Columvi este indicat, în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celule B mari, nespecificat altfel (DLBCL NOS), recidivat sau refractar la tratament, care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS).

Columvi în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom difuz cu celule B mari (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) recidivat sau refractar după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Columvi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea pacienţilor cu neoplazii maligne, care are acces la dotări medicale corespunzătoare pentru

abordarea terapeutică a reacţiilor severe asociate cu sindromul eliberării de citokine (SEC) şi cu

sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI).

Anterior administrării Columvi în perfuzie în ciclurile 1 şi 2, trebuie să fie disponibilă cel puţin 1 doză de tocilizumab pentru a fi utilizată în cazul apariţiei SEC. De asemenea, trebuie asigurat accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în interval de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab (vezi pct. 4.4).

Tratament anterior cu obinutuzumab

Toți pacienții din studiul NP30179 și din studiul GO41944 (STARGLO) au primit, ca tratament anterior, o doză unică de 1000 mg de obinutuzumab în ziua 1 a ciclului 1 (cu 7 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Columvi) pentru reducerea numărului de celule B din circulaţia sanguină şi ţesuturile limfatice (vezi tabelul 2, Omiterea sau întârzierea administrării dozelor, şi pct. 5.1).

Obinutuzumab a fost administrat în perfuzie intravenoasă la o viteză de perfuzare de 50 mg/oră. Viteza de perfuzare a fost crescută în trepte, cu 50 mg/oră, la intervale de 30 de minute, până la maximum 400 mg/oră.

Pentru informaţii complete referitoare la premedicaţie, pregătirea şi administrarea obinutuzumab, precum şi la gestionarea reacţiilor adverse asociate cu administrarea obinutuzumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului obinutuzumab.

Premedicație şi profilaxie

Profilaxia sindromului eliberării de citokine

Columvi trebuie administrat pacienţilor după o hidratare corespunzătoare. Premedicaţia recomandată pentru SEC (vezi pct. 4.4) este prezentată în tabelul 1.

Tabelul 1. Premedicaţia înainte de administrarea Columvi în perfuzie

1 Dacă pacientul are intoleranță la dexametazonă sau dexametazona nu este disponibilă, administrați 100 mg de prednison/prednisolon sau 80 mg de metilprednisolon.

2 Spre exemplu, paracetamol 1000 mg.

3 Spre exemplu, difenhidramină 50 mg.

4 Se va administra pe lângă premedicaţia necesară pentru toţi pacienţii.

Profilaxia infecțiilor

Profilaxia este recomandată pentru a reduce riscul de infecție (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu risc crescut trebuie luată în considerare profilaxia pentru citomegalovirus (CMV),

herpes, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii și alte infecții oportuniste (vezi pct. 4.8).

Doze

Columvi trebuie iniţiat conform unei scheme de administrare în doze crescute progresiv (destinate reducerii riscului de apariţie a SEC) până la doza recomandată de 30 mg.

Schema de creștere treptată a dozei de Columvi administrat în monoterapie

Columvi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă conform unei scheme de administrare ce prevede creşterea progresivă a dozei până la doza recomandată de 30 mg (după cum este indicat în tabelul 2), după finalizarea tratamentului anterior cu obinutuzumab în ziua 1 a ciclului 1. Fiecare ciclu are 21 de zile.

Tabelul 2. Schema de administrare a Columvi în doze crescute progresiv la pacienţii cu DLBCL

recidivat sau refractar

¹ Consultaţi secţiunea “Tratament anterior cu obinutuzumab” de mai sus.

2 La pacienții care au manifestat SEC la administrarea dozei anterioare de Columvi, durata perfuziei poate fi

prelungită până la 8 ore (vezi pct. 4.4).

3 La decizia medicului responsabil de tratament, dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată. Dacă pacientul a prezentat SEC la administrarea dozei anterioare, durata perfuziei se va menţine la 4 ore.

Schema de creștere treptată a dozei de Columvi administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină Columvi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă conform schemei de creștere treptată a dozei, până la doza recomandată de 30 mg (după cum este indicat în tabelul 3), după finalizarea tratamentului anterior cu obinutuzumab în Ziua 1 a ciclului 1.

Columvi este administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină în ciclurile 1-8 și în monoterapie în

ciclurile 9-12. Fiecare ciclu este de 21 de zile.

Tabelul 3. Schema de creștere treptată a dozei de Columvi administrat în asociere cu

gemcitabină și oxaliplatină la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar

^a Consultaţi secţiunea „Tratament anterior cu obinutuzumab” de mai sus.

b Ciclurile 1-8: Administrați gemcitabina înainte de oxaliplatină.

c La pacienții care au manifestat SEC la administrarea dozei anterioare de Columvi, durata perfuziei poate fi

prelungită până la 8 ore (vezi pct. 4.4).

d Ciclurile 2-8: Administrați Columvi înainte de gemcitabina și oxaliplatina. Gemcitabina și oxaliplatina pot fi

administrate în ziua 1 sau 2.

e La decizia medicului responsabil de tratament, dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată durata perfuziei poate fi scurtată la 2 ore. Dacă pacientul a prezentat SEC la administrarea dozei anterioare, durata perfuziei trebuie menţinută la 4 ore.

Monitorizarea pacientului

• Atunci când Columvi este administrat în monoterapie, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor unui potenţial SEC pe durata tuturor perfuziilor cu Columvi şi timp de minimum 10 ore după terminarea administrării primei doze de Columvi în perfuzie (2,5 mg în ziua 8 a ciclului 1) (vezi pct. 4.8).

• Atunci când Columvi este administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale unui posibil SEC în timpul tuturor perfuziilor cu Columvi și timp de 4 ore după finalizarea primei doze de Columvi (2,5 mg în ziua 8 a ciclului 1) (vezi pct. 4.8).

  Pacienţii care au prezentat SEC de grad ≥ 2 la administrarea perfuziei anterioare trebuie monitorizaţi după încheierea perfuziei (vezi tabelul 4 de la pct. 4.2).

  Toți pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de SEC și sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI) după administrarea Columvi.

  Toţi pacienţii trebuie consiliaţi cu privire la riscurile, semnele şi simptomele asociate SEC şi SNCEI şi sfătuiţi să se adreseze imediat medicului în cazul apariţiei semnelor şi simptomelor de SEC şi/sau SNCEI oricând (vezi pct. 4.4).

  Durata tratamentului

  Tratamentul de monoterapie cu Columvi este recomandat pentru maximum 12 cicluri sau până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor netratabile, indiferent care intervine prima. Fiecare ciclu are 21 de zile.

  Tratamentul cu Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină este recomandat pentru 8 cicluri, urmat de 4 cicluri de monoterapie cu Columvi pentru maximum 12 cicluri de Columvi în total sau până la progresia bolii sau toxicitatea devine imposibil de gestionat, indiferent care dintre aceste evenimente apare primul. Fiecare ciclu este de 21 de zile.

  Omiterea sau întârzierea administrării dozelor

  Pe parcursul administrării în doze crescute treptat (administrare săptămânală):

• După tratamentul anterior cu obinutuzumab, dacă se întârzie administrarea dozei de Columvi de 2,5 mg cu mai mult de 1 săptămână, se va repeta tratamentul anterior cu obinutuzumab.

• După administrarea dozei de Columvi de 2,5 mg sau 10 mg, dacă există un interval de 2 până la 6 săptămâni în care nu se administrează Columvi, se va administra din nou ultima doză tolerată de Columvi şi se va relua schema de administrare planificată, cu creşterea progresivă a dozelor.

• După administrarea dozei de Columvi de 2,5 mg sau 10 mg, dacă există un interval de peste 6 săptămâni în care nu se administrează Columvi, se va repeta tratamentul anterior cu obinutuzumab şi schema de administrare a Columvi în doze crescute progresiv (vezi ciclul 1 în tabelul 2 și tabelul 3).

  După ciclul 2 (doza de 30 mg):

• Dacă între ciclurile de tratament există un interval de peste 6 săptămâni în care nu se administrează Columvi, atunci se va repeta tratamentul anterior cu obinutuzumab şi schema de administrare a Columvi cu doze crescute progresiv (vezi ciclul 1 în tabelul 2 și tabelul 3), iar ulterior se va relua ciclul de tratament planificat (doza de 30 mg).

Modificări ale dozei

Nu există recomandări privind scăderea dozelor de Columvi.

Gestionarea sindromului eliberării de citokine

SEC trebuie identificat pe baza manifestărilor clinice (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie evaluaţi pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei şi hipotensiunii arteriale, cum ar fi infecţia sau sepsisul. Dacă se suspectează SEC, acesta trebuie gestionat conform recomandărilor privind gestionarea SEC din tabelul 4, bazate pe clasificarea consensuală pe grade de severitate a Societăţii Americane pentru Transplant şi Terapie Celulară (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT).

Tabelul 4. Gradele de severitate SEC conform ASTCT şi recomandările privind gestionarea

SEC

• Trebuie întreruptă perfuzia şi

• Perfuzia trebuie reluată la o viteză de perfuzare mai mică după ce simptomele se remit

• Dacă simptomele reapar, se va

• Trebuie tratate simptomele

• Se va lua în considerare administrarea de corticosteroizi³

• Se va lua în considerare administrarea de tocilizumab⁴

• Simptomele trebuie să se fi remis de cel puţin 72 de ore înainte de a se administra următoarea perfuzie

• Se va lua în considerare scăderea vitezei de perfuzare²

• Trebuie întreruptă perfuzia şi

• Se vor administra corticosteroizi³

• Se va lua în considerare tocilizumab⁴

• Trebuie tratate simptomele

• Se vor administra corticosteroizi³

• Se va lua în considerare tocilizumab⁴

• Simptomele trebuie să se fi remis de cel puţin 72 de ore înainte de a se administra următoarea perfuzie

• Se va lua în considerare scăderea vitezei de perfuzare²

• Pacienţii trebuie monitorizaţi după perfuzie⁵

• Se va administra o primă doză de tocilizumab⁴

• Dacă nu se constată nicio îmbunătăţire în interval de 8 ore, se va administra a doua doză de

• După 2 doze de tocilizumab, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu

• Se va administra o singură doză de tocilizumab⁴

• Dacă nu se constată nicio îmbunătăţire în interval de 8 ore, trebuie luată în considerare terapia

• Trebuie întreruptă perfuzia şi

• Se vor administra corticosteroizi³

• Se va administra tocilizumab⁴

• Trebuie tratate simptomele

• Se vor administra corticosteroizi³

• Se va administra tocilizumab⁴

• Simptomele trebuie să se fi remis de cel puţin 72 de ore înainte de a se administra următoarea perfuzie

• Se va lua în considerare scăderea vitezei de perfuzare²

• Pacienţii trebuie monitorizaţi după perfuzie⁵

• Dacă reapare SEC de grad ≥ 3 la următoarea perfuzie, aceasta trebuie întreruptă imediat, iar tratamentul cu Columvi

• Trebuie oprit definitiv tratamentul cu Columvi şi tratate

• Se vor administra corticosteroizi³

• Se va administra tocilizumab⁴

• Se va administra o primă doză de tocilizumab⁴

• Dacă în interval de 8 ore nu se constată nicio îmbunătăţire sau se observă progresia rapidă a SEC, se va administra a doua doză de tocilizumab⁴

• După 2 doze de tocilizumab, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu

• Se va administra o singură doză de tocilizumab⁴

• Dacă în interval de 8 ore nu se constată nicio îmbunătăţire sau se observă progresia rapidă a SEC, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu imunosupresoare

1 Criteriile de clasificare consensuală pe grade de severitate ale ASTCT (Lee 2019).

2 Durata perfuziei poate fi prelungită la 8 ore, în funcţie de ciclul respectiv (vezi tabelul 2).

3 Corticosteroizi (de exemplu, dexametazonă 10 mg pe cale intravenoasă, prednisolon 100 mg pe cale intravenoasă,

metilprednisolon intravenos în doză de 1-2 mg/kg pe zi, sau echivalent).

4 Tocilizumab administrat intravenos în doză de 8 mg/kg (nu se va depăşi doza de 800 mg), conform regimului de administrare din studiul NP30179.

5 Vezi pct. 4.8 pentru frecvența și timpul până la debutul SEC de grad ≥ 2 după administrarea dozelor de Columvi

de 10 mg și 30 mg.

Abordarea terapeutică a sindromului de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI) La primul semn de SNCEI, în funcție de tip și de severitate, luați în considerare terapia de susținere, evaluarea neurologică și amânarea administrării Columvi (vezi tabelul 4). Excluderea altor cauze de simptome neurologice. Dacă se suspectează SNCEI, acesta trebuie abordat terapeutic conform recomandărilor din tabelul 4.

Tabelul 5. Gradele de severitate SNCEI și recomandările privind abordarea terapeutică a

SNCEI

• Abordaţi terapeutic SEC

• Monitorizaţi simptomele neurologice şi luaţi în considerare consult şi evaluare neurologică, în funcţie de decizia medicului.

• Monitorizaţi simptomele neurologice şi luaţi în considerare consult şi evaluare neurologică, în funcţie de decizia medicului.

• Administraţi tocilizumab conform tabelului 4 pentru abordarea terapeutică a SEC.

• Dacă nu se observă nicio ameliorare după începerea tratamentului cu tocilizumab, administrați intravenos dexametazonă⁵ 10 mg la interval de 6 ore, dacă nu se utilizează deja alți corticosteroizi. Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat.

• Administrați intravenos dexametazonă⁵ 10 mg la interval de 6 ore.

• Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat.

• Administrați tocilizumab conform tabelului 4 pentru abordarea terapeutică a CES.

• În plus, administrați intravenos dexametazonă⁵ 10 mg împreună cu prima doză de tocilizumab și repetați doza la interval de 6 ore, dacă nu se utilizează deja alți corticosteroizi. Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat.

• Administrați intravenos dexametazonă⁵ 10 mg la interval de 6 ore.

• Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat.

• orice criză clinică, focală sau generalizată care se remite rapid sau

• crize neconvulsive pe electroencefalogramă (EEG) care se rezolvă prin intervenție;

• Administrați tocilizumab conform tabelului 4 pentru abordarea terapeutică a SEC.

• Ca mai sus, sau luați în considerare administrare intravenoasă de metilprednisolon 1 000 mg pe zi împreună cu prima doză de tocilizumab și continuați administrarea intravenoasă de metilprednisolon 1 000 mg pe zi timp de 2 zile sau mai mult.

• Administrați intravenos dexametazonă⁵ 10 mg la interval de 6 ore.

• Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat.

• Alternativ, luați în considerare administrarea intravenoasă de metilprednisolon 1 000 mg pe zi timp de 3 zile; dacă simptomele se ameliorează, apoi urmați tratamentul ca mai sus.

• pacientul nu poate fi trezit sau are nevoie de stimuli tactili viguroși sau repetitivi pentru a se trezi; sau

• ștupoare sau comă;

• crize convulsive prelungite care pun viața în pericol (> 5 minute) sau

• crize clinice sau electrice repetitive fără revenirea la statusul normal între ele;

• slăbiciune motorie focală profundă, de exemplu hemipareză sau parapareză;

• edem cerebral difuz confirmat neuroimagistic sau

• postură de decerebrare sau, decorticare sau

• paralizie a nervului cranian VI sau

• edem papilar sau

• triada Cushing

1 Criteriile de clasificare consensuală pe grade de severitate ale ASTCT (Lee 2019).

2 Abordarea terapeutică a se face în funcție de evenimentul cel mai sever, neatribuibil altei cauze.

³ Dacă pacientul poate fi trezit și este posibilă evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI), evaluați:

Orientarea (orientat după an, lună, oraș, spital = 4 puncte);

Denumirea (numirea a 3 obiecte, de exemplu arătați spre ceas, stilou, nasture = 3 puncte); Urmarea comenzilor (de exemplu, „arătați-mi 2 degete” sau „închideți ochii și scoateți limba” = 1 punct);

Scrierea (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct);

Atenţia (numărați înapoi de la 100 din 10 în 10 = 1 punct).

Dacă pacientul nu poate fi trezit și nu se poate efectua evaluarea ECI (gradul 4 SNCEI) = 0 puncte.

4 Neatribuibilă altei cauze.

5 Toate referințele la administrarea dexametazonei implică utilizarea de dexametazonă sau echivalente. Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta 65 de ani şi peste (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valori ale bilirubinei > limita superioară a valorilor normale [LSVN] până la ≤ 1,5 × LSVN sau valori ale aspartat- transaminazei [AST] > LSVN). Columvi nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (ClCr de 30 până la < 90 ml/minut). Columvi nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea Columvi la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Columvi este destinat exclusiv administrării pe cale intravenoasă.

Înainte de a fi administrat pe cale intravenoasă, Columvi trebuie diluat de un profesionist din domeniul sănătăţii, utilizându-se o tehnică aseptică. Trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament.

Columvi nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la obinutuzumab sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la

pct. 6.1.

Pentru contraindicaţiile specifice obinutuzumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului

pentru obinutuzumab.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Boală cu marker CD20 negativ

Există date limitate disponibile la pacienții tratați cu Columvi, având DLBCL cu marker CD20 negativ și este posibil ca pacienții cu DLBCL cu marker CD20 negativ să aibă mai puține beneficii în comparație cu pacienții cu DLBCL cu marker CD20 pozitiv. Trebuie luate în considerare potențialele

riscuri și beneficii asociate cu tratamentul pacienților cu Columvi, având DLBCL cu marker CD20

negativ.

Sindromul eliberării de citokine

La pacienţii cărora li s-a administrat Columvi au fost raportate reacţii adverse ce pun în pericol viaţa,

inclusiv SEC (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente manifestări ale SEC au fost pirexia, tahicardia, hipotensiunea arterială, frisoanele şi hipoxia. Reacţiile legate de perfuzie pot fi imposibil de distins clinic de manifestările SEC.

Majoritatea evenimentelor de SEC au apărut după prima doză de Columvi. După administrarea Columvi au fost raportate valori crescute ale parametrilor funcţiei hepatice (valori AST şi ale alanin- transaminazei [ALT] > 3 × LSVN şi/sau valori ale bilirubinei totale > 2 × LSVN) (vezi pct. 4.8).

Pacienţii din studiile NP30179 și GO41944 (STARGLO) au fost trataţi anterior cu obinutuzumab

pentru a scădea celulele B circulante și limfoide, 7 zile înainte de iniţierea terapiei cu Columvi. Tuturor pacienților trebuie să li se administreze un antipiretic, un antihistaminic şi un glucocorticoid, ca premedicaţie (vezi tabelul 1).

Anterior administrării Columvi în perfuzie în ciclurile 1 şi 2, trebuie să fie disponibilă cel puţin 1 doză de tocilizumab pentru a fi utilizată în cazul apariţiei SEC. De asemenea, trebuie asigurat accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în interval de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab.

Atunci când Columvi se administrează în monoterapie, pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul

tuturor perfuziilor de Columvi şi timp de cel puţin 10 ore după încheierea primei perfuzii.

Atunci când Columvi se administrează în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, pacienții trebuie monitorizați în timpul tuturor perfuziilor cu Columvi și timp de 4 ore după terminarea primei perfuzii.

Pentru informaţii complete privind monitorizarea, vezi pct. 4.2. Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală dacă şi în orice moment apar semne sau simptome de SEC (vezi Cardul pacientului, mai jos).

Pacienţii trebuie evaluaţi pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei şi hipotensiunii arteriale, cum ar fi infecţiile sau sepsisul. SEC trebuie gestionat pe baza manifestărilor clinice ale pacientului şi conform recomandărilor privind gestionarea SEC furnizate în tabelul 4 (vezi pct. 4.2).

Sindromul de neurotoxicitate asociată cu celulele efectoare imunitare

După tratamentul cu Columvi au apărut cazuri grave de sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.8).

Declanșarea SNCEI poate fi concomitentă cu cea a SEC, poate să apară după remiterea SEC sau în absența SEC. Semnele și simptomele clinice ale SNCEI pot include, dar nu se limitează la confuzie, scădere a nivelului de conștiență, dezorientare, convulsii, afazie și disgrafie.

După administrarea Columvi, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de SNCEI și tratați imediat. Pacienților trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală oricând, în caz că apar semne sau simptome (vezi Cardul pacientului de mai jos).

La primele semne sau simptome de SNCEI, tratați conform ghidului SNCEI furnizat în tabelul 5.

Tratamentul cu Columvi trebuie amânat sau oprit definitiv, în funcție de recomandare.

Cardul pacientului

Medicul care prescrie medicamentul trebuie să informeze pacientul cu privire la riscul de SEC şi SNCEI şi la semnele şi simptomele de SEC şi SNCEI. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală imediată dacă prezintă semne şi simptome de SEC şi SNCEI. Pacientului trebuie să i se furnizeze un card al pacientului şi să fie instruit să-l păstreze permanent asupra sa. În card sunt descrise simptomele SEC şi SNCEI, la a căror apariţie pacientul trebuie să solicite asistenţă medicală imediată.

Interacțiunea cu substraturi ale CYP450

Eliberarea de citokine iniţială asociată cu începerea tratamentului cu Columvi ar putea suprima activitatea enzimelor CYP450 și poate duce la fluctuații ale concentrației medicamentelor administrate concomitent. La iniţierea tratamentului cu Columvi trebuie luată în considerare monitorizarea pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP450 cu interval terapeutic îngust, deoarece fluctuațiile concentrației medicamentelor administrate concomitent pot duce la toxicitate, pierderea efectului sau evenimente adverse (vezi pct. 4.5).

Infecţiile grave

La pacienţii trataţi cu Columvi au apărut infecţii grave, inclusiv infecții oportuniste (vezi pct. 4.8).

Columvi nu trebuie administrat pacienţilor cu o infecţie activă. Trebuie exercitată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea Columvi la pacienţii cu infecţii cronice sau recurente în antecedente, la cei cu afecţiuni asociate care îi pot face susceptibili la infecţii sau care au fost trataţi anterior intensiv cu imunosupresoare. Administrați antibiotice în scop profilactic, după caz. Pacienţii trebuie monitorizaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu Columvi pentru apariţia unor posibile infecţii bacteriene, fungice şi infecţii virale noi sau reactivate şi trataţi corespunzător.

Administrarea Columvi trebuie întreruptă temporar în prezenţa unei infecţii active până la remiterea infecţiei. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome care sugerează o infecţie.

În timpul tratamentului cu Columvi a fost raportată apariţia neutropeniei febrile. Pacienţii cu neutropenie febrilă trebuie evaluaţi pentru prezenţa unei infecţii şi trataţi cu promptitudine.

Exacerbarea tumorală

La pacienţii trataţi cu Columvi au fost raportate cazuri de exacerbare tumorală (vezi pct. 4.8). Manifestările au inclus durere şi tumefacţie localizate.

În concordanţă cu mecanismul de acţiune al Columvi, exacerbarea tumorală este probabil cauzată de influxul de limfocite T la nivelul sediilor tumorii în urma administrării Columvi şi poate simula progresia bolii. Exacerbarea tumorală nu implică eşecul tratamentului sau nu reprezintă progresia tumorii.

Nu au fost identificaţi factori de risc specifici asociaţi cu exacerbarea tumorală; cu toate acestea, la pacienţii cu tumori voluminoase localizate în proximitatea căilor respiratorii şi/sau a unui organ vital, există un risc crescut de compromitere a funcţiei acestora şi de morbiditate din cauza efectului de masă produs de tumoră secundar exacerbării tumorale. La pacienţii trataţi cu Columvi se recomandă monitorizarea şi evaluarea pentru eventuale exacerbări tumorale în regiunile anatomice critice şi tratarea acestora după cum este indicat clinic. Se va lua în considerare administrarea de corticosteroizi şi analgezice pentru tratarea exacerbării tumorii.

Sindromul de liză tumorală

La pacienţii cărora li s-a administrat Columvi a fost raportată apariţia sindromului de liză tumorală (vezi pct. 4.8). Pacienţii care au încărcătură tumorală mare, tumori ce proliferează rapid, disfuncție renală şi sunt deshidrataţi au risc crescut de apariţie a sindromului de liză tumorală.

Pacienţii cu risc trebuie monitorizaţi atent prin examinări clinice şi de laborator pentru verificarea echilibrului electrolitic, stării de hidratare şi funcţiei renale. Trebuie luate în considerare măsuri profilactice adecvate cu antihiperuricemice (de exemplu, alopurinol sau rasburicază) şi asigurată o hidratare adecvată înainte de tratamentul anterior cu obinutuzumab şi de administrarea Columvi în perfuzie.

Gestionarea SLT poate implica hidratarea intensivă, corecţia anomaliilor electrolitice, terapie cu antihiperuricemice şi tratament de susţinere.

Imunizări

Siguranţa imunizării cu vaccinuri vii în timpul sau ulterior tratamentului cu Columvi nu a fost studiată. În timpul terapiei cu Columvi nu este recomandată imunizarea cu vaccinuri vii.

Polisorbați

Acest medicament conţine 1,25 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon de 2,5 ml și 5 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon de 10 ml, care este echivalent cu 0,5 mg/ml.

Polisorbaţii pot determina reacţii alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu sunt anticipate interacţiuni ale Columvi cu alte

medicamente pe calea enzimelor citocromului P450, a altor enzime metabolizante sau transportori.

Eliberarea de citokine iniţială asociată cu începerea tratamentului cu Columvi ar putea suprima activitatea enzimelor CYP450. Cel mai mare risc de interacţiune medicament-medicament este în perioada de o săptămână de după administrarea fiecăreia dintre primele 2 doze de Columvi (mai precis, în ziua 8 şi ziua 15 ale ciclului 1) la pacienţii care primesc concomitent substraturi ale CYP450 cu interval terapeutic îngust (de exemplu, warfarina, ciclosporina). La iniţierea tratamentului cu Columvi trebuie luată în considerare monitorizarea pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP450 cu interval terapeutic îngust.

Farmacocinetica (FC) glofitamab nu este afectată de administrarea concomitentă cu gemcitabină sau oxaliplatină.

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţia

Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului cu Columvi şi timp de cel puţin 2 luni de la administrarea ultimei doze de Columvi.

Sarcina

Nu există date provenite din utilizarea Columvi la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii privind

efectele toxice asupra funcţiei de reproducere la animale (vezi pct. 5.3).

Glofitamab este o imunoglobulină G (IgG). Se cunoaşte că IgG traversează bariera placentară. Pe baza mecanismului său de acţiune, este probabil ca glofitamab să cauzeze depleţia celulelor-B la făt atunci când este administrat la o femeie gravidă.

Columvi nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Pacientele cărora li se administrează Columvi trebuie informate despre potenţialele efecte dăunătoare asupra fătului. Pacientele trebuie sfătuite să contacteze medicul responsabil de tratament în cazul apariţiei unei sarcini.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă glofitamab se excretă în lapte la om. Nu au fost efectuate studii de evaluare a impactului glofitamab asupra producţiei de lapte sau de determinare a prezenţei acestuia în laptele matern. Se cunoaşte faptul că IgG umană este prezentă în laptele uman. Nu se cunoaşte potenţialul glofitamab de a fi absorbit şi de a determina reacţii adverse la copilul alăptat. Femeile trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea înainte de iniţierea tratamentului cu Columvi şi pe o perioadă de 2 luni după administrarea ultimei doze Columvi.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectele asupra fertilităţii la om. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilităţii la animale pentru evaluarea efectului glofitamab asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Columvi are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Din cauza potenţialului de SNCEI, pacienţii trataţi cu Columvi prezintă risc de scădere a nivelului de conștiență (vezi pct. 4.8).

Rezumatul profilului de siguranţă

Columvi în monoterapie

Reacţiile adverse cele mai frecvente (≥ 20%) au fost sindromul eliberării de citokine, neutropenia, anemia, trombocitopenia şi erupția cutanată tranzitorie.

Cele mai frecvente reacţii adverse grave raportate la ≥ 2% dintre pacienţi au fost sindromul eliberării de citokine (22,1%), sepsisul (4,1%), COVID-19 (3,4%), exacerbarea tumorii (3,4%), pneumonia asociată COVID-19 (2,8%), neutropenia febrilă (2,1%), neutropenia (2,1%) şi revărsatul pleural (2,1%).

Întreruperea definitivă a Columvi din cauza unei reacţii adverse a fost înregistrată la 5,5% dintre pacienţi. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea definitivă a Columvi au fost COVID-19 (1,4%) şi neutropenia (1,4%).

Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost trombocitopenia, sindromul de eliberare de citokine, neutropenia, anemia, greața, neuropatia periferică, diareea, valori crescute ale aspartataminotransferazei, valori crescute ale alaninaminotransferazei, erupția cutanată tranzitorie, limfopenia, pirexia și vărsăturile.

Cele mai frecvente reacții adverse grave raportate la ≥ 2% dintre pacienți au fost sindromul de

eliberare de citokine (20,3%), pirexia (6,4%), pneumonia (5,8%), COVID-19 (5,8%), trombocitopenia

(4,7%), infecții ale tractului respirator (3,5%), sepsis (2,3%), neutropenia febrilă (2,3%) și diareea

(2,3%).

Întreruperea definitivă a tratamentului cu Columvi din cauza unei reacții adverse a avut loc la 20,9% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea definitivă a tratamentului cu Columvi au fost COVID-19 (11,6%), sepsis (1,2%) și pneumonită (1,2%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse apărute la pacienţii cu DLBCL recidivat sau refractar trataţi cu Columvi în monoterapie (n=145) în cadrul studiului NP30179 sunt enumerate în tabelul 6. Pacienţii au primit un număr median de 5 cicluri de tratament cu Columvi (interval: 1 până la 13 cicluri).

Reacțiile adverse care au apărut la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar tratați cu Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină (n=172) în studiul GO41944 (STARGLO) sunt enumerate în tabelul 7. Pacienților li s-a administrat un număr median de 11 cicluri de tratament cu Columvi (interval: 1 până la 13 cicluri).

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase MedDRA de aparate, sisteme şi organe şi pe categorii de frecvenţă. Au fost utilizate următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000) şi foarte rare (<1/10 000). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 6. Reacţiile adverse raportate la pacienţii cu DLBCL recidivat sau refractar trataţi cu

Columvi în monoterapie

* Au fost raportate reacţii de gradul 5. Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate.

** Nu au fost raportate evenimente de grad 3-4.

1 Include COVID-19, pneumonia indusă de COVID-19, herpes zoster, gripa şi herpes zoster oftalmic.

² Include infecţia asociată cu dispozitive vasculare, infecţia bacteriană, infecţia cauzată de Campylobacter, infecţie bacteriană la nivelul tractului urinar, infecţie cu Clostridium difficile, infecţia cu Escherichia şi peritonită.

3 Include infecţie la nivelul tractului respirator superior, sinuzită, rinofaringită, sinuzită cronică şi rinită.

4 Include sepsis şi şoc septic.

5 Include infecţia la nivelul tractului respirator inferior şi bronşita.

6 Include infecţia la nivelul tractului urinar şi infecţia cu Escherichia la nivelul tractului urinar.

7 Include candidoza esofagiană şi candidoza orală.

8 Include neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică.

9 Pe baza clasificării consensuale ASTCT pe grade de severitate (Lee 2019).

10 SNCEI pe baza Lee 2019 și cuprinde somnolență, tulburări cognitive, stare de confuzie, delir și dezorientare.

11 Mielita a apărut concomitent cu SEC.

12 Include hemoragie gastro-intestinală, hemoragie la nivelul colonului şi hemoragie gastrică.

13 Include erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată pruriginoasă, erupţie cutanată maculo-papuloasă, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită exfoliativă, eritem, eritem palmar, prurit şi erupţie cutanată eritematoasă.

Tabelul 7 Reacții adverse raportate la pacienți cu DLBCL recidivat sau refractar tratați cu Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină

* Reacții de gradul 5 raportate. Vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate.

** Nu au fost raportate evenimente de grad 3-4.

1 Include COVID-19, pneumonie cu COVID-19 și test pozitiv la SARS-CoV-2.

2 Include infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului respirator inferior, infecții ale tractului respirator și infecții bacteriene ale tractului respirator.

3 Include pneumonie, pneumonie bacteriană și pneumonie pneumococică.

4 Debut nou sau reactivare. Include infecție cu citomegalovirus, test pozitiv pentru citomegalovirus, reactivarea infecției cu citomegalovirus și viremie cu citomegalovirus.

5 Debut sau reactivare nouă. Include herpes zoster și infecție cu virusul herpetic.

6 Include infecții ale tractului urinar și urosepsis.

7 Include sepsis, sepsis streptococic, șoc septic și sepsis enterococic.

8 Include candidoză orală și infecție cu candida.

9 Include exacerbarea tumorală și durere tumorală.

10 Pe baza clasificării consensului conform ASTCT (Lee 2019).

11 Include neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, disestezie, parestezie, hipoestezie, neuropatie motorie periferică și polineuropatie.

12 Include stare confuzională, delir și SNCEI.

13 Include durere abdominală, disconfort abdominal, durere în partea abdominală superioară, durere în partea abdominală inferioară și durere gastrointestinală.

14 Include colită, colită ischemică și enterocolită.

15 Include pancreatită și pancreatită acută.

16 Include erupție cutanată tranzitorie, erupție pruriginoasă, erupție maculo-papulară, eritem, prurit, erupție cutanată eritematoasă, urticarie și eritem polimorf.

17 Include artralgie, durere musculo-scheletică, durere de spate, durere osoasă, mialgia, durere de ceafă, durere la nivelul extremităților, durere toracică musculo-scheletică și durere toracică non-cardiacă.

18 Include creșterea bilirubinemiei și hiperbilirubinemie.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Descrierile de mai jos reflectă informațiile privind reacțiile adverse semnificative la administrarea Columvi în monoterapie și/sau în terapie asociată. Detaliile privind reacțiile adverse semnificative pentru Columvi atunci când este administrat în asociere sunt prezentate separat dacă au fost observate diferențe relevante clinic în comparație cu Columvi în monoterapie.

Sindromul eliberării de citokine Columvi în monoterapie

SEC de orice grad (conform criteriilor ASTCT) a fost înregistrat la 67,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie, SEC de gradul 1 raportat la 50,3% dintre pacienţi, SEC de gradul 2 la 13,1% dintre pacienţi, SEC de gradul 3 la 2,8% dintre pacienţi şi SEC de gradul 4 la 1,4% dintre pacienţi. SEC a apărut mai mult de o singură dată la 32,4% (47/145) dintre pacienţi; 36/47 pacienţi au manifestat de mai multe ori evenimente de SEC, doar de gradul 1. Nu s-au înregistrat cazuri letale de SEC. SEC s-a remis la toţi pacienţii cu excepţia unuia. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza SEC.

La pacienţii care au prezentat SEC, cele mai frecvente manifestări ale SEC au inclus pirexia (99,0%),

tahicardia (25,5%), hipotensiunea arterială (23,5%), frisoanele (14,3%) şi hipoxia (12,2%). Evenimentele de gradul 3 sau mai severe asociate cu SEC au inclus hipotensiunea arterială (3,1%), hipoxia (3,1%), pirexia (2,0%) şi tahicardia (2,0%).

SEC, indiferent de grad, a survenit la 54,5% dintre pacienţi după prima doză de 2,5 mg de Columvi administrată în ziua 8 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut (de la începerea perfuziei) fiind de 12,6 ore (interval: 5,2 până la 50,8 ore), iar durata mediană a reacţiei, de 31,8 ore (interval: 0,5 până la 316,7 ore); la 33,3% dintre pacienţi după doza de 10 mg de Columvi administrată în ziua 15 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut a fost de 26,8 ore (interval: 6,7 până la 125,0 ore), iar durata mediană a reacţiei, de 16,5 ore (interval: 0,3 până la 109,2 ore); iar la 26,8% dintre pacienţi, după doza de 30 mg de administrată în ciclul 2, intervalul median de timp până la debut a fost de

28,2 ore (interval: 15,0 până la 44,2 ore) şi durata mediană a reacţiei, de 18,9 ore (interval: 1,0 -

180,5 ore). SEC a fost raportat la 0,9% dintre pacienţi în ciclul 3 şi la 2% dintre pacienţi după ciclul 3.

SEC de grad ≥ 2 a apărut la 12,4% dintre pacienţi după prima doză de Columvi (2,5 mg), intervalul median de timp până la debut fiind de 9,7 ore (interval: 5,2 până la 19,1 ore), iar durata mediană a reacţiei, de 50,4 ore (interval: 6,5 - 316,7 ore). După doza de Columvi de 10 mg administrată în ziua 15 a ciclului 1, incidenţa SEC de grad ≥ 2 a scăzut la 5,2%, cu un interval median de timp până la debut de 26,2 ore (interval: 6,7 până la 144,2 ore) şi o durată mediană de 30,9 ore (interval: 3,7 - 227,2 ore). SEC de grad ≥ 2 după administrarea Columvi în doză de 30 mg în ziua 1 a ciclului 2 a fost observat la un pacient (0,8%) intervalul median de timp până la debut fiind de 15,0 ore şi durata reacţiei, de 44,8 ore. După ciclul 2 nu au mai fost raportate evenimente SEC de grad ≥ 2.

Din 145 pacienţi, 7 pacienţi (4,8%) au manifestat creşteri ale parametrilor funcţiei hepatice (AST şi ALT > 3 × LSVN şi/sau bilirubină totală > 2 × LSVN) raportate concomitent cu SEC (n=6) sau cu progresia bolii (n=1).

Din 25 pacienţi care au prezentat SEC de grad ≥ 2 după administrarea Columvi, 22 (88,0%) au primit tocilizumab, 15 (60,0%) au primit corticosteroizi și la 14 (56,0%) s-a administrat atât tocilizumab, cât şi corticosteroizi. Zece pacienţi (40,0%) au primit oxigenoterapie. La toţi cei 6 pacienţi (24,0%) cu SEC de gradul 3 sau 4 s-a administrat câte un singur vasopresor.

Spitalizarea pacienților care au prezentat SEC după administrarea Columvi a fost necesară la 22,1% dintre pacienţi şi durata mediană raportată a spitalizării a fost de 4 zile (interval: 2 până la 15 zile).

Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină

SEC de orice grad (conform criteriilor ASTCT) a fost înregistrat la 44,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, SEC de gradul 1 raportat la 31,4% dintre pacienți, SEC de gradul 2 la 10,5% dintre pacienți și SEC de gradul 3 la 2,3% dintre pacienți. SEC a apărut mai mult de o singură dată la 21,5% (37/172) dintre pacienți; 30/37 pacienți au prezentat mai multe evenimente SEC de gradul 1. Nu s-au înregistrat cazuri letale de SEC sau de gradul 4. SEC s-a remis la toți pacienții, cu excepția unuia. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza SEC.

La pacienții care au prezentat SEC, cele mai frecvente manifestări ale SEC au inclus pirexia (98,7%), hipotensiunea arterială (22,4%), frisoanele (17,1%) și hipoxia (14,5%). Evenimentele de gradul 3 sau mai severe asociate cu SEC au inclus hipotensiunea arterială (6,6%), hipoxia (5,3%), pirexia (3,9%), frisoanele (1,3%) și diareea (1,3%).

SEC, indiferent de grad, a survenit la 34,9% dintre pacienți după prima doză de 2,5 mg de Columvi administrată în ziua 8 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut (de la începerea perfuziei) fiind de 12,6 ore (interval: 4,4 - 54,7 ore) și o durată mediană de 19,8 ore (interval: 2,0 - 168,0 ore); la 14,4% dintre pacienți după doza de 10 mg de Columvi administrată în ziua 15 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut a fost de 22,8 ore (interval: 7,4 - 81,2 ore) și durata mediană a reacţiei de 10,6 ore (interval: 1,0 - 248,5 ore); iar la 9,3% dintre pacienți, după doza de 30 mg de administrată în ciclul 2, intervalul median de timp până la debut a fost de 23,5 ore (interval: 14,7 - 33,4 ore) şi durata mediană a reacţiei de 18,4 ore (interval: 8,3 - 137,0 ore). SEC a fost raportat la 6,7% dintre pacienți în ciclul 3 și la 11,0% dintre pacienți după ciclul 3.

SEC de grad ≥ 2 a apărut la 10,5% dintre pacienți după prima doză de Columvi (2,5 mg), intervalul median de timp până la debut fiind de 12,0 ore (interval: 4,4 - 30,5 ore) și o durată mediană a reacţiei de 42,3 ore (interval: 3,5 - 143,7 ore). Majoritatea pacienților (14/18) care au manifestat SEC de grad

≥ 2 au manifestat SEC în decurs de 8 ore de la administrarea primei doze de Columvi (2,5 mg) sau au prezentat febră la ≥ 1,5 ore înainte de apariția celorlalte simptome de SEC de grad ≥ 2. După doza de Columvi de 10 mg administrată în ziua 15 a ciclului 1, incidența SEC de grad ≥ 2 a scăzut la 1,8% dintre pacienți, cu un interval median de timp până la debut de 22,3 ore (interval: 7,4 - 22,8 ore) și o durată mediană de 37,0 ore (interval: 34,8 - 248,5 ore). Nu s-au înregistrat evenimente de SEC de grad

≥ 2 după administrarea dozei de Columvi 30 mg în ziua 1 a ciclului 2. Trei pacienți (2,0%) au avut

SEC de grad ≥ 2 după ciclul 2 (toate evenimentele de grad 2).

Dintre cei 172 de pacienți, 2 pacienți (1,2%) au manifestat creşteri ale parametrilor funcţiei hepatice (AST și ALT > 3 × LSVN) raportate concomitent cu SEC.

Dintre cei 76 de pacienți cu SEC de orice grad, 28 de pacienți (36,8%) au fost tratați cu tocilizumab, 39 de pacienți (51,3%) au fost tratați cu corticosteroizi și 18 pacienți (23,7%) au fost tratați atât cu tocilizumab cât și cu corticosteroizi.

Dintre cei 22 pacienți care au manifestat SEC de grad ≥ 2 după Columvi, la 16 (72,7%) s-a administrat tocilizumab, la 15 (68,2%) s-au administrat corticosteroizi iar la 12 (54,5%) s-au administrat atât tocilizumab cât și corticosteroizi. La unsprezece pacienți (50,0%) s-a administrat oxigen. Toți cei 4 pacienți (18,2%) cu SEC de gradul 3 au primit un singur vasopresor.

Spitalizarea pacienților care au prezentat SEC după administrarea Columvi a fost necesară la 19,8%

dintre pacienți, iar durata mediană raportată a spitalizării a fost de 5 zile (interval: 2 - 85 zile).

Sindrom de neurotoxicitate asociată celulelor efectoare imunitare

În studiile clinice și în experiența ulterioară punerii pe piață s-au raportat SNCEI, inclusiv de gradul 3 și mai mare. Cele mai frecvente manifestări clinice ale SNCEI au fost confuzie, scădere a nivelului de conștiență, dezorientare, convulsii, afazie și disgrafie. Pe baza datelor disponibile, debutul toxicității neurologice a fost concomitent cu SEC în majoritatea cazurilor.

Timpul observat până la debutul majorității SNCEI a fost de 1-7 zile, cu o medie de 2 zile după cea mai recentă doză. S-a raportat că au apărut doar câteva evenimente la mai mult de o lună de la inițierea tratamentului cu Columvi.

Infecţiile grave

Infecţiile grave au fost raportate la 15,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie. Cele mai frecvente infecţii grave raportate la ≥ 2% dintre pacienţi au fost sepsisul (4,1%), COVID-19 (3,4%) şi pneumonia indusă de COVID-19 (2,8%). Decesele asociate cu infecţiile au fost raportate la 4,8% dintre pacienţi (decese cauzate de sepsis, pneumonia din COVID-19 şi COVID-19). Patru pacienţi (2,8%) au prezentat infecţii grave concomitent cu neutropenie de gradul 3 sau 4.

Infecțiile grave au fost raportate la 22,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină. Cele mai frecvente infecții grave raportate la ≥ 2% dintre pacienți au fost pneumonie (5,8%), COVID-19 (4,7%) și infecții ale tractului respirator inferior (2,9%). Au fost raportate decese asociate cu infecțiile la 3,5% dintre pacienți (decese cauzate de COVID-19, pneumonie, infecții ale tractului respirator și șoc septic). Un pacient (0,6%) a prezentat o infecție gravă (pneumonie) concomitent cu neutropenie de gradul 3.

Pneumonită

Evenimente de pneumonie (excluzând pneumonia de etiologie infecțioasă) au fost raportate la 2 pacienți (1,2%) cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, ambele fiind evenimente letale. Intervalul median de timp până la debutul pneumonitei de la prima doză de Columvi a fost de 168 de zile (interval: de la 102 la 255 de zile).

Colită

Colita (gradul 4) a fost raportată la 1 pacient (0,7%) căruia i s-a administrat Columvi în monoterapie,

iar intervalul de timp până la debut de la prima doză de Columvi a fost de 104 zile.

Evenimente de colită (excluzând etiologia infecțioasă) au fost raportate la 4/172 pacienți (2,3%) cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină. Doi pacienți (1,2%) au prezentat evenimente de gradul 3. Intervalul median de timp până la debutul colitei de la prima doză de Columvi a fost de 154 zile (interval: de la 115 la 187 zile).

Infecții oportuniste

Evenimente legate de CMV au fost raportate la 6/467 pacienți (1,3%) cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie, 1 pacient (0,2%) manifestând corioretinită cu CMV de gradul 3. Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii a fost raportată la 4/467 pacienți (0,9%), dintre care 3 (0,6%) au prezentat evenimente de gradul 3.

Evenimentele legate de CMV au fost raportate la 11 pacienți (6,4%) cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, 1 pacient (0,6%) prezentând viremie cu CMV de gradul 3. Candidoza orală a fost raportată la 3 pacienți (1,7%), dintre care toate au fost evenimente de gradul 1-

2. Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (gradul 3) a fost raportată la 1 pacient (0,6%), același pacient prezentând viremie cu CMV de gradul 3. Meningita Borellia (grad 2) a fost raportată la 1 pacient (0,6%).

Neutropenia

Neutropenia (inclusiv scăderea numărului de neutrofile) a fost raportată la 40,0% dintre pacienţi, iar neutropenia severă (gradul 3 sau 4) a fost raportată la 29,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie. Intervalul median până la debutul primului eveniment de neutropenie a fost de 29 de zile (interval: 1 până la 203 zile). Cazurile de neutropenie prelungită (care a persistat mai mult de 30 zile) au fost înregistrate la 11,7% dintre pacienţi. Majoritatea pacienţilor cu neutropenie (79,3%) au fost trataţi cu G-CSF. Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienţi.

Exacerbarea tumorală

Exacerbarea tumorală a fost raportată la 11,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie, incluzând cazuri de exacerbare tumorală de gradul 2 la 4,8% dintre pacienţi şi de gradul 3, la 2,8% dintre pacienţi. Au fost raportate cazuri de exacerbare tumorală cu limfadenopatii dureroase în zona capului şi gâtului şi limfadenopatii în regiunea toracelui asociate cu dificultăţi de respiraţie din cauza apariţiei revărsatului pleural. Cele mai multe evenimente de exacerbare tumorală (16/17) au survenit în ciclul 1, după ciclul 2 nemaifiind raportat niciun eveniment de exacerbare tumorală.

Intervalul median de timp până la debutul primului eveniment de exacerbare tumorală a fost de 2 de zile (interval: 1 - 16 zile), iar durata mediană a evenimentului a fost de 3,5 zile (interval: 1 până la 35 zile).

Dintre cei 11 pacienţi cu exacerbare de grad ≥ 2 a tumorii, 2 pacienţi (18,2%) au fost trataţi cu analgezice, la 6 pacienţi (54,5%) s-au administrat corticosteroizi şi analgezice, inclusiv derivaţi morfinici, la 1 pacient (9,1%) s-au administrat corticosteroizi şi antiemetice şi 2 pacienţi (18,2%) nu au necesitat tratament. Toate evenimentele de exacerbare tumorală s-au remis cu excepţia unui pacient, la care gradul de severitate al evenimentului a fost ≥ 2. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza exacerbării tumorale.

Sindromul de liză tumorală

SLT a fost raportat la 2 pacienţi (1,4%) cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie şi a avut gradul de severitate 3 în ambele cazuri. Intervalul median de timp până la debutul SLT a fost de 2 zile, iar durata mediană a acestuia a fost de 4 zile (interval: 3 până la 5 zile).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experienţă privind supradozajul în studiile clinice. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia semnelor sau simptomelor de reacţii adverse şi trebuie instituit tratamentului simptomatic corespunzător.