În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de până la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme

semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04C B02.

Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip 1 şi tip 2 ale 5 α-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.

Dutasterida în monoterapie

Efecte asupra DHT/testosteronului:

Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).

La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a fost de 94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a fost de 19% atât la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.

Efecte asupra volumului prostatei:

La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Dutasterida a determinat o reducere medie a volumului total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o reducere medie de 0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au apărut reduceri semnificative (p<0,001) ale volumului zonei tranziţionale a prostatei la o lună, continuând până în luna 24, cu o reducere medie a volumului zonei tranziţionale a prostatei de 17,8% (de la 26,8 ml iniţial, la 21,4 ml) la grupul tratat cu dutasteridă, comparativ cu o creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12. Reducerea volumului prostatei observată în decursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a menţinut şi pe parcursul a încă doi ani de studii extinse deschise. Reducerea dimensiunilor prostatei determină ameliorarea simptomelor şi scăderea riscului de RAU (retenţie acută de urină) sau a necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În trei studii de eficacitate principală, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice, cu durata de 2 ani, a fost evaluată administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325 subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei >30 ml şi valori ale ASP în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo – randomizaţi şi 40% dintre pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la sfârşitul studiului.

Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax) şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.

AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Debitul urinar maxim (Qmax):

Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8,

respectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale

După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a evita un caz de RAU.

După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această diferenţa este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.

Distribuţia pilozităţii

În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei ar putea reduce pierderea părului şi pot induce creşterea părului.

Funcţia tiroidiană:

Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.

Neoplasmul mamar:

În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi- ani, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat nici un caz de neoplasm mamarîn niciunul dintre grupele de tratament.

În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului mamar la pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Efecte asupra fertilităţii masculine

Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost modificate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au avut scăderi mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Dutasterida administrată concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin

Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale ASP în intervalul 1,5- 10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un alfa-blocant. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS) comparativ cu monoterapia cu dutasteridă din luna a treia şi comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Qmax tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu monoterapia cu dutasteridă cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.

Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, tratamentul asociat a redus semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului p<0,001 [95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat şi de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p<0,001). Comparativ cu monoterapia cu dutasteridă, tratamentul asociat a redus riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP cu 19,6 % (p=0,18 [95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat şi de 5,2 % pentru monoterapia cu dutasteridă.

Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică (definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Parametrul	Momentul evaluarii	Asocierea celor două medicamente	Dutasteridă	Tamsulosin
RAU sau intervenţie chirurgicală pentru HBP (%)	Incidenţa la Luna 48	4,2	5,2	11,9a
Progresia clinică* (%)	Luna 48	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (unităţi)	[Valoarea iniţială]	[16,6]	[16,4]	[16,4]
IPSS (unităţi)	Luna 48 (modificare faţă de valoarea iniţială)	-6,3	-5,3b	-3,8a
Qmax (mL/sec)	[Valoarea iniţială]	[10,9]	[10,6]	[10,7]
Qmax (mL/sec)	Luna 48 (modificare faţă de valoarea iniţială)	2,4	2,0	0,7a
Volumul prostatei (ml)	[Valoarea iniţială]	[54,7]	[54,6]	[55,8]
Volumul prostatei (ml)	Luna 48 (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială)	-27,3	-28,0	+4,6a
Volumul zonei de	[Valoarea iniţială]	[27,7]	[30,3]	[30,5]
tranziţie a prostatei (ml)#	Luna 48 (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială)	-17,9	-26,5	18,2a
Indexul HBP (BPH Impact	[Valoarea iniţială]	[5,3]	[5,3]	[5,3]
Index-BII) (unităţi)	Luna 48 (modificare faţă de valoarea iniţială)	-2,2	-1,8b	-1,2a

IPSS Întrebarea 8 (starea de sănătate raportată la HBP) (unităţi)

[Baseline] Luna 48 (modificare faţă de valoarea iniţială)

[3,6] -1,5

[3,6] -1,3b

[3,6] -1,1a

Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii ajustate.

* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală.

# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi).

a Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la luna 48.

b Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu dutasteridă la luna 48

Insuficienţă cardiacă:

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării de dutasteridă în asociere cu tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora li s-a administrat monoterapie: dutasteridă (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la care sa administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, <0,1%) sau cei la care s-a utilizat placebo, fără administrare de alfa blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).

Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt

Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).

În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm, scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de neoplasm de prostată trataţi cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, incidenţele de apariţie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului cu dutasteridă, de 0,7% (n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul dutasteridă administrat în asociere cu tamsulosin.

Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.