INVANZ 1 g PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.

Proprietăţi generale

Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice pentru administrare sistemică, carbapeneme, codul ATC: J01DH03

Mecanism de acţiune

Ertapenemul inhibă sinteza peretelui celular bacterian, după ataşarea la proteinele de legare ale

penicilinei (PBPs). La Escherichia coli, cea mai mare afinitate este pentru PBPs 2 şi 3.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)

Similar altor agenţi antimicrobieni beta-lactamici, timpul în care concentraţia plasmatică a ertapenemului depăşeşte CMI a organismelor infectante s-a dovedit a fi cel mai bine corelată cu

eficacitatea terapiei în studiile preclinice FC/FD.

Mecanism de rezistenţă

Pentru speciile considerate a fi sensibile la ertapenem, rezistenţa a fost mai puţin frecventă în studiile

de observaţie din Europa. La culturile rezistente, rezistenţa la alţi agenţi antibacterieni din clasa carbapenemului a fost detectată numai la unele dar nu la toate probele recoltate. Ertapenemul este efectiv stabil la hidrolizarea de către majoritatea claselor de beta-lactamaze, inclusiv penicilinaze, cefalosporinaze şi beta-lactamaze cu spectru extins, dar nu şi la metalo-beta-lactamaze.

Stafilococii şi enterococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la ertapenem, datorită lipsei de sensibilitate a PBP ţintă; P. aeruginosa şi alte bacterii non-fermentative sunt în general rezistente, probabil datorită penetrării scăzute şi efluxului activ.

Rezistenţa apare mai puţin frecvent la Enterobacteriacee, iar ertapenemul este în general activ împotriva celor care prezintă beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE). Rezistenţa poate fi totuşi observată când BLSE-urile sau alte beta-lactamaze potente (de exemplu, tipul AmpC) sunt corelate cu permeabilitatea membranară redusă, determinată de pierderea unuia sau mai multor pori de la nivelul membranei externe sau cu efluxul reglat la nivel înalt. Rezistenţa poate apărea, de asemenea, prin achiziţionarea de beta-lactamaze cu activitate semnificativă de hidrolizare a carbapenemului (de exemplu, metalo-beta-lactamaze de tip IMP, VIM sau KPC), deşi acestea sunt rare.

Mecanismul de acţiune al ertapenemului diferă faţă de alte clase de antibiotice, cum ar fi quinolonele, aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele. Nu există nicio bază propusă care să justifice rezistenţa încrucişată între ertapenem şi aceste substanţe. Cu toate acestea, microorganismele pot prezenta rezistenţă la mai mult de o clasă de agenţi antibacterieni atunci când mecanismul este sau include impermeabilitate la unele componente şi/sau o pompă de eflux.

Valori critice pentru testarea sensibilităţii

Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CIM (concentrație inhibitorie minimă) au fost stabilite de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pentru ertapenem și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Cei care prescriu medicamentul sunt informaţi că trebuie să consulte valorile critice pentru CIM valabile local, dacă acestea sunt disponibile.

Sensibilitate microbiologică

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale privitoare la rezistenţă, mai ales când se tratează infecţii severe. Grupuri localizate de infecţie, datorate organismelor rezistente la carbapenem,

au fost raportate în Uniunea Europeană. Informaţiile de mai jos prezintă doar o îndrumare

aproximativă a probabilităţii ca microorganismele să fie sau nu sensibile la ertapenem.

*Activitatea a fost demonstrată satisfăcător în cadrul studiilor clinice.

^†Eficacitatea INVANZ în tratarea pneumoniei comunitare dobândite, determinată de Streptococcus pneumoniae

rezistent la penicilină, nu a fost stabilită.

+frecvenţa rezistenţei dobândite > 50 % în unele State Membre.

#Stafilococii rezistenţi la meticilină (inclusiv MRSA) sunt întotdeauna rezistenţi la beta-lactamaze.

Informaţii obţinute din studiile clinice

Eficacitatea în cadrul studiilor efectuate la copii şi adolescenţi

În cadrul studiilor randomizate, comparative, multicentrice, efectuate la pacienţii cu vârste între 3 luni şi 17 ani obiectivul principal a fost evaluarea siguranţei în administrare şi secundar evaluarea eficacităţii ertapenemului la acest grup.

Procentul pacienţilor cu răspuns clinic favorabil evaluat în cadrul vizitelor după tratament din

populaţia clinică modificată ITT, este prezentat mai jos:

^†Sunt incluşi 9 pacienţi din grupul care a primit ertapenem (7 cu CAP şi 2 cu IAI), 2 pacienţi din grupul care a primit ceftriaxonă (2 CAP) şi 1 pacient cu IAI din grupul care a primit ticarcilină/clavulanat, cu bacteriemie secundară la începutul studiului.

Concentraţia plasmatică

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie

intravenoasă de 30 minute a unei doze de 1 g la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 și ^{45 ani) a fost de 155 micrograme/ml (C}max^{) la 0,50ore după administrare(la terminareaperfuzării),} 9 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1 microgram/ml la 24 ore după doză.

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a ertapenemului la adulţi creşte aproximativ proporţional cu doza, în intervalul 0,50 - 2 g.

Nu există acumulări de ertapenem la adulţi după administrare intravenoasă de doze multiple, între 0,50 şi 2 g zilnic.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie

intravenoasă de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârste

între 3 ^şi 23 luni, a fost de 103,80 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ^{ore după administrare} (la terminarea perfuzării), 13,50 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 2,50 micrograme/ml la 12 ore după doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie

intravenoasă de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârste

între 2 ^şi 12 ani, a fost de 113,20 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ^{ore după} administrare (la terminarea perfuzării), 12,80 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 3,00 micrograme/ml la 12 ore după doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie

intravenoasă de 30 minute a unei doze de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârste

între 13 ^{şi 17} ani, a fost de 170,40 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ^{ore după} administrare (la terminarea

perfuzării), 7,00 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1,10 micrograme/ml la 24 ore

după doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 1 g la 3 pacienţi cu vârste între 13 - 17 ani a fost de ^{155,90 micrograme/ml (C}max^{) la 0,50ore după administrare(la terminareaperfuzării) şi}

6,20 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei.

Distribuţie

Ertapenemul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice umane. La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 și 45 ani), legarea ertapanemului de proteine scade pe măsură ce concentraţia plasmatică creşte, de la o legare de aproximativ 95 % la o concentraţie

plasmatică < 50 micrograme/ml, până la o legare de aproximativ 92 % la o concentraţie plasmatică de aproximativ 155 micrograme/ml (concentraţia medie realizată la terminarea perfuzării, după o doză intravenoasă de 1 g).

^{Volumul de distribuţie (V}dss^{) al ertapenemuluila adulţi este de aproximativ 8litri (0,11 litri/kg),} aproximativ 0,20 litri/kg la copii cu vârste între 3 luni şi 12 ani şi de aproximativ 0,16 litri/kg la copii cu vârste între 13 şi 17 ani.

Concentraţia de ertapenem realizată la adult, în lichidul flictenular, la fiecare loc de recoltare, în cea de-a treia zi de administrare a dozei intravenoase de 1 g/zi a indicat un raport dintre ASC în lichidul flictenular şi ASC plasmatică de 0,61.

Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul are un efect redus asupra legării de proteinele plasmatice a unor medicamente cunoscute a se lega mult de aceste proteine (warfarină, etinil estradiol şi noretindronă). Modificarea nivelului de legare a fost < 12 % la concentraţia plasmatică maximă a ertapenemului atinsă după o doză de 1 g. In vivo, probenecidul (500 mg la fiecare 6 ore) a scăzut fracţia de legare a ertapenemului în plasmă la terminarea perfuzării, la subiecţii care au primit o singură doză intravenoasă de 1 g, de la aproximativ 91 % până la 87 %. Efectele acestei modificări

sunt anticipate a fi tranzitorii. Este puţin probabil să apară interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic datorate înlocuirii unui alt medicament de către ertapenem sau înlocuirii ertapenemului cu un alt medicament.

Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul nu inhibă transportul digoxinei sau vinblastinei mediat de glicoproteina P, iar ertapenemul nu este un substrat pentru transportul mediat de glicoproteina P.

Metabolizare

La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 şi 49 ani), după administrarea intravenoasă a

ertapenemului marcat radioactiv în doză de 1 g, radioactivitatea plasmatică este în principal determinată de ertapenem (94 %). Principalul metabolit al ertapenemului este derivatul cu inelul deschis format prin hidroliza mediată de dehidropeptidaza I a inelului beta-lactamic.

Studiile in vitro asupra microzomilor din ficatul uman indică faptul că ertapenemul nu inhibă

metabolismul mediat de oricare dintre cele 6 principale izoenzime ale CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,

2E1 şi 3A4.

Eliminare

După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 g ertapenem marcat radioactiv, la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 și 49 ani) , aproximativ 80 % se regăseşte în urină, iar 10 % în materiile fecale. Din procentul de 80 % regăsit în urină, aproximativ 38 % este excretat ca ertapenem nemodificat şi aproximativ 37 % ca metabolit cu inel deschis.

La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) şi la pacienţii cu vârste

între 13 şi 17 ani, cărora li s-a administrat o doză intravenoasă de 1 g, timpul mediu de înjumătăţire

plasmatică este de 4 ore. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică la copiii cu vârste

între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2,5 ore. Concentraţia medie de ertapenem din urină depăşeşte

984 micrograme/ml în perioada de 0-2 ore după administrare şi 52 micrograme/ml în perioada de 12-24 ore după administrare.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

Concentraţiile plasmatice ale ertapenem sunt comparabile la bărbaţi şi femei.

Vârstnici

Concentraţia plasmatică după administrarea intravenoasă a unor doze de ertapenem de 1 şi 2 g este uşor mai mare (aproximativ 39 % şi respectiv 22 %) la adulţi vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) faţă de adulţii tineri (< 65). În lipsa unei insuficienţe renale severe, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Concentraţia plasmatică de ertapenem este comparabilă la adulţi şi copii cu vârste cuprinse între 13 şi 17 ani, după administrarea intravenoasă a unei doze zilnice de 1 g.

După administrarea dozei de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g), valorile parametrilor farmacocinetici la pacienţii cu vârste cuprinse între 13 şi 17 ani au fost în general comparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi. Pentru a obţine o estimare a datelor farmacocinetice pentru cazul în care toţi pacienţii din acest grup ar fi primit o doză de 1 g, datele farmacocinetice au fost calculate prin ajustarea la doza de 1 g, presupunând o evoluţie lineară.Comparaţia rezultatelor indică faptul că o doză zilnică de 1 g ertapenem realizează un profil farmacocinetic comparabil între pacienţii cu vârste cuprinse între 13 şi 17 ani şi adulţi. Raporturile (13-17 ani/adulţi) pentru ASC, concentraţia la terminarea perfuzării şi concentraţia la jumătatea intervalului de administrare a dozei au fost de 0,99, 1,20, şi respectiv 0,84.

Concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o singură doză intravenoasă de ertapenem de 15 mg/kg la pacienţi cu vârste între 3 luni şi 12 ani este comparabilă cu concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o doză intravenoasă zilnică de 1 g la adulţi (vezi Concentraţia plasmatică). Clearance-ul plasmatic al ertapenemului (ml/min şi kg) la pacienţi cu vârste între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2 ori mai mare comparativ cu cel la adulţi. După administrarea dozei de 15 mg/kg valoarea ASC şi concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei la pacienţii cu vârste între 3 luni şi 12 ani au fost comparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi care au primit intravenos o doză de 1 g ertapenem.

Insuficienţă hepatică

Nu a fost stabilită farmacocinetica ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Datorită metabolizării hepatice limitate a ertapenemului, nu este de aşteptat ca farmacocinetica acestuia să fie afectată de insuficienţa hepatică. De aceea, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Insuficienţă renală

După o singură doză intravenoasă de 1 g de ertapenem administrată la adulţi, ASC pentru ertapenemul total (legat şi nelegat) şi pentru ertapenemul nelegat sunt similare la pacienţii cu insuficienţă renală ^uşoară(Clcr ^{60 până la 90ml/minşi1,73 m2) comparativ cu subiecţii sănătoşi (cu vârste}

între 25 şi 82 ani). ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii cu insuficienţă ^{renală moderată (Cl}cr ^{31 până la 59ml/min/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 1,5 şirespectiv} 1,8 ori prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la

^{pacienţii cu insuficienţă renală severă(Cl}cr ^{5 până la 30ml/min/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ} 2,6 şi respectiv 3,4 ori comparativ cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii care necesită hemodializă sunt mai mari de aproximativ 2,9 şi respectiv 6,0 ori între şedinţele de dializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. După administrarea unei singure doze intravenoase de 1 g imediat anterior şedinţei de hemodializă, aproximativ 30 % din doză este

recuperată în lichidul dializat. Nu există date privitoare la copiii care suferă de insuficienţă renală.

Nu sunt disponibile date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă renală avansată care necesită hemodializă, pentru a se putea recomanda o doză. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi.

Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, , toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. La şobolanii care au primit doze mari de ertapenem s-a înregistrat, totuşi, scăderea numărului de neutrofile, care nu a fost considerat a fi o

problemă de siguranţă semnificativă.

Nu s-au efectuat studii pe termen lung asupra animalelor pentru a evalua potenţialul carcinogen al

ertapenemului.

Bicarbonat de sodiu (E500)

Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH-ului la 7,50

A nu se utiliza solvenţi sau lichide perfuzabile care conţin dextroză pentru reconstituirea sau administrarea ertapenemului.

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu

excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani

După reconstituire: Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului. Soluţiile diluate (aproximativ 20 mg/ml de ertapenem) sunt stabile din punct de vedere fizic şi chimic

timp de 6 ore la temperatura camerei (25^°C) sau timp de 24 ore la temperaturi între 2 şi 8 °C (în frigider). Soluţiile trebuie să fie utilizate în decurs de 4 ore după ce au fost scoase din frigider. A nu se congela soluţiile de INVANZ.

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă de tip I a 15 ml, cu dop butilic gri şi capac alb din plastic, cu bandă de sigilare

colorată, din aluminiu.

Disponibil în cutii cu 1 flacon sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni pentru utilizare:

Pentru utilizare unică.

Soluţiile reconstituite trebuie diluate în soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,90 %) imediat după

preparare.

Pregătirea pentru administrare intravenoasă:

INVANZ trebuie reconstituit şi apoi diluat înainte de administrare.

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) Reconstituire

Conţinutul unui flacon cu 1 g INVANZ se reconstituie cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau

soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o soluţie reconstituită cu o concentraţie

de aproximativ 100 mg/ml. A se agita puternic pentru dizolvare. (Vezi pct. 6.4.) Diluare

Pentru o pungă cu 50 ml solvent: Pentru o doză de 1 g se transferă imediat conţinutul reconstituit al

flaconului într-o pungă cu 50 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %); sau

Pentru un flacon cu 50 ml solvent: Pentru o doză de 1 g, se extrag şi se îndepărtează 10 ml din flaconul cu 50 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %). Se transferă apoi conţinutul reconstituit al flaconului cu 1 g INVANZ în flaconul de 50 ml cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %).

Perfuzare

A se perfuza pe o perioadă de 30 minute.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 12 ani) Reconstituire

Conţinutul unui flacon cu 1 g INVANZ se reconstituie cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau

soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o soluţie reconstituită cu o concentraţie

de aproximativ 100 mg/ml. A se agita puternic pentru dizolvare. (Vezi pct. 6.4.) Diluare

Pentru o pungă cu solvent: Se transferă un volum corespunzător unei doze de 15 mg/kg (a nu se depăşi

1 g pe zi) într-o pungă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o concentraţie finală de 20 mg/ml sau mai puţin; sau

Pentru un flacon cu solvent: Se transferă un volum corespunzător unei doze de 15 mg/kg (a nu se depăşi 1 g pe zi) într-un flacon cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o concentraţie finală de 20 mg/ml sau mai puţin.

Perfuzare

A se perfuza pe o perioadă de 30 minute.

S-a demonstrat compatibilitatea INVANZ cu soluţiile intravenoase care conţin heparină sodică şi clorură de potasiu.

Înainte de administrare soluţiile reconstituite trebuie verificate vizual pentru a depista existenţa de particule şi modificări de culoare, în cazul în care recipientul permite acest lucru. Soluţiile de INVANZ variază de la incolor la galben pal. Variaţiile de culoare în limitele acestei game nu îi influenţează efectul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.