GALAFOLD 123 mg CAPS.

Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv și metabolism, diferite produse pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16AX14

Boala Fabry este o afecțiune X-linkată, caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbații și femeile. Mutațiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale α-galactozidază A (α-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor ^{glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb}3^{). Prin urmare, reducerea activității α-Gal A este asociată cu} acumularea progresivă de substrat în organele și țesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea și mortalitatea asociate cu boala Fabry.

Mecanism de acțiune

Anumite mutații ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale α-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală. Migalastatul este un șaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv și reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei α-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutații sensibile. Legarea migalastatului stabilizează formele mutante ale genei α-Gal A din reticulul endoplasmic și ușurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea migalastatului restabilește activitatea α-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 și a substraturilor asociate.

Mutațiile genei GLA sensibile la tratamentul cu Galafold sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos. Mutațiile genei GLA sunt disponibile și furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.galafoldamenabilitytable.com.

Modificările menționate privind nucleotidele reprezintă modificări potențiale ale secvenței ADN, care determină mutația la nivelul aminoacizilor. Mutația la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenței proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilității la tratament. Dacă o dublă mutație este prezentă în același cromozom (la bărbați și femei), pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutație este înscrisă ca mențiune separată în Tabelul 2 (de exemplu, D55V/Q57L). Dacă o dublă mutație este prezentă în doi cromozomi diferiți (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutațiile individuale apare în Tabelul 2.

6

Tabelul 2: Tabelul mutațiilor sensibile la Galafold (migalastat)

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

Efecte farmacodinamice

Tratamentul cu Galafold în studiile farmacodinamice de fază 2 a dus, în general, la creșteri ale activității endogene α-Gal A în leucocite, precum și la nivel cutanat și renal la majoritatea pacienților. La pacienții cu mutații sensibile, nivelurile GL-3 au avut tendința să scadă în urină și în capilarele interstițiale renale.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța clinică a Galafold au fost evaluate în două studii clinice pivot de fază 3 și două studii clinice de extensie deschisă (open label extension, OLE). Toți pacienții au primit doza recomandată de

123 mg Galafold o dată la două zile.

Primul studiu clinic de fază 3 (ATTRACT) a fost un studiu randomizat, deschis, controlat cu un comparator activ, care a evaluat eficacitatea și siguranța Galafold în comparație cu terapia de substituție enzimatică (TSE) (agalzidază beta, agalzidază alfa) la 52 de pacienți cu boala Fabry, bărbați și femei, cărora li se administrase TSE anterior admiterii în studiul clinic și care aveau mutații sensibile (studiu clinic cu tratament anterior cu TSE). Studiul clinic a fost structurat pe două perioade. În prima perioadă (cu durata de 18 luni), pacienții cu tratament anterior cu TSE au fost randomizați pentru trecerea de la TSE la Galafold sau pentru continuarea TSE. Cea de a doua perioadă a constituit o fază de extensie deschisă cu durata de 12 luni, opțională, în cadrul căreia tuturor subiecților li s-a administrat Galafold.

Al doilea studiu clinic de fază 3 (FACETS) a fost un studiu randomizat, dublu orb, cu durata de 6 luni, controlat cu placebo (până în luna a șasea), cu o perioadă deschisă cu durata de 18 luni pentru evaluarea eficacității și a siguranței Galafold la 50 de pacienți cu boala Fabry, bărbați și femei, netratați anterior cu TSE, sau care urmaseră anterior TSE și o întrerupseseră de cel puțin 6 luni și care aveau mutații sensibile (studiu fără tratament anterior cu TSE).

Primul studiu clinic OLE (AT1001-041) a inclus pacienți din studii de fază 2 și fază 3 și este finalizat. Măsura medie a expunerii dozei comercializate de migalastat 123 mg o dată la două zile la pacienții care au finalizat studiul AT1001-041 a fost de 3,57 (±1,23) ani (n=85). Expunerea maximă a fost de 5,6 ani.

Cel de-al doilea studiu clinic OLE (AT1001-042) a inclus pacienți fie transferați din studiul OLE AT1001- 041, fie direct din studiul de fază 3 ATTRACT. Gradul mediu de expunere la doza comercializată de Galafold 123 mg administrată o dată la două zile la pacienții din acest studiu a fost de 32,3 (± 12,3) luni

(n = 82). Expunerea maximă a fost de 51,9 luni.

Funcția renală

În studiul clinic cu tratament anterior cu TSE, funcția renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Galafold. Modificarea anuală medie a RFGeCKD-EPI a fost de -0,40 ml/min/1,73 m² (IÎ

95%: -2,272, 1,478; n=34) în grupul tratat cu Galafold, comparativ cu -1,03 ml/min/1,73 m² (IÎ 95%: -3,636,

36

1,575; n=18) în grupul TSE. Modificarea anuală medie a RFGeCKD-EPI de la momentul inițial, la pacienții tratați timp de 30 luni cu Galafold, a fost de -1,72 ml/min/1,73 m² (IÎ 95%: -2,653, -0,782; n=31).

În studiul clinic fără tratament anterior cu TSE și în faza de extensie deschisă, funcția renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu Galafold. După o perioadă medie de 3,4 ani de tratament, modificarea anuală medie a RFGeCKD-EPI a fost de -0,74 ml/min/1,73 m² (IÎ 95%: - 1,89, 0,40; n=41). Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în cursul perioadei inițiale de 6 luni controlate cu placebo.

^{Datele pentru rata anuală de schimbare a RFGe}CKD-EPI ^{au fost reunite pentru pacienții cu mutații susceptibile} netratați anterior cu TSE și pacienții cu mutații susceptibile tratați anterior cu TSE; rezultatele au arătat durabilitatea stabilizării renale până la 8,6 ani în rata anuală de modificare. După o durată medie de 5,2 ani, pacienții netratați anterior cu TSE au avut o rată medie anuală de modificare față de valoarea inițială de -1,71 ml/min/1,73 m² (95% IÎ: -2,83, -0,60; n=47). După o durată medie de 4,3 ani, pacienții care urmaseră anterior TSE au avut o rată medie anuală de modificare față de valoarea inițială de -1,78 ml/min/1,73 m² (95% IÎ: -3,76, 0,20; n=49).

Indexul masei ventriculului stâng (IMVS)

După 18 luni de tratament cu Galafold, în studiul clinic cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS (p< 0,05). Valorile de la momentul inițial au fost de 95,3 g/m² pentru grupul de tratament cu Galafold și de 92,9 g/m² pentru grupul de tratament cu TSE, iar modificarea medie în luna 18 față de momentul inițial a IMVS a fost de -6,6 (IÎ 95%: -11,0, -2,1; n=31) pentru grupul de tratament cu Galafold și de -2,0 (IÎ 95%: 11,0, 7,0; n=13) pentru grupul de tratament cu

TSE. Modificarea IMVS (g/m²) de la momentul inițial până în luna 18 la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă (femei cu IMVS inițial > 95 g/m² și bărbați cu IMVS inițial > 115 g/m²) a fost de -8,4 (IÎ 95%: -15,7, 2,6; n=13) pentru Galafold și de 4,5 (IÎ 95%: -10,7, 18,4; n=5) pentru TSE. După 30 luni de tratament cu Galafold, modificarea medie a IMVS față de momentul inițial a fost de -3,8 (IÎ 95%: -8,9, 1,3; n=28) și modificarea medie a IMVS față de momentul inițial la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă la momentul inițial a fost de -10,0 (IÎ 95%: -16,6, -3,3; n=10).

În studiul clinic fără tratament anterior cu TSE, tratamentul cu Galafold a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS (p< 0,05); modificarea medie a IMVS de la momentul inițial până în lunile 18-24 a fost de -7,7 (IÎ 95%: -15,4, -0,01; n=27). După studiul de urmărire din faza de extensie deschisă, modificarea medie a IMVS de la momentul inițial până în luna 30 a fost de -8,3 (IÎ 95%: -17,1, 0,4; n=25), iar până în luna 48 a fost de -9,1 (IÎ 95%: -20,3, 2,0; n=18). Modificarea medie a

IMVS de la momentul inițial până în lunile 18-24 la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă la momentul inițial (femei cu IMVS inițial > 95 g/m² sau bărbați cu IMVS inițial > 115 g/m²) a fost de -18,6 (IÎ

95%: -38,2, 1,0; n=8). După studiul de urmărire din faza de extensie deschisă, modificarea medie a IMVS la luna 36 la pacienți cu hipertrofie a ventriculului stâng la momentul inițial a fost de -30,0 (IÎ 95%: -57,9, -2,2; n=4), iar la luna 48 a fost de -33,1 (IÎ 95%: -60,9, -5,4; n=4). Nu au fost observate diferențe ale IMVS semnificative din punct de vedere clinic în cursul perioadei inițiale de 6 luni controlate cu placebo.

În cadrul studiilor clinice cu pacienții netratați anterior cu TSE și pacienții tratați anterior cu TSE, după urmărirea studiului clinic OLE AT1001-042, modificarea medie a IMVS față de valoarea inițială din AT1001-042 a fost de 1,2 g/m² (95% IÎ: -5,3, 7,7; n=15) și -5,6 g/m² (95% IÎ: -28,5, 17,2; n=4), respectiv,

pentru pacienții tratați cu Galafold, în medie 2,4 și 2,9 ani (până la 4,0 și respectiv 4,3 ani).

Substraturi asociate bolii

În studiul clinic cu tratament anterior TSE, nivelurile plasmatice ale lyso-Gb3 au crescut ușor, dau au rămas scăzute la pacienții cu mutații sensibile tratați cu Galafold pe durata de 30 de luni a studiului. Concentrațiile plasmatice de lyso-Gb3 au rămas, de asemenea, scăzute la pacienții care au urmat tratamentul cu TSE timp de până la 18 luni.

37

În studiul clinic fără tratament anterior cu TSE, tratamentul cu Galafold a dus la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale concentrațiilor plasmatice de lyso-Gb3 și ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstițiale renale la pacienții cu mutații sensibile. În luna 6, pacienții randomizați pentru tratamentul cu Galafold în faza 1 au demonstrat o reducere semnificativ mai mare din punct de vedere statistic (±ESM) a depunerii medii de GL-3 în capilarele interstițiale (-0,25±0,10; -39%) comparativ cu placebo (+0,07 ± 0,13;

+14%) (p=0,008). În luna 12, pacienții randomizați pentru tratamentul cu placebo în faza 1 și trecuți la tratamentul cu Galafold în luna 6 (faza 2) au demonstrat de asemenea scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstițiale (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Galafold au fost observate reduceri calitative ale concentrațiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale și, respectiv, celule endoteliale glomerulare.

Criterii clinice compuse

În studiul clinic cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace și cerebrovasculare sau deces, a evidențiat o frecvență a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Galafold de 29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni. Frecvența evenimentelor la pacienții tratați cu Galafold timp de 30 de luni (32%) a fost similară cu cea observată în cadrul perioadei de 18 luni.

Rezultate raportate pe pacient - scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale

În studiul clinic fără tratament anterior TSE, analizele scalei de evaluare a simptomelor gastrointestinale au demonstrat că tratamentul cu Galafold a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic (p<0,05) comparativ cu placebo, de la momentul inițial la luna 6, în ceea ce privește diareea, precum și cu ameliorări în ceea ce privește refluxul la pacienții care prezentau simptome la momentul inițial. În cursul fazei de extensie deschisă s-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic (p<0,05) față de momentul inițial în ceea ce privește diareea și indigestia, inclusiv o tendință de ameliorare a constipației.

Copii și adolescenți

În studiul AT1001-020, un studiu multicentric deschis, de fază 3b, necontrolat, cu durata de 1 an au fost evaluate siguranța, PK, farmacodinamica (PD) și eficacitatea tratamentului cu migalastat la 21 subiecți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 ani și <18 ani și cu o greutate ≥ 45 kg) cu boală Fabry și care prezintă mutații sensibile ale genei care codifică α-galactozidaza A (GLA). Subiecții au fost fie naivi la terapia de substituție enzimatică (ERT), fie li s-a oprit ERT cu cel puțin 14 zile înainte de screening. Numărul mediu de ani de la diagnosticarea bolii Fabry a fost de 9,6 (± 4,25) ani.

La 1 an, rezultatele de eficacitate la adolescenți cu aceeași schemă de administrare a dozelor ca adulții au fost consecvente în ceea ce privește rezultatele renale, cardiace și farmacodinamice, precum și răspunsurile la rezultatele raportate de pacienți. Modificarea medie generală (AS) față de momentul inițial a RFGe a fost de 1,6 (15,4) ml/min/1,73 m² (n=19). Modificarea medie generală (AS) față de momentul inițial a IMVS a fost de -3,9 (13,5) g/m² (n=18). IMVS a scăzute la 10 subiecți și a crescut la 8 subiecți, însă toți subiecții au rămas între limitele normale la 12 luni. Valorile plasmatice lyso-Gb3 au fost de 12,00 ng/ml, iar modificarea medie generală (AS) față de momentul inițial a valorilor plasmatice lyso-Gb3 a fost de -0,06 (32,9) (n=19). S- a observat o reducere a valorilor plasmatice lyso-Gb3 față de momentul inițial la subiecții netratați anterior cu TSE (mediana -2,23 ng/ml, n=9), iar nivelurile au rămas în general stabile la subiecții tratați anterior cu TSE (mediana 0,54 ng/ml, n=10). Nu au existat modificări notabile ale rezultatelor raportate de pacienți.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de a depune rezultatele studiilor efectuate cu Galafold la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți tratați pentru boala Fabry (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

38

Absorbție

Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru o doză unică de 150 mg clorhidrat de migalastat administrată pe cale orală sau pentru o perfuzie intravenoasă unică de 150 mg administrată în decurs de 2 ore a fost de aproximativ 75%. După administrarea unei doze unice de 150 mg soluție clorhidrat de migalastat pe cale orală, timpul de atingere a concentrației plasmatice maxime a fost de aproximativ 3 ore. Expunerea plasmatică la migalastat (ASC0-∞) și Cmax au demonstrat o creștere proporțională cu doza orală de clorhidrat de migalastat de la 50 mg la 1250 mg la adulți.

Migalastatul, administrat în timpul unei mese bogate în grăsimi sau cu 1 oră înainte de o masă bogată în grăsimi sau de o masă ușoară sau la 1 oră după o masă ușoară, a determinat reduceri semnificative, de 37% până la 42%, ale expunerii totale medii la migalastat (ASC0-∞) și scăderi de 15% până la 40% ale expunerii medii de vârf la migalastat (Cmax) comparativ cu administrarea pe nemâncate (vezi pct. 4.2).

În comparație cu administrarea unei doze unice de migalastat cu apă, administrarea cu cafea cu un conținut de aproximativ 190 mg de cofeină a determinat o scădere semnificativă a expunerii sistemice a migalastatului (reducerea medie a ASC0-∞ cu 55% și reducerea medie a Cmax cu 60%). Viteza de absorbție (tmax) a migalastatului nu a fost afectată de administrarea de cafeină în comparație cu apa. Nu s-a observat niciun efect atunci când migalastatul a fost administrat cu îndulcitori naturali (zaharoză) și artificiali (aspartam sau acesulfam K) (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Distribuție

^{La voluntarii sănătoși, volumul distribuției (V}z^{/F) de migalastat după administrarea dozelor unice crescătoare} pe cale orală (de la 25 la 675 mg clorhidrat de migalastat) s-a încadrat în intervalul 77-133 l, ceea ce indică faptul că acesta se distribuie bine în țesuturi și la un volum mai mare decât volumul total de apă din organism (42 de litri). Nu s-a detectat nicio legare a proteinelor plasmatice în urma administrării clorhidratului de migalastat [¹⁴C] la concentrații cuprinse între 1 și 100 µM.

Metabolizare

Datele in vivo indică faptul că migalastatul este un substrat pentru UGT, fiind o cale de eliminare minoră. Migalastatul nu este un substrat pentru glicoproteina-P (P-gP) in vitro și se consideră a fi puțin probabil ca migalastatul să fie implicat în interacțiuni medicamentoase cu citocromul P450s. Un studiu famacocinetic cu 150 mg clorhidrat de migalastat [¹⁴C] administrat unor voluntari sănătoși, de sex masculin, a evidențiat că 99% din doza marcată radioactiv recuperată din plasmă a constat din migalastat nemodificat (77%) și din trei metaboliți O-glucuronoconjugați dehidrogenați, de la M1 la M3 (13%). Aproximativ 9% din radioactivitatea totală nu a fost atribuită.

Eliminare

Un studiu famacocinetic cu 150 mg clorhidrat de migalastat [¹⁴C] administrat unor voluntari sănătoși de sex masculin a evidențiat că aproximativ 77% din doza marcată radioactiv s-a recuperat în urină, dintre care 55% s-a eliminat sub formă de migalastat nemodificat și 5% sub formă de metaboliți combinați M1, M2 și M3.

Aproximativ 3% din radioactivitatea totală a probei a constat din componenți neatribuiți. Aproximativ 20% din doza totală marcată radioactiv s-a eliminat în fecale, migalastatul nemodificat fiind singurul component măsurat.

Nu au fost evidențiate tendințe pentru clearance, CL/F, în urma creșterii dozelor unice orale (de la 25 la 675 mg clorhidrat de migalastat). La doza de 150 mg, CL/F a fost de aproximativ 11-14 l/oră. În urma

administrării acelorași doze, timpul mediu de înjumătățire prin eliminare (t1/2) s-a încadrat între aproximativ 3 și 5 ore.

39

Grupe speciale de pacienți

Pacienți cu insuficiență renală

Galafold nu a fost studiat la pacienți cu boală Fabry prezentând un RFG mai mic de 30 ml/min/1,73 m².

Într-un studiu cu Galafold administrat în doză unică la subiecți care nu aveau boala Fabry, dar care prezentau diferite grade de insuficiență renală, expunerile au fost de 4,3 ori mai mari la subiecții cu insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m²).

Pacienți cu insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii pe subiecți cu insuficiență hepatică. Având în vedere metabolizarea și căile de eliminare, nu se preconizează ca farmacocinetica migalastatului să poată fi afectată de o funcție hepatică scăzută.

Vârstnici (> 65 ani)

Studiile clinice cu Galafold au inclus un număr mic de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Efectul vârstei a fost evaluat în cadrul unei analize farmacocinetice populaționale privind clearance-ul plasmatic al migalastatului la populația care nu a urmat tratament anterior TSE. Diferența de clearance între pacienții cu boala Fabry cu vârsta ≥ 65 de ani și cei cu vârsta < 65 de ani a fost de 20%, ceea ce nu a fost considerat ca fiind semnificativ din punct de vedere clinic.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica migalastatului a fost caracterizată la 20 subiecți adolescenți (12 ani - <18 ani și cu greutatea ≥45 kg) cu boala Fabry care au primit aceeași schemă de dozare ca adulții (o capsul de migalastat de 123 mg la două zile) într-un studiu deschis de fază 3b ( AT1001-020).

Evaluarea bioechivalenței expunerii a fost simulată la subiecții adolescenți (12 ani - <18 ani) cu greutatea ≥ 45 kg și care au primit migalastat 123 mg o dată la două zile, comparativ cu adulții care au primit aceeași schemă de dozare. Expunerile ASCtau derivate din model la subiecții adolescenți (12 ani - <18 ani) au fost similare cu expunerile la adulți.

Sex

Caracteristicile farmacocinetice ale migalastatului nu au fost semnificativ diferite între femei și bărbați, nici la voluntarii sănătoși, nici la pacienții cu boala Fabry.

Conținutul capsulei

Amidon pregelatinizat (porumb) Stearat de magneziu

Învelișul capsulei

Gelatină

Dioxid de titan (E171) Indigotină (E132)

Cerneală pentru inscripționare

Șelac

Oxid negru de fier Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blister din PVC / PCTFE / PVC/aluminiu. Mărime a ambalajului de 14 capsule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

41