Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice şi medicamente pentru combaterea senzaţiei de greaţă, ^{antagonişti ai serotoninei (5HT}3^{), codul ATC: A04AA05}

Palonosetronul este un antagonist selectiv, cu afinitate crescută, al receptorilor 5HT³.

În două studii randomizate, dublu-orb, cu participarea unui număr total de 1132 de pacienţi cărora li s- a administrat chimioterapie moderat emetogenă care a inclus cisplatină ≤50 mg/m², carboplatină, ciclofosfamidă ≤1500 mg/m² şi doxorubicină >25 mg/m², s-au comparat efectele administrării palonosetronului în doze de 250 micrograme şi 750 micrograme cu cele ale administrării ondansetronului în doză de 32 mg (timp de înjumătăţire: 4 ore) sau ale dolasetronului în doză de

100 mg (timp de înjumătăţire plasmatică: 7,3 ore) administrate intravenos în Ziua 1 fără administrare de dexametazonă.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu participarea unui număr total de 667 de pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie înalt emetogenă care a inclus cisplatină ≥ 60 mg/m²,

ciclofosfamidă >1500 mg/m² şi dacarbazină, s-au comparat efectele administrării palonosetronului în doze de 250 micrograme şi 750 micrograme cu cele ale administrării ondansetronului în doză de 32 mg, administrat intravenos în Ziua 1. S-a administrat profilactic dexametazonă înainte de chimioterapie la 67 % dintre pacienţi.

Studiile pivot nu au fost proiectate pentru a evalua eficacitatea palonosetronului în tratamentul senzaţiei de greaţă şi al vărsăturilor cu debut tardiv. Activitatea antiemetică s-a observat în intervalele 0-24 ore, 24-120 ore şi 0-120 ore. Rezultatele studiilor efectuate în cazul chimioterapiei moderat emetogene şi cele ale studiilor efectuate în cazul chimioterapiei înalt emetogene sunt rezumate în tabelele următoare.

Palonosetronul nu a fost inferior faţă de comparatori în tratamentul fazei acute a emezei, atât în cazul tratamentului moderat emetogen, cât şi în cazul tratamentului înalt emetogen.

Deşi nu s-a demonstrat eficacitatea relativă a palonosetronului în cicluri multiple de administrare, în cadrul studiilor clinice controlate, 875 de pacienţi incluşi în trei studii de fază 3 au continuat în cadrul unui studiu deschis de siguranţă şi au fost trataţi cu 750 micrograme de palonosetron, timp de până la 9 cicluri suplimentare de chimioterapie. Siguranţa generală s-a menţinut pe parcursul tuturor ciclurilor de tratament.

Tabelul 1: Procentul pacienţilor^a care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi fază în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei moderat emetogene, faţă de ondansetron

a Cohortă în intenţie de tratament

b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -15 % demonstrează non-inferioritatea între Ferant şi comparator.

c Testul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

Tabelul 2: Procentul pacienţilor^a care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi fază în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei moderat emetogene, faţă de dolasetron

a Cohortă în intenţie de tratament

b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -15 % demonstrează non-inferioritatea între Ferant şi comparator.

c Testul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

Tabelul 3: Procentul pacienţilor^a care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi fază în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei înalt emetogene, faţă de ondansetron

a Cohortă în intenţie de tratament

b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -15 % demonstrează non-inferioritatea între Ferant şi comparator.

c Testul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

În studiile clinice CINV, efectele palonosetronului asupra presiunii sanguine, frecvenţei cardiace şi parametrilor ECG, incluzând QTc, au fost comparabile cu cele ale ondansetronului şi dolasetronului. În studiile non-clinice, palonosetronul prezintă capacitatea de a bloca canalele ionice implicate în depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi de a prelungi durata potenţialului de acţiune.

Efectul palonosetronului asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, paralel, controlat cu placebo şi pozitiv (moxifloxacină), la pacienţi adulţi, bărbaţi şi femei. Obiectivul a constat în evaluarea efectelor ECG în cazul administrării i.v. a palonosetronului, în doze unice de 0,25, 0,75 sau 2,25 mg, la 221 de subiecţi sănătoşi. La doze de până la 2,25 mg, studiul nu a demonstrat niciun efect asupra duratei intervalului QT/QTc şi nici asupra oricărui alt interval ECG. Nu s-au evidenţiat modificări semnificative clinic ale frecvenţei cardiace, conducerii atrioventriculare (AV) şi repolarizării cardiace.

Copii şi adolescenţi

Prevenirea greţurilor şi vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV):

Siguranţa şi eficacitatea palonosetronului administrat i.v. în doze unice de 3 µg/kg şi 10 µg/kg au fost investigate în cadrul primului studiu clinic efectuat la 72 de pacienţi din următoarele grupe de vârstă:

>28 de zile până la 23 de luni (12 pacienţi), 2 până la 11 ani (31 de pacienţi) şi 12 până la 17 ani (29 de pacienţi), cărora li se administra chimioterapie puternic sau moderat emetogenă. Nu s-au evidenţiat probleme de siguranţă la nicio valoare a dozei. Principala variabilă a eficacităţii a constituit-o proporţia de pacienţi cu răspuns complet (RC, definit ca absenţa episoadelor emetice şi neadministrarea medicaţiei de urgenţă) în primele 24 de ore după începerea administrării chimioterapiei. Eficacitatea după administrarea dozei de palonosetron 10 µg/kg, comparativ cu doza de palonosetron de 3 µg/kg, a fost de 54,1%, respectiv 37,1%.

Eficacitatea palonosetronului pentru prevenirea greţurilor şi vărsăturilor induse de chimioterapie la copiii şi adolescenţii cu cancer a fost demonstrată în cadrul unui al doilea studiu pivot de non- inferioritate, în care efectele administrării unei perfuzii intravenoase unice cu palonosetron au fost comparate cu cele ale unei scheme terapeutice cu ondansetron i.v. La un număr total de 493 de copii şi

adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 64 zile şi 16,9 ani, cărora li se administra chimioterapie moderat (69,2%) sau înalt emetogenă (30,8%), li s-a administrat tratament cu palonosetron 10 µg/kg (maxim 0,75 mg), palonosetron 20 µg/kg (maxim 1,5 mg) sau ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, doză totală maximă de 32 mg) cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei emetogene, în cadrul Ciclului

1. Majoritatea pacienţilor din toate grupurile de tratament (78,5%) nu fusese tratată anterior prin chimioterapie.

Chimioterapia emetogenă administrată a inclus doxorubicină, ciclofosfamidă (<1500 mg/m²), ifosfamidă, cisplatină, dactinomicină, carboplatină şi daunorubicină. La 55% dintre pacienţi, s-au administrat corticosteroizi adjuvanţi, inclusiv dexametazonă, în asociere cu chimioterapia. Criteriul final principal privind eficacitatea a fost răspunsul complet în faza acută a primului ciclu de chimioterapie, definit prin absenţa vărsăturilor, a senzaţiei de greaţă şi neadministrarea medicaţiei de urgenţă în primele 24 de ore de la începerea chimioterapiei. Eficacitatea a fost bazată pe demonstrarea non-inferiorităţii palonosetronului administrat intravenos, comparativ cu ondansetronul administrat intravenos. Criteriile de non-inferioritate au fost întrunite dacă limita inferioară a intervalului de încredere de 97,5% pentru diferenţa în ratele de răspuns complet între doza de palonosetron administrat intravenos şi doza de ondansetron administrat intravenos a fost mai mare de -15%. În grupele de pacienţi la care s-a administrat palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kg şi ondansetron, proporţia de pacienţi cu RC^0-24ore a fost de 54,2%, 59,4% şi 58,6%. Având în vedere faptul că intervalulde încredere de 97,5% (testul Mantel-Haenszel de ajustare stratificată) privind diferența în RC^0-24h între palonosetron 20 µg/kg şi ondansetron a fost de [-11,7%, 12,4%], doza de palonosetron 20 µg/kg a demonstrat non-inferioritatea faţă de ondansetron. Deşi acest studiu a demonstrat că la copii şi adolescenţi este necesară o doză de palonosetron mai mare decât cea de la adulţi pentru a preveni greţurile şi vărsăturile induse de chimioterapie, profilul de siguranţă este compatibil cu profilul stabilit la adulţi (vezi pct. 4.8). Informaţiile farmacocinetice sunt oferite la pct. 5.2.

Prevenirea greţurilor şi vărsăturilor postoperatorii (PONV):

S-au efectuat două studii la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea palonosetronului administrat

i.v. în doze unice de 1 µg/kg şi 3 µg/kg au fost comparate în cadrul primului studiu clinic efectuat la 150 de pacienţi din următoarele grupe de vârstă: >28 de zile până la 23 de luni (7 pacienţi), 2 până la 11 ani (96 de pacienţi) şi 12 până la 16 ani (47 de pacienţi), cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale elective. Nu s-au evidenţiat probleme de siguranţă în niciun grup de tratament. Proporţia pacienţilor care nu au prezentat emeză în termen de 0-72 de ore postoperator a fost similară după administrarea palonosetron în doză de 1 µg/kg sau 3 µg/kg (88% comparativ cu 84%).

Al doilea studiu efectuat la copii şi adolescenţi a fost un studiu de non-inferioritate multicentric, în regim dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, randomizat, cu grupuri paralele, cu control activ, cu doză unică, care a comparat palonosetronul administrat i.v. (1 µg/kg, max. 0,075 mg) faţă de ondansetronul administrat i.v. La acest studiu a participat un număr total de 670 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 30 de zile şi 16,9 ani, cărora li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală. Criteriul final principal privind eficacitatea, răspunsul complet (RC: absenţa vărsăturilor, a senzaţieide greaţă şi neadministrarea medicaţiei de urgenţă) în primele 24 de ore după intervenţia chirurgicală a fost întrunit la 78,2% dintre pacienţii din grupul cu palonosetron şi la 82,7% dintre pacienţii din grupul cu ondansetron. Având în vedere limita de non-inferioritate de -10% specificată în prealabil, intervalul de încredere privind non-inferioritatea statistică pe baza testului Mantel-Haenszel de ajustare stratificată pentru diferenţa în ceea ce priveşte criteriul final principal, răspunsul complet (RC), a fost de [-10,5, 1,7%]; prin urmare, non-inferioritatea nu a fost demonstrată. Nu s-au evidenţiat preocupări noi privind siguranţa în niciunul dintre grupurile de tratament.

Vă rugăm să citiţi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Absorbţie

După administrarea intravenoasă, reducerea iniţială a concentraţiilor plasmatice este urmată de o eliminare lentă din organism, cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, ^{terminal de aproximativ 40 de ore. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (C}max^{) şi aria} de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) sunt proporţionale, în general, cu

dozele din intervalul cuprins între 0,3-90 μg/kg, administrate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu cancer.

În urma administrării intravenoase a palonosetronului în doză de 0,25 mg la fiecare două zile, pentru 3 doze, la 11 pacienţi cu cancer testicular, creşterea medie (±DS) a concentraţiei plasmatice din ziua 1 în ziua 5 a fost de 42 ± 34 %. După administrarea intravenoasă a palonosetronului în doză de 0,25 mg o dată pe zi, timp de 3 zile, la 12 subiecţi sănătoşi, creşterea medie (± DS) a concentraţiei plasmatice a palonosetronului din ziua 1 în ziua 3 a fost de 110 ± 45 %.

Simulările farmacocinetice indică faptul că expunerea totală (ASC0-∞) în cazul unei doze de 0,25 mg palonosetron administrat pe cale intravenoasă, o dată pe zi, timp de 3 zile consecutive, a fost similară celei obţinute în cazul unei doze intravenoase unice de 0,75 mg; cu toate acestea, Cmax a fost mai mare în cazul dozei unice de 0,75 mg.

Distribuţie

Palonosetronul, administrat în doza recomandată, este larg distribuit în organism, având un volum de distribuţie de aproximativ 6,9 – 7,9 l/kg. Palonosetronul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 62 %.

Metabolizare

Palonosetronul este eliminat pe două căi, aproximativ 40 % este eliminat pe cale renală, iar aproximativ 50 % este metabolizat, rezultând doi metaboliţi principali, care posedă mai puţin de 1 % din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorilor 5HT3. Studiile in vitro ale metabolizării au evidenţiat că izoenzimele CYP2D6 şi, în mai mică măsură CYP3A4 şi CYP1A2, sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii clinici farmacocinetici nu diferă în mod semnificativ între cei care metabolizează slab sau intens substraturile CYP2D6. Palonosetronul, în concentraţii semnificative clinic, nu inhibă şi nu induce izoenzimele citocromului P450.

Eliminare

După administrarea unei doze unice intravenoase de 10 micrograme/kg [¹⁴C]-palonosetron, aproximativ 80 % din doza administrată s-a regăsit în decurs de 144 de ore în urină, palonosetronul, ca substanţă activă nemodificată, reprezentând aproximativ 40 % din doza administrată. După administrarea intravenoasă a unui bolus unic la voluntari sănătoşi, clearance-ul total al palonosetronului a fost de 173 ± 73 ml/minut, iar clearance-ul renal a fost de 53 ± 29 ml/minut.

Clearance-ul total scăzut şi volumul mare de distribuţie determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, de aproximativ 40 de ore. La zece la sută dintre pacienţi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, este mai mare de 100 de ore.

Farmacocinetica în cadrul grupurilor speciale de pacienţi

Vârstnici

Vârsta nu influențează farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Sex

Sexul nu influențează farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.

Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice după administrarea i.v. a unei doze unice de palonosetron au fost obţinute de la un subgrup de pacienţi copii şi adolescenţi cu cancer (n=280), cărora li s-au administrat 10 µg/kg sau 20 µg/kg. Atunci când doza a fost crescută de la 10 µg/kg la 20 µg/kg, s-a observat o creştere a ASC medie, proporţională cu doza. După o perfuzie intravenoasă cu doză unică de palonosetron 20 µg/kg, concentraţiile plasmatice maxime (CT) raportate la sfârşitul perfuziei cu durata de 15 minute au prezentat o variabilitate crescută la toate grupele de vârstă şi au avut tendinţa de a fi mai scăzute la pacienţii cu vârsta < 6 ani, comparativ cu pacienţii copii şi adolescenţi cu vârstă mai mare. Timpul de

înjumătăţire plasmatică median a fost de 29,5 ore la toate grupele de vârstă şi a fost cuprins între 20 şi 30 de orela toate grupele de vârstă, după administrarea dozei de 20 µg/kg.

Clearance-ul total al organismului (l/h şi kg) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani a fost similar celui de la adulţii sănătoşi. Nu există diferenţe aparente în ceea priveşte volumul de distribuţie exprimat în l/kg.

Tabelul 4: Parametrii farmacocinetici la pacienţii copii şi adolescenţi cu cancer, după administrarea prin perfuzie intravenoasă de palonosetron în doză de 20 µg/kg în decurs de 15 minute şi la pacienţii adulţi cu cancer cărora li s-au administrat doze de palonosetron de 3 şi 10 µg/kg, prin injecţie intravenoasă în bolus.

^a Parametrii farmacocinetici, exprimaţi ca medie geometrică (CV) cu excepţia t^1/2, care este exprimat prin valori mediane.

b Parametrii farmacocinetici, exprimaţi ca medie aritmetică (DS)

c Clearance-ul şi Volumul de distribuţie la pacienţii copii şi adolescenţi au fost calculate pentru grupurile cu doze de 10 µg/kg şi 20 µg/kg combinat şi sunt ajustate în funcţie de greutate. La adulţi, valorile diferite ale dozelor sunt indicate în titlul coloanei.

d Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu cancer este raportat Vss, în timp ce pentru pacienţii adulţi cu cancereste raportat Vz.

Insuficienţă renală

Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu afectează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Insuficienţa renală severă determină diminuarea clearance-ului renal, dar, cu toate acestea, clearance-ul total al acestor pacienţi este similar cu cel al voluntarilor sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu sunt disponibile date farmacocinetice despre pacienţi hemodializaţi.

Insuficienţă hepatică

Insuficienţa hepatică nu afectează în mod semnificativ clearance-ul total al palonosetronului, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Deşi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal şi expunerea sistemică medie ale palonosetronului au valori crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, acestea nu fac necesară reducerea dozei.