Jentadueto este indicat la adulți cu diabet zaharat de tip 2 în plus față de dietă și exerciți fizic, pentru îmbunătățirea controlului glicemic:

• la pacienții controlați inadecvat prin administrarea dozei maxime tolerate de metformin în monoterapie

• în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulină, la pacienții controlați inadecvat prin administrarea de metformin în asociere cu aceste medicamente

• la pacienții cărora deja li s-a administrat tratament combinat cu linagliptin și metformin sub formă de comprimate separate.

  (vezi pct. 5.1 pentru datele disponibile privind diferitele asocieri).

Doze

Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)

Doza de tratament antihiperglicemic cu Jentadueto trebuie stabilită individual, pe baza regimului curent al pacientului, a eficienței și toleranței și nu trebuie să depășească doza zilnică maximă recomandată de 5 mg linagliptin plus 2 000 mg clorhidrat de metformin.

Pacienți la care controlul glicemiei nu se realizează adecvat numai prin administrarea dozei maxime tolerate de metformin în monoterapie

La pacienții la care controlul glicemiei nu se realizează adecvat numai prin administrarea de metformin doza obișnuită de inițiere a tratamentului cu Jentadueto trebuie să furnizeze linagliptin în doză de 2,5 mg de două ori pe zi (doza zilnică totală de 5 mg) plus doza de metformin administrată deja.

Pacienți la care se trece de la tratamentul de administrare asociată de linagliptin și metformin La pacienții la care se trece de la tratamentul de administrare asociată de linagliptin și metformin tratamentul cu Jentadueto trebuie inițiat cu dozele de linagliptin și metformin deja utilizate.

Pacienți la care controlul glicemiei nu se realizează adecvat numai prin administrarea tratamentului combinat cu doze maxime tolerate de metformin și o sulfoniluree

Doza de Jentadueto trebuie să furnizeze linagliptin în doză de 2,5 mg de două ori pe zi (doza zilnică totală de 5 mg) și o doză de metformin similară cu doza utilizată până în acel moment. Atunci când linagliptin plus clorhidrat de metformin sunt utilizate în combinație cu o sulfoniluree, poate fi necesară administrarea unei doze mai mici de sulfonilureee pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi

pct. 4.4).

Pacienți la care controlul glicemiei nu se realizează adecvat numai prin administrarea tratamentului combinat cu insulină și doza maximă tolerată de metformin

Doza de Jentadueto trebuie să furnizeze linagliptin în doză de 2,5 mg de două ori pe zi (doza zilnică totală de 5 mg) și o doză de metformin similară cu doza utilizată până în acel moment. Atunci când linagliptin împreună cu clorhidratul de metformin sunt utilizate în combinație cu insulina, poate fi necesară administrarea unei doze mai mici de insulină pentru a reduce riscul de de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Pentru doze diferite de metformin, Jentadueto este disponibil în concentrații de 2,5 mg linagliptin plus 850 mg clorhidrat de metformin și 2,5 mg linagliptin plus 1 000 mg clorhidrat de metformin.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Deoarece metformin este excretat prin rinichi, Jentadueto trebuie administrat cu precauție odată cu înaintarea în vârstă. Monitorizarea funcției renale este necesară și de ajutor în prevenirea acidozei lactice asociate cu administrarea de metformin, mai ales în cazul vârstnicilor (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformin la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Jentadueto, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

Tabelul 1: Dozele pentru pacienții cu insuficiență renală

Insuficiență hepatică

Nu este recomandată administrarea Jentadueto la pacienți cu insuficiență hepatică din cauza substanței active metformin (vezi pct 5.2). Nu există experiență clinică privind administrarea Jentadueto la pacienții cu insuficiență hepatică.

Copii și adolescenți

Eficacitatea la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani nu a fost stabilită în studiul clinic (vezi pct. 5.2). Prin urmare, tratamentul cu linagliptin la copii și adolescenți nu este recomandat. Linagliptinul nu a fost studiat la pacienți copii cu vârsta sub 10 ani.

Mod de administrare

Jentadueto trebuie utilizat de două ori pe zi împreună cu alimente pentru a reduce reacțiile adverse gastro-intestinale asociate cu administrarea de metformin.

Toți pacienții trebuie să continue dieta cu un aport de carbohidrați distribuiți adecvat pe parcursul zilei. Pacienții supraponderali trebuie să continue dieta restrictivă din punct de vedere al valorii energetice.

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își amintește. Cu toate acestea, nu trebuie administrată o doză dublă în același timp. În această situație, doza uitată trebuie omisă.

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

• Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)

• Pre-comă diabetică.

• Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min).

• Afecțiuni acute cu posibilitate de alterare a funcției renale, cum sunt: deshidratare, infecții severe, șoc.

• Afecțiuni care pot provoca hipoxie tisulară (în special afecțiune acută sau agravarea unei afecțiuni cronice), cum sunt: insuficiență cardiacă decompensată, insuficiență respiratorie, infarct miocardic recent, șoc.

• Insuficiență hepatică, intoxicație acută cu alcool, alcoolism (vezi pct. 4.5).

Atenționări generale

Jentadueto nu trebuie administrat pacienților cu diabet zaharat de tip 1.

Hipoglicemia

Atunci când linagliptin a fost adăugat tratamentului cu sulfoniluree peste un tratament de fond cu metformin, incidența hipoglicemiei a fost mai mare decât cea observată în cazul administrării placebo.

Este cunoscut faptul că administrarea de sulfoniluree și insulină determină hipoglicemie. De aceea, se recomandă prudență atunci când se utilizează linagliptin în combinație cu o sulfoniluree și/sau insulină. Poate fi avută în vedere o scădere a dozei de sulfoniluree sau insulină (vezi pct. 4.2).

Hipoglicemia nu a fost identificată ca reacție adversă pentru linagliptin, metformin sau linagliptin plus metformin. În studiile clinice, incidența cazurilor de hipoglicemie a fost comparabil de mică la pacienții cărora li s-a administrat linagliptin în combinație cu metformin sau metformin în monoterapie.

Acidoza lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformin survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea de metformin trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi

pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea de metformin și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Pacienți cu boli mitocondriale cunoscute sau suspectate:

La pacienții cu boli mitocondriale cunoscute, de exemplu encefalopatie mitocondrială cu acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (sindrom MELAS) și diabet zaharat matern ereditar și surditate (MIDD), metforminul nu este recomandat, din cauza riscului de exacerbare a acidozei lactice și a complicațiilor neurologice care pot duce la agravarea bolii.

În cazul unor semne și simptome care sugerează sindrom MELAS sau MIDD după administrarea de metformin, tratamentul cu metformin trebuie oprit imediat și trebuie efectuată cu promptitudine o evaluare în scop de diagnostic.

Administrarea de substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea de metformin trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.5.

Funcția renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.3.

Funcția cardiacă

Pacienții cu insuficiență cardiacă sunt mai expuși riscului de hipoxie și insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, Jentadueto poate fi utilizat cu condiția monitorizării regulate a funcției cardiace și a celei renale. În cazul pacienților cu insuficiență cardiacă acută și instabilă, Jentadueto este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Intervenții chirurgicale

Administrarea de metformin trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Vârstnici

Trebuie luate precauții în momentul administrării tratamentului la pacienți cu vârsta de 80 ani și peste (vezi pct. 4.2).

Modificări în starea clinică a pacienților cu diabet zaharat de tip 2 controlat în prealabil Deoarece Jentadueto conține metformin, un pacient cu diabet zaharat de tip 2 bine controlat în

prealabil cu Jentadueto la care apar modificări ale testelor de laborator sau afecțiuni clinice (în special afecțiuni vagi și slab definite), trebuie evaluat prompt pentru depistarea cetoacidozei sau a acidozei lactice.

Evaluarea trebuie să includă determinarea electroliților plasmatici și a cetonelor, a glicemiei, și atunci când este necesar, a pH-ului sanguin și a concentrațiilor plasmatice de lactat, piruvat și metformin. În cazul instalării oricărui tip de acidoză, administrarea Jentadueto trebuie oprită imediat și trebuie inițiate alte măsuri corective corespunzătoare.

Pancreatită acută

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. La pacienții cărora li s-a administrat linagliptin a fost observată pancreatita acută. Într-un studiu privind siguranța cardiovasculară și renală (CARMELINA) cu o perioadă de observație mediană de 2,2 ani, pancreatita acută adjudecată a fost raportată la 0,3% dintre pacienții tratați cu linagliptin și la 0,1% dintre pacienții tratați cu placebo. Pacienții trebuie informați în legătură cu simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează apariția pancreatitei, administrarea Jentadueto trebuie oprită; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Jentadueto nu trebuie reinițiat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Pemfigoid bulos

La pacienții cărora li s-a administrat linagliptin a fost observat pemfigoidul bulos. În studiul CARMELINA, pemfigoidul bulos a fost raportat la 0,2% dintre pacienții tratați cu linagliptin și la niciun pacient tratat cu placebo. Dacă se suspectează pemfigoid bulos, administrarea Jentadueto trebuie întreruptă.

Vitamina B12

Metformin poate scădea concentrațiile de vitamina B12. Riscul de scădere a concentrațiilor de vitamina B12 crește odată cu creșterea dozei de metformin, a duratei tratamentului și/sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți să cauzeze deficit de vitamina B12. În cazul în care se suspectează un deficit de vitamina B12 (cum ar fi anemie sau neuropatie), trebuie monitorizate concentrațiile serice de vitamina B12. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 ar putea fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficit de vitamina B12. Tratamentul cu metformin trebuie continuat atât timp cât este tolerat și nu este contraindicat, iar tratamentul corectiv adecvat pentru deficitul de vitamina B12 trebuie administrat în conformitate cu ghidurile clinice actuale.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Cu toate acestea, au fost efectuate astfel de studii cu substanțele active individuale, adică linagliptin și metformin. Administrarea asociată a mai multor doze de linagliptin și metformin nu a afectat semnificativ farmacocinetica linagliptinului sau a metforminului la voluntari sănătoși și pacienți.

Linagliptin

Evaluarea in vitro a interacțiunilor

Linagliptin este un competitor slab și prezintă un mecanism de acțiune slab spre moderat de inhibare a izoenzimei CYP a citocromului CYP3A4, dar care nu inhibă alte izoenzime CYP. Nu este un inductor al izoenzimelor CYP.

Linagliptin este un substrat al glicoproteinei P și inhibă transportul mediat de glicoproteina P al digoxinei cu potență scăzută. Pe baza acestor rezultate și a studiilor in vivo de interacțiune medicamentoasă, se consideră că linagliptin este puțin probabil să producă interacțiuni cu alte substraturi ale gp-P.

Evaluarea in vivo a interacțiunilor

Efecte ale altor medicamente asupra linagliptin

Datele clinice descrise mai jos sugerează un risc scăzut al apariției interacțiunilor semnificative din punct de vedere clinic în cazul administrării concomitente de alte medicamente.

Metformin:

Administrarea asociată de trei ori pe zi a dozelor multiple de clorhidrat de metformin 850 mg și de linagliptin 10 mg o dată pe zi nu a afectat semnificativ clinic farmacocinetica linagliptinului la voluntari sănătoși.

Sulfoniluree:

Farmacocinetica pentru linagliptin 5 mg la starea de echilibru nu a fost modificată de administrarea asociată a unei doze unice de glibenclamidă 1,75 mg (gliburid).

Ritonavir:

Administrarea concomitentă a unei doze unice orale de linagliptin 5 mg și a mai multor doze orale de 200 mg ritonavir, un inhibitor puternic al glicoproteinei P și al izoenzimei CYP3A4, a crescut ASC și Cmax a linagliptin de două ori și, respectiv, de trei ori. Concentrațiile plasmatice ale fracțiunii nelegate, care sunt de obicei sub 1% la doze terapeutice de linagliptin, au crescut de 4-5 ori după administrarea concomitentă de ritonavir. Simulări ale concentrațiilor plasmatice de linagliptin la starea de echilibru, cu și fără ritonavir, indică faptul că o creștere a expunerii nu va fi asociată cu o creștere a acumulărilor. Nu s-a considerat că aceste modificări ale farmacocineticii linagliptinului sunt relevante clinic. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni relevante clinic cu alți inhibitori ai glicoproteinei P/CYP3A4.

Rifampicină:

Administrarea concomitentă multiplă de linagliptin 5 mg cu rifampicină, un inductor puternic al glicoproteinei P și al izoenzimei CYP3A4, a determinat scăderea ASC și a Cmax a linagliptin la starea de echilibru cu 39,6% și respectiv cu 43,8% și cu aproximativ 30% a valorii minime a inhibării DPP-4. Astfel, este posibil ca eficacitatea completă a linagliptin administrat în combinație cu inductori puternici ai gp-P să nu fie atinsă, în special dacă aceștia sunt administrați pe termen lung. Nu a fost studiată administrarea concomitentă cu alți inductori potenți ai glicoproteinei P și ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt carbamazepină, fenobarbital și fenitoină.

Efecte ale linagliptin asupra altor medicamente

În studiile clinice, după cum este descris mai jos, linagliptin nu a prezentat efecte relevante clinic asupra farmacocineticii metforminului, gliburidei, simvastatinei, warfarinei, digoxinei sau contraceptivelor orale, constituind dovada in vivo a unei predispoziții scăzute de a produce interacțiuni medicamentoase cu substraturi ale izoenzimelor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P și transportori cationici organici (TCO).

Metformin:

Administrarea asociată de mai multe ori pe zi de linagliptin 10 mg cu clorhidrat de metformin 850 mg, un substrat TCO, nu a avut niciun efect relevant asupra proprietăților farmacocinetice a metforminului la subiecți sănătoși. Prin urmare, linagliptin nu este un inhibitor al transportului mediat de TCO.

Sulfoniluree:

Administrarea asociată a unor multiple doze orale de linagliptin 5 mg și a unei singure doze orale de glibenclamidă 1,75 mg (gliburid) a determinat o scădere nesemnificativă clinic de 14% atât a ASC, cât și a Cmax a glibenclamidei. Aceste date susțin, de asemenea, faptul că linagliptin nu este un inhibitor al izoenzimei CYP2C9, deoarece glibenclamida este metabolizată primar de izoenzima CYP2C9. Nu sunt de așteptat interacțiuni semnificative clinic cu alte sulfoniluree (de exemplu glipizidă, tolbutamidă și glimepiridă) care, precum glibenclamida, sunt eliminate în principal de izoenzima CYP2C9.

Digoxină:

Administrarea concomitentă de mai multe doze zilnice de linagliptin 5 mg cu mai multe doze de digoxină 0,25 mg nu prezintă efecte asupra farmacocineticii digoxinei la subiecți sănătoși. Prin urmare, linagliptin nu este un inhibitor al transportului mediat de glicoproteina P in vivo.

Warfarină:

Administrarea dozelor zilnice repetate de linagliptin 5 mg nu a modificat proprietățile farmacocinetice ale S(-) sau R(+) warfarinei, un substrat al izoenzimei CYP2C9, administrată în doză unică.

Simvastatină:

Dozele zilnice repetate de linagliptin, administrate la subiecți sănătoși, au avut un efect minim asupra proprietăților farmacocinetice la starea de echilibru ale simvastatinei, un substrat sensibil al izoenzimei CYP3A4. După administrarea unei doze supraterapeutice de linagliptin 10 mg concomitent cu simvastatină 40 mg pe zi timp de 6 zile, valorile plasmatice ale ASC ale simvastatinei au crescut cu 34% și Cmax plasmatică cu 10%.

Contraceptive orale:

Administrarea contraceptivelor orale concomitent cu linagliptin 5 mg nu a modificat proprietățile farmacocinetice ale levonorgestrelului sau etinilestradiolului la starea de echilibru.

Metformin

Combinații care necesită precauții la administrare

Glucocorticoizii (administrați sistemic sau local), beta-2-agoniștii și medicamentele diuretice au acțiune hiperglicemiantă intrinsecă. Pacientul trebuie informat și glicemia trebuie monitorizată mai frecvent mai ales la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament hipoglicemiant trebuie modificată pe parcursul tratamentului cu medicamentul administrat concomitent sau la întreruperea administrării acestuia.

Unele medicamente pot avea reacţii adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Transportori de cationi organici (TCO)

Metformin este un substrat al transportorilor TCO1 și TCO2. Administrarea de metformin concomitent cu

• Inhibitori ai TCO1 (cum este verapamilul) poate reduce eficacitatea metforminului.

• Inductori ai TCO1 (cum este rifampicina) poate determina creșterea absorbției gastro-intestinale și a eficacității metforminului.

• Inhibitori ai TCO2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) poate determina scăderea eliminării renale a metforminului și poate duce astfel la o creștere a concentrației plasmatice de metformin.

• Inhibitori ai TCO1 și TCO2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) poate modifica eficacitatea și eliminarea renală a metforminului.

Prin urmare, se recomandă prudență, în special la pacienții cu insuficiență renală, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformin, deoarece concentrația plasmatică a metformin poate crește. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformin, deoarece inhibitorii/inductorii TCO pot modifica eficacitatea metforminului.

Utilizarea concomitentă nu este recomandată Alcool etilic

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea Jentadueto trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.4.

Sarcina

Utilizarea linagliptin la femeile gravide nu a fost studiată. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Un volum limitat de date sugerează că administrarea de metformin la femeile gravide nu este asociată cu creșterea riscului de malformații congenitale. Studiile la animale efectuate cu metformin nu au indicat efecte toxice dăunătoare asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Studiile non-clinice asupra reproducerii nu au indicat un efect teratogen aditiv atribuit administrării asociate de linagliptin și metformin.

Jentadueto nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă pacienta intenționează să rămână gravidă sau dacă apare sarcina, tratamentul cu Jentadueto trebuie întrerupt și trebuie efectuată trecerea la tratamentul cu insulină în cel mai scurt timp, pentru a minimiza riscul apariției malformațiilor fetale asociate cu valori anormale ale glicemiei.

Alăptarea

Studiile la animale au indicat că atât metformin, cât și linagliptin sunt excretate în laptele femelelor de șobolan care alăptează. Metformin se excretă în laptele uman în cantități mici. Nu se cunoaște dacă linagliptin se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Jentadueto având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul Jentadueto asupra fertilității umane nu a fost studiat. Nu au fost observate reacții adverse ale linagliptinului asupra fertilității la șobolanii masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Jentadueto nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuși, pacienții trebuie să fie atenționați asupra riscului de hipoglicemie atunci când Jentadueto este utilizat cu alte medicamente antidiabetice cunoscute prin faptul că provoacă hipoglicemie (de exemplu sulfoniluree).

Rezumat al profilului de siguranță

Siguranța administrării de linagliptin 2,5 mg de două ori pe zi (sau bioechivalentul său în doză de

5 mg o dată pe zi) în combinație cu metformin a fost evaluată la peste 6 800 pacienți cu diabet zaharat de tip 2. În studii clinice controlate cu placebo, mai mult de 1 800 pacienți au fost tratați cu doza

terapeutică de 2,5 mg linagliptin de două ori pe zi (sau bioechivalentul său în doză de 5 mg o dată pe zi) în combinație cu metformin pentru o perioadă ≥ 12/24 săptămâni.

Din analiza cumulată a datelor obținute din șapte studii clinice controlate cu placebo, incidența globală a reacțiilor adverse la pacienți tratați cu placebo și metformin a fost comparabilă cu cea observată în cazul administrării de linagliptin 2,5 mg și metformin (54,3 și 49,0%). Procentul de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost comparabil la pacienții cărora li s-a administrat placebo și metformin cu cel al pacienților tratați cu linagliptin și metformin (3,8% și 2,9%).

Reacția adversă cea mai frecvent raportată pentru linagliptin plus metformin a fost diareea (1,6%) cu un raport comparabil cu cel al combinației metformin plus placebo (2,4%).

Hipoglicemia poate apărea în momentul administrării asociate de Jentadueto cu sulfoniluree (≥ 1 caz din 10 pacienți).

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Reacțiile adverse raportate în toate studiile clinice efectuate cu asocierea linagliptin+metformin sau cu utilizarea fiecărei componente în monoterapie (linagliptin sau metformin) sau raportate din experiența de după punerea pe piață sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme și organe.

Reacțiile adverse raportate anterior în cazul administrării uneia dintre substanțele active pot constitui potențiale reacții adverse la administrarea Jentadueto, chiar dacă acestea nu au fost observate în studiile clinice efectuate cu acest medicament.

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvența absolută. Frecvențele se definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Reacții adverse raportate la pacienți tratați cu linagliptin+metformin în monoterapie (cu utilizarea fiecărei componente în monoterapie sau în asociere) sau suplimentar la alte tratamente antidiabetice de fond în studiul clinic și din experiența după punerea pe piață

* Pe baza creșterilor concentrației lipazei > 3xLSN observate în cadrul studiilor clinice

^# Pe baza Studiului privind siguranța cardiovasculară și renală a linagliptin (CARMELINA), a se vedea mai jos

§ Reacții adverse identificate pentru metformin în monoterapie. Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformin.

† Vezi pct. 4.4

1 Reacție adversă observată la asocierea de Jentadueto cu sulfoniluree

2 Reacție adversă observată la asocierea de Jentadueto cu insulină

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipoglicemie

În cadrul unui studiu, linagliptin a fost administrat suplimentar la metformin în asociere cu sulfoniluree. La administrarea de linagliptin și metformin în asociere cu o sulfoniluree, hipoglicemia a fost cel mai frecvent raportat eveniment advers (linagliptin plus metformin plus sulfoniluree 23,9% și placebo plus metformin plus sulfoniluree 16,0%).

La administrarea de linagliptin și metformin în asociere cu insulină, hipoglicemia a fost cel mai frecvent raportat eveniment advers, dar a apărut cu o frecvență comparabilă cu cea pentru asocierea de placebo și metformin cu insulină (linagliptin plus metformin plus insulină 29,5% și placebo plus metformin plus insulină 30,9%), cu o incidență scăzută a episoadelor severe (care au necesitat asistență) (1,5% și 0,9%).

Alte reacții adverse

Tulburările gastro-intestinale, cum sunt greață, vărsături, diaree și pierdere a apetitului alimentar și durere abdominală, apar cel mai frecvent la începutul tratamentului cu Jentadueto sau clorhidrat de metformin și dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea apariției acestor reacții se recomandă administrarea Jentadueto în timpul sau după mese. De asemenea, o creștere treptată a dozei de clorhidrat de metformin poate îmbunătăți tolerabilitatea gastrointestinală.

Studiu privind siguranța cardiovasculară și renală a linagliptin (CARMELINA)

Studiul CARMELINA a evaluat siguranța cardiovasculară și renală a linagliptin în comparație cu placebo la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu risc CV crescut, dovedit prin antecedente de boală macrovasculară sau renală stabilită (vezi pct. 5.1). Studiul a inclus 3 494 de pacienți tratați cu linagliptin (5 mg) și 3 485 de pacienți tratați cu placebo. Ambele tratamente s-au adăugat la standardul de îngrijire care viza standardele regionale pentru HbA1c și factorii de risc CV. Incidența globală a evenimentelor adverse și a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat linagliptin a fost similară cu incidența înregistrată la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Datele privind siguranța din acest studiu corespund cu profilul de siguranță al linagliptinului cunoscut anterior.

În cadrul populației tratate, evenimentele hipoglicemice severe (care au necesitat asistență) au fost raportate la 3,0% dintre pacienții tratați cu linagliptin, respectiv la 3,1% dintre pacienții tratați cu placebo. În rândul pacienților care utilizau sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,0% la pacienții tratați cu linagliptin, respectiv de 1,7% la pacienții tratați cu placebo. În rândul pacienților care utilizau insulină la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 4,4% la pacienții tratați cu linagliptin, respectiv de 4,9% la pacienții tratați cu placebo.

În perioada de observație globală din cadrul studiului, pancreatita acută adjudecată a fost raportată la 0,3% dintre pacienții tratați cu linagliptin și la 0,1% dintre pacienții tratați cu placebo.

În studiul CARMELINA, pemfigoidul bulos a fost raportat la 0,2% dintre pacienții tratați cu linagliptin și la niciun pacient tratat cu placebo.

Copii și adolescenți

În general, în studiile clinice efectuate la pacienți copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, profilul de siguranță al linagliptinului a fost similar celui observat la pacienții adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Linagliptin

În timpul studiilor clinice controlate la subiecți sănătoși, administrarea de doze unice de linagliptin de până la 600 mg (echivalentul a de 120 ori doza recomandată) nu a fost asociată cu o creștere a numărului de evenimente adverse în funcție de doză. Nu există experiență privind administrarea de doze mai mari de 600 mg la om.

Metformin

Hipoglicemia nu a fost observată la administrarea de doze de clorhidrat de metformin de până la 85 g, deși în aceste circumstanțe s-a instalat acidoza lactică. Supradozajul cu clorhidrat de metformin sau existența concomitentă a altor factori de risc poate duce la apariția acidozei lactice. Acidoza lactică reprezintă o urgență medicală și trebuie tratată în spital. Cea mai eficientă metodă de îndepărtare a lactatului și a clorhidratului de metformin este hemodializa.

Abordare terapeutică

În cazul unui supradozaj, se recomandă utilizarea măsurilor generale de susținere, de exemplu eliminarea materialelor neabsorbite din tractul gastro-intestinal, asigurarea unei monitorizări clinice și inițierea măsurilor clinice dacă este cazul.