, decât pentru receptorul AT2. Metabolitul activ are o acţiune mai puternică de 10 până la 40 de ori decât losartanul, la greutate echivalentă.
.
Într-un studiu ce urmărea frecvenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu IECA, s-a dovedit că frecvenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan sau hidroclorotiazidă a fost similară, dar considerabil mai mică decât la pacienţii trataţi cu IECA. În plus, analiza generală a 16 studii dublu- orb, cu 4 131 pacienţi, frecvenţa tusei raportate spontan la pacienţii trataţi cu losartan a fost similară (3,1%) ca la grupul tratat cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazidă (4,1%), în timp ce în grupul tratat cu IECA a fost de 8,8%.
La pacienţii hipertensivi non-diabetici, cu proteinurie, administrarea de losartan potasic a redus semnificativ proteinuria, excreţia fracţionată de albumină şi IgG. Losartan menţine rata filtrării glomerulare şi reduce fracţia de filtrare. În general, losartanul determină scăderea uricemiei (valori normale < 0,4 mg/dl), care se menţine şi în timpul tratamentului îndelungat.
Losartan nu afectează reflexele autonome şi nu are efect permanent asupra noradrenalinei plasmatice.
La pacienţii cu insuficienţă ventriculară stângă, losartan în doze de 25 mg şi 50 mg determină efecte hemodinamice şi neurohormonale pozitive, caracterizate prin creşterea indexului cardiac şi scăderea presiunii capilare pulmonare, scăderea rezistenţei vasculare sistemice, a tensiunii arteriale medii sistemice şi a frecvenţei cardiace, precum şi o reducere a nivelurilor concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului şi, respectiv, norepinefrinei.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, apariţia hipotensiunii arteriale a fost dependentă de doză. Studii asupra hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, administrarea unei doze zilnice de losartan la pacienţii cu HTA esenţială uşoară până la moderată, a scăzut statistic semnificativ presiunea sanguină sistolică şi diastolică.
Măsurarea presiunii sanguine în momentul de activitate minimă (la 24 ore de la administrare) comparată cu efectul maxim, (5 - 6 ore de la administrare) a demonstrat o scădere relativ lentă a presiunii sanguine pe o perioadă de 24 ore. Efectul antihipertensiv a urmat ritmul circadian normal.
Scăderea presiunii sanguine la sfârşitul intervalului de administrare a fost de 70 - 80% din efectul maxim, determinat la 5 - 6 ore de la administrarea dozei.
Întreruperea administrării losartanului la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere bruscă a presiunii sanguine (rebound). Chiar în condiţiile unei scăderi considerabile a presiunii sanguine, administrarea de losartan nu a produs efecte clinice importante asupra frecvenţei cardiace.
Losartan are aceeaşi eficienţă la hipertensivii bărbaţi şi femei, tineri (< 65 ani) şi vârstnici (≥ 65 ani).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9 193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă demonstrată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi, administrându- li-se o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă nu a fost atinsă valoarea ţintă a tensiunii arteriale (< 140/90 mm Hg), s-a adăugat iniţial hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost
necesar, doza de losartan sau atenolol a fost crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar, pentru atingerea tensiunii arteriale ţintă, au fost adăugate alte antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară, măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic.
Cu toate că tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ la valori similare în cele două grupuri, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, IÎ 95%, 0,77- 0,98) comparativ cu atenololul la pacienţii care au atins criteriul principal final de evaluare compus.
Avantajul tratamentului cu losartan în cadrul criteriului primar compus se datorează în primul rând scăderii incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001 IÎ 95%, 0,,63-0,89). Ratele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative
între grupurile de tratament. Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazidelor. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismului renal tubular de reabsorbţie electrolitică crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi aproximativ echivalente.
Acţiunea diuretică a hidroclorotizidei reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, având drept consecinţă creşteri ale potasiului urinar şi pierderi de
bicarbonat, şi scăderi ale potasiul seric. Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II şi, de aceea, administrarea în asociere a unui antagonist al receptorilor de angiotensină II tinde să anuleze pierderile de potasiu asociate administrării de diuretice tiazidice.
După administrare orală, diureza se instalează în 2 ore, cu efect maxim la aproximativ 4 ore şi durează aproximativ 6 până la 12 ore, efectul antihipertensiv persistând până la 24 ore.
Cancer cutanat de tip non-melanom
Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95
%: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).
Absorbţie
Losartan
După administrare orală, losartanul este foarte bine absorbit şi în timpul metabolizării de prim pasaj, se formează un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum şi metaboliţi inactivi.
Biodisponibilitatea sistemică a comprimatelor de losartan este de 33%. Concentraţiile maxime de losartan apar la 1 oră după administrare şi, pentru metabolitul activ, la 3-4 ore. Profilul concentraţiilor plasmatice nu se modifică în cazul administrării medicamentului cu alimente.
Distribuţie
Losartan
Losartan, precum şi metabolitul activ, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%, în special de albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 1. Studiile la şobolani arată că losartanul nu trece sau trece în cantităţi neglijabile prin bariera hematoencefalică.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida trece prin bariera placentară, nu trece prin bariera hematoencefalică şi este excretată în laptele matern uman.
Metabolizare
Losartan
Losartanul administrat intravensos sau oral se transformă în proporţie de 14% în metabolit activ.
După administrarea i.v. sau orală de losartan potasic, marcat cu 14C, circulaţia markerului radioactiv în plamă este atribuită losartanului şi metabolitului activ. S-a observat o conversie minimă de losartan la metabolit activ, la 1% din pacienţii monitorizaţi.
Pe lângă metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi, inclusiv 2 metaboliţi principali, obţinuţi prin hidroxilarea lanţului butil, precum şi un metabolit mai puţin important, N-2 tetrazol glucuronid.
Eliminare
Losartan
Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de
50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de 26 ml/min. După administrarea orală, 4% din doza de losartan este eliminată sub formă nemodificată prin urină, iar 6% din doză este eliminată prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi metabolitului activ este liniară la doze de până la 200 mg losartan potasic, administrat oral.
După administrare orală, concentraţia plasmatică de losartan şi metabolit activ scade poliexponenţial, cu un timp de înjumătăţire final de 2 ore (losartan) şi 6-9 ore (metabolit activ). Nici losartanul, nici metabolitul activ nu produc acumulare plasmatică după administrarea unei doze de 100 mg, o dată pe zi.
Excreţia biliară şi urinară contribuie la eliminarea losartanului şi metaboliţilor săi.
După o doză orală de losartan marcat cu 14C la om, 35% şi 58% din radioactivitate se regăseşte în urină şi fecale.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este nici metabolizată şi nici eliminată rapid pe cale renală.
Atunci când concentraţiile plasmatice au fost urmărite pe o perioadă de cel puţin 24 ore, s-a observat că timpul de înjumătăţire plasmatică variază între 5,6 şi 14,8 ore. Cel puţin 61% din doza orală este eliminată sub formă nemodificată după 24 ore.
Caracteristici după administrare
Losartan-hidroclorotiazidă
Concentraţia de losartan şi metabolit activ în plasma şi absorbţia de hidroclorotiazidă la hipertensivii vârstnici nu prezintă deosebiri semnificative faţă de hipertensivii mai tineri.
Losartan
După administrare orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică, fază ușoară spre intermediară, concentraţiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decât la voluntarii tineri.
Studiile farmacocinetice au arătat că ASC a losartanului la subiecți sănătoși, bărbați, japonezi și non- japonezi nu este diferită. Cu toate acestea, ASC a metabolitului acidului carboxilic (E-3174) pare a fi diferită între cele două grupuri, cu o expunere de aproximativ 1,5 ori mai mare la subiecții japonezi decât la subiecții non-japonezi. Semnificația clinică a acestor rezultate nu este cunoscută.
Nici losartanul şi nici metabolitul activ nu sunt dializabili.
Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice ale studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică și genotoxicitate nu arată prezenţa vreunei probleme de siguranţă la oameni.
Toxicitatea potenţială a combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală a fost evaluată în studii de toxicitate cronică cu durata de până la şase luni, efectuate la şobolan şi câine, iar modificările observate în cadrul studiilor efectuate cu această asociere au fost determinate în principal de componenta losartan. Administrarea combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă a derminat o scădere a
parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N-ureei serice, o scădere a greutăţii inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastrointestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceraţii, eroziuni, hemoragii).
Nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani sau iepuri trataţi cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă. Atunci când femelele au fost tratate înainte de gestaţie şi în cursul gestaţiei, a fost observată toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată printr-o creştere uşoară a incidenţei coastelor supranumerare la generaţia F1. Aşa cum s-a observat în studii efectuate cu losartan în monoterapie, reacţiile adverse fetale şi neonatale, incluzând toxicitate renală şi deces fetal, au apărut atunci când femelele gestante de şobolan au fost tratate cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă în faza tardivă a perioadei de gestaţie şi/sau în timpul alăptării.
