BYLVAY 1200 micrograme CAPS.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - BYLVAY 1200µg
Bylvay este indicat pentru tratamentul colestazei intrahepatice familiale progresive (CIFP) la pacienți
cu vârsta de 6 luni sau peste (vezi pct. 5.1).
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de medici cu experiență în tratamentul CIFP.
Doze
Doza recomandată de odevixibat este de 40 µg/kg, administrată pe cale orală o dată pe zi, dimineața. Odevixibat se poate administra cu sau fără alimente.
Tabelul 1 prezintă concentrația și numărul de capsule care trebuie administrate în fiecare zi, în funcție de greutatea corporală, pentru a atinge o doză de aproximativ de 40 µg/kg/zi.
Tabelul 1: Numărul de capsule de Bylvay necesare pentru a atinge doza nominală de 40 µg/kg/zi
| Greutate corporală (kg) | Numărul de capsule de 200 µg | Numărul de capsule de 400 µg | |
|
între 4 și < 7,5 |
1 |
sau |
Nu se aplică |
|
între 7,5 și < 12,5 |
2 |
sau |
1 |
|
între 12,5 și < 17,5 |
3 |
sau |
Nu se aplică |
|
între 17,5 și < 25,5 |
4 |
sau |
2 |
|
între 25,5 și < 35,5 |
6 |
sau |
3 |
|
între 35,5 și < 45,5 |
8 |
sau |
4 |
|
între 45,5 și < 55,5 |
10 |
sau |
5 |
|
≤ 55,5 |
12 |
sau |
6 |
Concentrația capsulelor/numărul acestora prezentate cu litere îngroșate sunt recomandate pe baza simplității previzionate a administrării.
Creșterea dozei
La unii pacienți, după inițierea tratamentului cu odevixibat, pot surveni treptat ameliorarea pruritului și scăderea concentrațiilor serice de acid biliar. Dacă nu se obține un răspuns clinic corespunzător după 3 luni de tratament continuu, doza poate fi mărită la 120 µg/kg/zi (vezi pct. 4.4.).
Tabelul 2 prezintă concentrația și numărul de capsule care trebuie administrate în fiecare zi, în funcție de greutatea corporală, pentru a atinge o doză de aproximativ 120 µg/kg/zi, cu o doză zilnică maximă de 7200 µg pe zi.
Tabelul 2: Numărul de capsule de Bylvay necesare pentru a atinge doza nominală de 120 µg/kg/zi
|
Greutate corporală (kg) |
Numărul de capsule de 600 µg |
|
Numărul de capsule de1 200 µg |
|
între 4 și < 7,5 |
1 |
sau |
Nu se aplică |
|
între 7,5 și < 12,5 |
2 |
sau |
1 |
|
între 12,5 și < 17,5 |
3 |
sau |
Nu se aplică |
|
între 17,5 și < 25,5 |
4 |
sau |
2 |
|
între 25,5 și < 35,5 |
6 |
sau |
3 |
|
între 35,5 și < 45,5 |
8 |
sau |
4 |
|
între 45,5 și < 55,5 |
10 |
sau |
5 |
|
≤ 55,5 |
12 |
sau |
6 |
Concentrația capsulelor/numărul acestora prezentate cu litere îngroșate sunt recomandate pe baza simplității previzionate a administrării.
Se va avea în vedere un tratament alternativ la pacienții la care nu se poate determina un beneficiu terapeutic după 6 luni de tratament zilnic continuu cu odevixibat.
Doze omise
Dacă a fost omisă o doză de odevixibat, pacientul trebuie să ia doza uitată cât mai curând, fără să depășească o doză pe zi.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea odevixibat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită hemodializă (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, din cauza excreției renale neglijabile, nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea odevixibat la copii cu vârsta sub 6 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Bylvay este destinat administrării orale. Se va administra cu sau fără alimente, dimineața (vezi pct. 5.2).
Capsulele mai mari, cu concentrații de 200 µg și de 600 µg sunt destinate să fie deschise și conținutul poate fi presărat pe alimente sau dizolvat într-un lichid, dar pot fi înghițite întregi.
Capsulele mai mici, cu concentrații de 400 µg și de 1200 µg sunt destinate să fie înghițite întregi, dar pot fi deschise și conținutul poate fi presărat pe alimente sau dizolvat într-un lichid.
În cazul în care capsula va fi înghițită întreagă, pacientul trebuie instruit să o administreze cu un pahar cu apă, dimineața.
Administrare împreună cu alimente moi
Pentru utilizarea prin deschiderea capsulelor și presărarea capsulelor, pacientul trebuie instruit:
- să pună o cantitate mică (30 ml/2 linguri) de alimente moi (iaurt, sos de mere, terci de ovăz, piure de banane, piure de morcov, budincă cu gust de ciocolată sau budincă de orez) într-un bol. Alimentele trebuie să fie la temperatura camerei sau la o temperatură mai mică;
- să țină capsula de ambele capete, în poziție orizontală, să rotească capacul și corpul în direcții opuse și să o desfacă pentru a elibera granulele în bolul cu alimentele moi. Capsula trebuie lovită ușor pentru a asigura că ies toate granulele;
- să repete etapa anterioară dacă doza necesită mai mult de o capsulă ;
- să omogenizeze ușor granulele cu o lingură în alimentele moi;
- să administreze toată doza imediat după omogenizare. A nu se păstra amestecul pentru utilizare ulterioară.
- să bea un pahar cu apă după administrarea dozei;
- să arunce toate învelișurile goale ale capsulei.
Administrarea în lichide (necesită utilizarea unei seringi orale)
- Pentru utilizarea prin deschiderea capsulelor și dizolvarea conținutului într-un lichid, persoana care are grijă de pacient trebuie instruită:
- să țină capsula în poziție orizontală de ambele capete, să răsucească capetele în direcții opuse, să tragă pentru a goli peletele într-o cană mică, pentru a fi amestecate. Capsula trebuie lovită ușor, pentru a se asigura faptul că au ieșit toate peletele.
- se repetă pasul anterior, dacă pentru obținerea dozei sunt necesare mai multe capsule
- să adauge 1 linguriță (5 ml) dintr-un lichid adecvat vârstei (de exemplu, lapte matern, formulă pentru sugari sau apă). Lăsați peletele să stea în lichid timp de aproximativ 5 minute pentru a permite umezirea completă (peleții nu se vor dizolva).
- după 5 minute, să pună vârful seringii orale complet în cupa de amestecare. Trageți încet pistonul seringii în sus pentru a extrage amestecul lichid/pelete în seringă. Împingeți ușor pistonul din nou în jos pentru a elimina amestecul lichid/pelete înapoi în cupa de amestecare. Repetați acest lucru de 2 până la 3 ori pentru a asigura amestecarea completă a peletelor în lichid (peleții nu se vor dizolva).
- să extragă întregul conţinut în seringă trăgând pistonul de la capătul seringii.
- să pună vârful seringii în partea din față a gurii copilului, între limbă și partea laterală a gurii, apoi să împingă ușor pistonul în jos pentru a elimina amestecul lichid/pelete între limba copilului și partea laterală a gurii. Nu eliminați lichid/pelete în partea din spate a gâtului copilului, deoarece acest lucru ar putea provoca înecare sau sufocare.
- dacă în recipientul de amestecare rămâne orice amestec de pelete/lichid, repetaţi pasul anterior până când a fost administrată întreaga doză. Amestecul nu trebuie păstrat pentru utilizare ulterioară.
- să urmeze doza cu lapte matern, formulă pentru sugari sau alt lichid adecvat vârstei.
- să arunce toate învelișurile goale ale capsulei.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Circulația enterohepatică
Mecanismul de acțiune al odevixibatului necesită ca circulația entero-hepatică a acizilor biliari și transportul sărurilor biliare în canalicule să fie menținute. Afecțiunile, medicamentele sau procedurile chirurgicale care reduc fie motilitatea gastro-intestinală, fie circulația entero-hepatică a acizilor biliari, inclusiv transportul sărurilor biliare în canaliculele biliare, au potențialul de a reduce eficacitatea odevixibat. Din această cauză, de exemplu, pacienții cu CIFP2 care au deficit total de proteină pompă de export a sărurilor biliare (PESB) sau lipsă a funcției acesteia (cum sunt pacienții cu CIFP2 subtipul PESB3) nu vor răspunde la terapia cu odevixibat.
Datele clinice privind utilizarea odevixibat în alte subtipuri de CIFP, diferite de 1 și 2, sunt limitate. Diareea
Diareea a fost raportată ca o reacție adversă frecventă la administrarea de odevixibat. Diareea poate duce la deshidratare. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru a asigura o hidratare adecvată în timpul episoadelor de diaree (vezi pct. 4.8). Oprirea sau întreruperea tratamentului poate fi necesară pentru diareea persistentă.
Monitorizarea funcţiei hepatice
Au fost observate creșteri ale enzimelor hepatice și ale bilirubinei la pacienții tratați cu odevixibat. Evaluarea testelor funcției hepatice este recomandată pentru toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu odevixibat, cu monitorizare conform practicii clinice standard. Pentru pacienții cu creșteri ale testelor funcției hepatice și insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C), trebuie luată în considerare o monitorizare mai frecventă.
Absorbţia vitaminelor liposolubile
Evaluarea concentrațiilor serice ale vitaminelor liposolubile (vitaminele A, D, E) și a raportului internațional normalizat (INR) este recomandată la toți pacienții înainte de inițierea administrării
odevixibat, cu monitorizare conform practicii clinice standard. Dacă este diagnosticată deficiența de
vitamine liposolubile, trebuie prescrisă terapie suplimentară.
Interacțiuni mediate de transportori
Odevixibatul este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina-P (gp-P). La subiecții adulți sănătoși, administrarea concomitentă a itraconazol, un inhibitor puternic al gp-P, a mărit expunerea plasmatică corespunzătoare unei doze unice de odevixibat 7200 µg cu aproximativ 50-60 %. Această creștere nu este considerată relevantă clinic. In vitro nu s-au identificat alte interacțiuni potențial relevante, mediate de transportori (vezi pct. 5.2).
Interacțiuni mediate de citocromul P450
In vitro, odevixibatul nu a avut efect inductor asupra enzimelor citocromului CYP (vezi pct. 5.2).
La subiecții adulți sănătoși, administrarea concomitentă de odevixibat a dus la scăderea cu 30 % a ariei
de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a midazolamului administrat oral (un substrat al CYP3A4) și a expunerii la 1-OH-midazolam cu mai puțin de 20 %, care nu este considerată relevantă clinic.
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu acid ursodeoxicolic (AUDC) și rifampicină.
Într-un studiu privind interacțiunile cu un contraceptiv oral combinat lipofil care conținea etinilestradiol (EE) (0,03 mg) și levonorgestrel (LVN) (0,15 mg), efectuat la femei adulte sănătoase, utilizarea concomitentă a odevixibatului nu a avut niciun impact asupra valorii ASC pentru LVN și a scăzut valoarea ASC pentru EE cu 17%, ceea ce nu este considerat relevant din punct de vedere clinic. Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile cu alte medicamente lipofile, prin urmare, nu poate fi exclus un efect asupra absorbției altor medicamente liposolubile.
În studiile clinice, la unii pacienți tratați cu odevixibat s-au observat concentrații plasmatice reduse ale vitaminelor liposolubile. Concentrațiile plasmatice ale vitaminelor liposolubile trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile la copii și adolescenți. Nu se așteaptă diferențe între pacienții adulți și copii și adolescenți.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului cu odevixibat. Sarcina
Datele provenite din utilizarea odevixibatului la femei gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Odevixibat nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive.
Alăptarea
Nu se știe dacă odevixibatul sau metaboliții lui se excretă în laptele uman. Există informații insuficiente cu privire la excreția odevixibatului în laptele animalelor (vezi pct. 5.3).
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a opri alăptarea, fie de a opri/de a se abține de la tratamentul cu odevixibat, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu există date privind fertilitatea la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității sau funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Odevixibat nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranță
Reacția adversă raportată cel mai frecvent a fost diareea (32,2%)..
Alte reacții adverse raportate au fost creșteri ușoare până la moderate ale bilirubinei din sânge (24,8%), ALT (14%) și AST (9,1%), vărsături (16,5%), dureri de stomac (11,6%) și scăderea nivelurilor de vitamina D (11%) și E (5%).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul prezintă reacțiile adverse identificate în studiile clinice la pacienți cu CIFP cu vârsta între 4 luni și 25 de ani (mediana 3 ani și 7 luni).
Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe, conform convenției următoare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare
(≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tabelul 3: Frecvența reacțiilor adverse la pacienții cu CIFP
| Clasificarea pe aparate,sisteme și organe conformMedDRA | Frecvenţă | Reacţii adverse la medicament |
| Tulburări gastrointestinale | Foarte frecvente | diareea,vărsăturidurere abdominalăb, |
| Tulburări hepatobiliare | Foarte frecvente | creșterea bilirubinei din sânge, valoare ALT crescută |
| Frecvente | hepatomegalievaloare AST crescută | |
| Tulburări de metabolism și nutriție | Foarte frecvente | deficit de vitamina D |
| Frecvente | deficit de vitamina E |
a Pe baza frecvenței combinate de diaree, diaree hemoragică și scaune moi
bInclude durere în etajul abdominal superior şi inferior
ALT = Alanin aminotransferază
AST = Aspartat aminotransferază
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacții adverse gastro-intestinale
În studiile clinice, diareea a fost cea mai frecventă reacție gastrointestinală adversă la medicament. Reacțiile adverse precum diaree, diaree hemoragică și scaune moi au avut o durată scurtă, majoritatea evenimentelor având durata ≤ 5 zile. Majoritatea cazurile de diaree au fost ușoare până la moderate ca intensitate și nu au fost grave. Reducerea dozei, oprirea și întreruperea tratamentului din cauza diareei au fost raportate la puțini pacienți care au necesitat hidratare intravenoasă sau orală din cauza diareei (vezi pct. 4.4).
Alte tulburări gastro-intestinale raportate frecvent au fost vărsăturile și durerea abdominală (inclusiv durerea abdominală superioară și inferioară), toate nu au fost grave, ușoare până la moderate și, în general, care nu au necesitat adaptarea dozei.
Tulburări hepatobiliare
Cele mai frecvente reacții adverse hepatice au fost creșterea bilirubinei sanguine, AST și ALT. Majoritatea acestora au fost de severitate uşoară până la moderată. Oprirea tratamentului din cauza creșterii testelor funcției hepatice a fost observată la pacienții cu CIFP tratați cu odevixibat. Cele mai multe variații ale valorilor ALT, AST și bilirubinei s-au datorat, de asemenea, bolii de bază, precum și bolilor virale sau infecțioase concomitente intermitente, care sunt frecvente la vârsta pacienților, prin urmare, se recomandă monitorizarea testelor funcției hepatice (vezi pct. 4.4).
Tulburări de metabolism și nutriție
Datorită eliberării scăzute a acizilor biliari în intestin și a malabsorbției, pacienții cu CIFP sunt expuși riscului de deficit de vitamine liposolubile (vezi pct. 4.4). Scăderi ale nivelurilor de vitamine au fost observate în timpul tratamentului pe termen lung cu odevixibat; majoritatea acestor pacienți au răspuns la suplimentarea adecvată cu vitamine. Aceste evenimente au fost de intensitate uşoară şi nu au condus la întreruperea tratamentului cu odevixibat.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Supradozajul poate duce la simptome care sunt consecința intensificării efectelor farmacodinamice
cunoscute ale medicamentului, în principal diaree și efecte gastrointestinale.
Doza maximă administrată subiecților sănătoși în studiile clinice a fost odevixibat 10000 µg, în doză unică, fără niciun fel de consecințe adverse.
În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie să primească tratament simptomatic și se vor institui măsuri de susținere, după caz.
Proprietăți farmacologice - BYLVAY 1200µg
Grupa farmacoterapeutică: tratamente biliare și hepatice, alte medicamente pentru tratament biliar,
codul ATC: A05AX05
Mecanism de acțiune
Odevixibatul este un inhibitor selectiv, puternic și reversibil al transportorului ileal de acid biliar
(IBAT).
Efecte farmacodinamice
Odevixibatul acționează local la nivelul ileonului distal pentru a reduce recaptarea acizilor biliari și a mări eliminarea lor prin colon, reducând concentrația serică a acizilor biliari. Amploarea reducerii concentrației serice a acizilor biliari serici nu se corelează cu farmacocinetica sistemică.
Eficacitate clinică
Eficacitatea Bylvay la pacienții cu CIFP a fost evaluată în două studii clinice de fază 3 și într-un studiu de fază 2 de stabilire a dozei (A4250-003) la copii și adolescenți cu boală hepatică colestatică, inclusiv CIFP. Studiul A4250-005 a fost un studiu controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu durata de 24 de săptămâni, efectuat la 62 de pacienți cu diagnostic confirmat de CIFP de tip 1 sau de tip 2. Pacienții au fost randomizați în raport 1:1:1 pentru a li se administra fie placebo, fie doze de odevixibat de 40 µg/kg/zi sau 120 µg/kg/zi și stratificați în funcție de tipul CIFP (1 sau 2) și de vârstă (între 6 luni și
5 ani, între 6 și 12 ani și între 13 și ≤ 18 ani). Pacienții cu variații patologice ale genei ABCB11 care
prezic deficit total de proteină PESB și cei cu valori serice ale ALT > 10 × LSVN sau ale bilirubinei
> 10 × LSVN au fost excluși. La 13 % dintre pacienți au fost efectuate anterior intervenții chirurgicale de deviație biliară. Pacienții care au încheiat studiul A4250-005 au fost eligibili pentru a înrolare în studiul A4250-008, un studiu de extensie cu medicație cunoscută și cu durata de 72 de săptămâni. În total, 116 pacienţi au fost înrolaţi în Studiul A4250-008, inclusiv 37 de pacienţi care au primit odevixibat în Studiul A4250-005 şi 79 de pacienţi care nu au fost trataţi anterior. Rezultatele au fost analizate pentru Studiul A4250-005 și reunite pentru Studiile A4250-005 și A4250-008, reprezentând 96 de săptămâni de tratament pentru pacienții care au finalizat tratamentul cu odevixibat în ambele studii. Criteriul principal al studiileA4250-005 şi A4250-008 a fost procentul de pacienți cu o reducere de cel puțin 70 % a valorilor serice de acizi biliari în condiții de repaus alimentar sau care au atins o valoare ≤ 70 µmol/l la săptămâna 24.
Procentul de evaluări pozitive ale pruritului per pacient, pe perioada de 24 de săptămâni de tratament bazată pe un instrument de tip rezultate raportate de observator (ObsRO) a fost un criteriu secundar. O evaluare pozitivă a pruritului a fost reprezentată de un scor ≤ 1 sau de o îmbunătățire de cel puțin 1 punct față de valoarea inițială. Evaluările pruritului s-au efectuat dimineața și seara, pe o scară în 5 puncte (0-4). Criteriile secundare suplimentare au inclus modificări față de momentul inițial, până la sfârșitul tratamentului, în ceea ce privește creșterea, parametrii somnului (conform ObsRO) și valorile ALT.
Vârsta mediană (interval) a pacienților din Studiul A4250-005 a fost 3,2 (0,5 – 15,9) ani; 50 % au fost de sex masculin și 84 % au fost caucazieni. 27 % din pacienți au avut CIFP de tip 1 și 73 % au avut CIFP de tip 2. La momentul inițial, 81 % din pacienți erau tratați cu AUDC, 66 % cu rifampicină, iar 89 % cu AUDC și/sau rifampicină. Insuficiența hepatică la momentul inițial, conform clasificării Child-Pugh, a fost ușoară la 66 % și moderată la 34 % din pacienți. Valoarea medie (DS) inițială a RFGe a fost de 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Valorile medii (DS) inițiale ale concentrațiilor serice ale ALT, AST și bilirubinei au fost de 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l și, respectiv, 3,2 (3,57) mg/dl.
Valoarea medie (DS) inițială a scorului pentru prurit (interval: 0-4) și concentrațiile serice ale acizilor biliari au fost similare la pacienții tratați cu odevixibat (2,9 [0,089] și, respectiv, 252,1 [103,0] µmol/l) și la cei care la care s-a administrat placebo (3,0 [0,143] și, respectiv, 247,5 [101,1] µmol/l).
Caracteristicile demografice și inițiale ale populației de fază 3 grupate au fost în general în concordanță cu populația din Studiul A4250-005. 36 (30%) dintre pacienți au avut CIFP tip 1, 70 (58%) au avut CIFP tip 2; 7 (6%) au avut CIFP de tip 3, 4 (3%) au avut forma episodică de CIFP și 2 (2%) au avut fiecare CIFP tip 4 și CIFP tip 6.
Tabelul 4 prezintă rezultatele comparației între principalele rezultate de eficacitate din Studiul A4250- 005 între odevixibat și placebo. Aceste date sunt reprezentate grafic pentru perioada de 24 de săptămâni de tratament în figura 1 (acizi biliari serici) și figura 2 (scoruri pentru scărpinat).
Tabelul 4: Comparație între principalele rezultate de eficacitate pentru odevixibat față de placebo pentru perioada de 24 de săptămâni de tratament la pacienții cu CFIP în Studiul A4250-005
| Criteriu de eficacitate | Placebo (N=20) | Odevixibat | ||
| 40 µg/kg/zi (N=23) | 120 µg/kg/zi (N=19) | Total (N=42) | ||
| Procent de pacienți cu scădere a valorilor serice ale acizilor biliari la sfârșitul tratamentului (respondenţia) | ||||
| n (%)(IÎ 95 %) | 0(0,00 - 16,84) | 10 (43,5)(23,19 - 65,51) | 4 (21,1)(6,05 - 45,57) | 14 (33,3)(19,57 - 49,55) |
| Diferență în procentecomparativ cu placebo (IÎ 95 %) | 0,44(0,22 - 0,66) | 0,21(0,02 - 0,46) | 0,33(0,09 - 0,50) | |
| Valoarea punidirecționalăb | 0,0015 | 0,0174 | 0,0015 | |
| Procent de evaluări pozitive ale pruritului pe durata tratamentului | ||||
| Procent | 28,74 | 58,31 | 47,69 | 53,51 |
| Diferență în procente(ES) comparativ cu placebo (IÎ 95 %)c | 28,23 (9,18)(9,83 - 46,64) | 21,71 (9,89)(1,87 - 41,54) | 24,97 (8,24)(8,45 - 41,49) | |
a Respondenţii au fost definiți ca o reducere de cel puțin 70% a concentrației serice de acizi biliari față de valoarea inițială sau atingerea unui nivel ≤ 70 µmol/L.
bPe baza testului Cochran Mantel Haenszel stratificat după tipul CIFP. Valorile p pentru grupurile
stratificate în funcție de doză sunt ajustate pentru multiplicitate.
cPe baza mediilor celor mai mici pătrate dintr-o analiză a modelului de covarianță, cu scorurile inițiale pentru pruritul diurn și nocturn drept covariabile și grupul de tratament și factorii de stratificare (tipul CIFP și categoria de vârstă) ca parametrii ficși.
Figura 1: Modificarea medie (±ES) față de inițial a concentrației serice de acizi biliari (µmol/l)
în timp
Mean (SE) of Change 0 4 8 12 Săptămâni18
22
24 Media (ES) modificării ffaroțămdBeainsiețliianle 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20 Weeks -250Placebo N=20
Odevixibat 40 ug/kg/zi N=23
Odevixibat 120 ug/kg/zi N=19
Odevixibat Toate Dozele N=42
| Numărul de pacienți | |||||||
| Placebo | 20 | 20 | 18 | 17 | 16 | 12 | 11 |
| 40 µg/kg/zi | 23 | 21 | 21 | 20 | 15 | 14 | 17 |
| 120 µg/kg/zi | 19 | 19 | 16 | 16 | 11 | 11 | 15 |
| Toate dozele | 42 | 40 | 37 | 36 | 26 | 25 | 32 |
Figura 2: Modificarea medie (±ES) față de inițial a scorului pentru severitatea pruritului (scărpinatului) în timp
Mean (SE) of Change from Baseline 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Săptămâni Media (ES) modificării față de inițial 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 25 Weeks -2.0Placebo N=20
Odevixibat 40 ug/kg/zi N=23
Odevixibat 120 ug/kg/zi N=19
Odevixibat Toate Dozele N=42
| Numărul de pacienți | |||||||||||||||||||||||||
| Placebo | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 18 | 18 | 17 | 17 | 17 | 16 | 15 | 15 | 15 | 15 | 13 | 12 |
| 40 µg/kg/zi | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 22 | 22 | 23 | 23 | 23 | 23 | 19 | 19 | 19 | 19 | 20 | 19 | 18 | 19 | 19 | 19 | 19 | 17 |
| 120 µg/kg/zi | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 18 | 18 | 18 | 18 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 15 | 14 |
| Toate dozele | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 35 | 35 | 35 | 35 | 36 | 35 | 34 | 35 | 35 | 35 | 34 | 31 |
Conform rezultatelor corespunzătoare reducerii pruritului (scărpinatului), odevixibatul a redus procentul de zile în care pacientul a avut nevoie de calmare, iar pacienții au avut nevoie mai rar de ajutor pentru a adormi și au avut mai puține zile în care au avut nevoie să doarmă cu un îngrijitor. Tratamentul cu odevixibat a dus, de asemenea, la îmbunătățiri ale rezultatelor testelor funcției hepatice, față de momentul inițial (Tabelul 5). De asemenea, este prezentat efectul odevixibatului asupra parametrilor creșterii, pe durata a 24 de săptămâni.
Tabelul 5: Comparație între rezultatele de eficacitate pentru parametrii de creștere și parametrii biochimici hepatici între odevixibat, față de placebo, pentru perioada de 24 de săptămâni de tratament la pacienții cu CIFP în Studiul A4250-005
| Criteriu de eficacitate | Placebo (N=20) | Odevixibat | ||
| 40 µg/kg/zi (N=23) | 120 µg/kg/zi (N=19) | Total (N=42) | ||
| Alaninaminotransferaza (U/l) (medie [ES]) | ||||
| Inițial | 76,9 (12,57) | 127,7 (34,57) | 89,1 (19,95) | 110,2 (20,96) |
| Modificare la săptămâna24 | 3,7 (4,95) | -27,9 (17,97) | -25,3 (22,47) | -26,7 (13,98) |
| Diferență medie față deplacebo (IÎ 95 %)a | -14,8 (16,63)(-48,3 - 18,7) | -14,9 (17,25)(-49,6 - 19,9) | -14,8 (15,05)(-45,1 - 15,4) | |
| Aspartataminotransferaza (U/l) (medie [ES]) | ||||
| Inițial | 90,2 (11,59) | 114,2 (17,24) | 96,0 (16,13) | 106,0 (11,87) |
| Modificare la săptămâna24 | 4,7 (5,84) | -36,7 (12,21) | -27,0 (19,42) | -32,1 (11,02) |
| Bilirubină totală (µmol/l) (medie [ES]) | ||||
| Inițial | 53,3 (12,97) | 52,2 (10,13) | 57,0 (18,05) | 54,4 (9,75) |
| Modificare la săptămâna24 | -9,6 (15,16) | -23,7 (9,23) | -19,3 (13,62) | -21,7 (7,92) |
| Scoruri z pentru înălțime (medie [ES]) | ||||
| Inițial | -2,26 (0,34) | -1,45 (0,27) | -2,09 (0,37) | -1,74 (0,23) |
| Modificare la săptămâna24 | -0,16 (0,10) | 0,05 (0,11) | 0,00 (0,16) | 0,03 (0,09) |
| Diferență medie față deplacebo (IÎ 95 %)a | 0,32 (0,16)(0,00 - 0,65) | 0,15 (0,17)(-0,18 - 0,48) | 0,24 (0,14)(-0,05 - 0,53) | |
| Scoruri z pentru greutate (medie [ES]) | ||||
| Inițial | -1,52 (0,32) | -0,74 (0,27) | -1,19 (0,35) | -0,94 (0,21) |
| Modificare la săptămâna24 | 0,10 (0,10) | 0,29 (0,11) | 0,15 (0,12) | 0,22 (0,08) |
| Diferență medie față deplacebo (IÎ 95 %)a | 0,28 (0,14)(-0,01 - 0,57) | 0,08 (0,15)(-0,22 - 0,37) | 0,18 (0,13)(-0,08 - 0,44) | |
bPe baza mediilor celor mai mici pătrate dintr-un model mixt pentru determinări repetate (MMRM) cu valoarea inițială drept covariabilă și grupul de tratament, vizita, interacțiunea dintre tratament și vizită, interacțiunea dintre tratament și momentul inițial și factorii de stratificare (tipul CFIP și categoria de vârstă) ca parametrii ficși.
În analiza grupată de fază 3, durata medie a expunerii peste cei 121 de pacienți cărora li s-a administrat
cel puțin o doză de odevixibat a fost de 102,0 săptămâni. 87 (72%) dintre cei 121 de pacienţi au primit
≥72 săptămâni de tratament cu odevixibat.
În săptămâna 24, 36% dintre pacienți au fost respondenți la acizii biliari seric (N=112); acest efect a fost susținut în săptămâna 72, când 44% au răspuns la acizii biliari seric (N=85). Scorurile de prurit s- au îmbunătățit în mod constant cu 63,5% în săptămâna 24 (N=102) și cu 72,3%, în săptămâna 72 (N=76).
Rata respondenților la acid biliar seric în săptămâna 72 pentru pacienții cu CFIP1 a fost de 25% (7 din 28 pacienți), 49% (22 din 45) pentru CFIP2 și 67% (8 din 12) pentru pacienții cu alte tipuri de CFIP. Evaluările pozitive ale pruritului la nivelul pacientului pe parcursul a 72 de săptămâni au fost similare la pacienții cu CFIP1 (n=24) și CFIP2 (n=43), cu rate de răspuns de 69% și, respectiv, 70%. În subgrupul de pacienți cu alte tipuri de CFIP (CFIP3, CFIP4, CFIP6 și CFIP episodic, n=9) 91% au fost respondenți.
Modificările medii (SD) față de valoarea inițială în săptămâna 72 în ALT, AST și bilirubina totală în grupul de fază 3 combinată au fost -25,88 (119,18) U/L (n=78), -9,38 (69,279) U/L (N=79) și -25,65 (120,708mg/l) (120,708 µmol/L) (n=79), respectiv. Rezultatele pentru GGT au fost variabile. S-a observat o îmbunătățire consistentă și substanțială a creșterii în timpul tratamentului pe termen lung cu
odevixibat. Scorurile medii în înălțime și greutate z s-au îmbunătățit la -1,26 și respectiv -0,75 în săptămâna 72, reprezentând modificări medii (SD) de 0,44 (0,705) (n=76) și, respectiv, 0,42 (0,762) (n=77).
Condiții excepționale
Acest medicament a fost autorizat în „condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.
Absorbție
Odevixibatul este minim absorbit după administrarea orală; date privind biodisponibilitatea absolută la om nu sunt disponibile, iar biodisponibilitatea relativă estimată este < 1 %. Concentrația plasmatică maximă de odevixibat (Cmax) este atinsă în interval de 1 până la 5 ore. Valorile simulate ale Cmax la o populație de copii și adolescenți cu CIFP pentru dozele de 40 și 120 µg/kg/zi sunt de 0,211 ng/ml și, respectiv, de 0,623 ng/ml, iar valorile ASC au fost de 2,26 ng × oră/ml și, respectiv, 5,99 ng × oră/ml. După administrarea de odevixibat o dată pe zi, acumularea este minimă.
Efectul alimentelor
Expunerea sistemică la odevixibat nu este predictivă pentru eficacitate. Prin urmare, nu se consideră necesară ajustarea dozei în funcție de efectele alimentelor. Administrarea concomitentă a unei mese cu un conținut mare de grăsimi (800 – 1000 de calorii, cu aproximativ 50 % din conținutul caloric total al mesei provenit din grăsimi) a dus la scăderi de aproximativ 72 % și 62 % ale Cmax și, respectiv,
ASC0-24, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Când odevixibatul a fost presărat pe sos de mere, s-au observat scăderi de aproximativ 39 % și 36 % ale Cmax și, respectiv, ASC0-24, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Având în vedere lipsa relației între farmacocinetică și farmacodinamică și necesitatea de a presăra conținutul capsulei de odevixibat pe alimente pentru copiii de vârstă mică, odevixibatul poate fi administrat cu alimente.
Distribuție
Odevixibatul se leagă în proporție de peste 99 % de proteinele plasmatice umane. Volumele medii de
distribuție ajustate la greutate (V/F) la copii și adolescenți pentru schemele terapeutice cu doze de 40 și 120 µg/kg/zi sunt de 40,3 și, respectiv, 43,7 l/kg.
Metabolizare
Odevixibatul este minim metabolizat la om. Eliminare
După administrarea orală a unei doze unice de 3000 µg de odevixibat radiomarcat la adulți sănătoși, recuperarea procentuală medie a dozei administrate a fost de 82,9 % în materiile fecale; mai puțin de 0,002% a fost recuperată în urină. Peste 97 % din radioactivitatea din materiile fecale a fost determinată ca fiind odevixibat nemodificat.
Ratele medii de clearance aparent total normalizate în funcție de greutatea corporală Cl/F la copii și adolescenți, corespunzătoare schemelor terapeutice cu doze de 40 și 120 µg/kg/zi sunt de 26,4 și, respectiv, 23,0 l/kg/oră, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 2,5 ore.
Liniaritate/non-liniaritate
Cmax și ASC0-t cresc odată cu creșterea dozelor, proporțional cu doza; însă, din cauza gradului mare de variabilitate interindividuală, de aproximativ 40 %, nu se poate estima cu precizie proporționalitatea cu doza.
Relație(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)
În conformitate cu mecanismul de acțiune și locul manifestării acțiunii odevixibatului în tractul gastrointestinal nu se observă nicio relație între expunerea sistemică și efectele clinice. De asemenea, nu s-a putut stabili o relație doză-răspuns pentru intervalul de doze investigat, între 10-200 µg/kg/zi și parametrii farmacodinamici C4 și FGF19.
Grupe speciale de pacienți
Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în farmacocinetica odevixibatului în funcție de vârstă, sex sau rasă.
Insuficiență hepatică
Majoritatea pacienților cu CIFP au prezentat un anume grad de insuficiență hepatică din cauza bolii. Metabolizarea hepatică a odevixibatului nu este o componentă majoră a eliminării odevixibatului.
Analiza datelor provenite dintr-un studiu controlat cu placebo la pacienți cu CIFP tipurile 1 și 2 nu a demonstrat un impact semnificativ clinic al insuficienței hepatice ușoare (clasa A conform clasificării Child Pugh) asupra farmacocineticii odevixibatului. Deși valorile Cl/F ajustate la greutate au fost mai mici și valorile V/F ajustate la greutate au fost mai mari la copii și adolescenți cu CIFP cu insuficiență hepatică clasa B conform clasificării Child Pugh, comparativ cu subiecții sănătoși, profilul de siguranță a fost comparabil între grupele de pacienți. Pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) nu au fost incluși în studiii.
Insuficiență renală
Nu există date clinice la pacienți cu insuficiență renală, dar se așteaptă ca impactul insuficienței renale să fie mic, datorită expunerii sistemice reduse și faptului că odevixibatul nu se excretă în urină.
Studii in vitro
În studiile in vitro, odevixibatul nu a inhibat enzimele CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 sau 2D6, la
concentrații relevante clinic, dar s-a demonstrat că este inhibitor al CYP3A4/5.
Odevixibatul nu inhibă transportorii gp-P, proteina de rezistență din cancerul de sân (BCRP), transportorul de anioni organici (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportorul de cationi organici (OCT2), transportorul de extruziune pentru mai multe medicamente și toxine (MATE1 sau MATE2-K).
Odevixibatul nu este un substrat al BCRP.
Date preclinice de siguranță
Reacțiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori de expunere
similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:
Toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării
La femelele de iepure New Zealand White gestante s-au observat fătare prematură/avort la două femele care au primit odevixibat în perioada de organogeneză fetală la un multiplu al expunerii ≥ 2,3 comparativ cu expunerea clinică anticipată (pe baza valorii totale plasmatice a ASC0-24 a odevixibatului). Reduceri ale greutății corporale materne și ale consumului de alimente s-au observat în toate grupurile startificate în funcție de doză (variind la multiplul expunerii de 1,1 din doza anticipată).
Începând cu multiplul expunerii de 1,1 din expunerea clinică la om (pe baza valorii totale plasmatice a ASC0-24 a odevixibatului), s-a constatat că 7 fetuși (1,3 % dintre toți fetușii femelelor de iepure expuse la odevixibat) din toate grupurile stratificate în funcție de doză au avut defecte cardiovasculare (diverticul ventricular, ventricul mic și dilatare de arc aortic). Aceste malformații nu s-au observat când odevixibatul a fost administrat la femele gestante de șobolan. Din cauza observațiilor de la iepuri, nu se poate exclude un efect al odevixibatului asupra dezvoltării cardiovasculare.
Odevixibatul nu a avut niciun efect asupra performanței de reproducere, fertilității, dezvoltării embrio- fetale sau studiilor de dezvoltare prenatală/postnatală la șobolani, la multiplu al expunerii de 133 din expunerea clinică anticipată (pe baza valorii totale plasmatice a ASC0-24 a odevixibatului), inclusiv la animale tinere (multiplu al expunerii de 63 din expunerea anticipată la om).
Informațiile privind excreția odevixibatului în laptele animalelor sunt insuficiente.
Prezența odevixibatului în laptele matern nu a fost evaluată în studiile la animale. Expunerea a fost demonstrată la puii femelelor cu lactație în studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării pre- și postnatale la șobolani (3,2-52,1 % din concentrația plasmatică de odevixibat a femelelor cu lactație). Prin urmare, este posibil ca odevixibatul să fie prezent în laptele matern.
