CEPROTIN este indicat pentru profilaxia și tratamentul purpurei fulminante, necrozei tegumentare indusă de anticoagulantele cumarinice și a evenimentelor trombotice venoase la pacienţi cu deficit congenital sever de proteină C.

Tratamentul cu CEPROTIN trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în terapia de substituţie cu inhibitori/factori de coagulare şi acolo unde există posibilitatea monitorizării activităţii proteinei C.

Doze

Doza trebuie ajustată în funcţie de valorile testelor de laborator pentru fiecare caz în parte.

Tratamentul episoadelor acute și profilaxia pe termen scurt (inclusiv proceduri invazive)

Iniţial trebuie obţinută o valoare a activităţii proteinei C de 100 % (1 UI/ml), care trebuie apoi menţinută la valori peste 25% pe toată durata tratamentului.

Se recomandă o doză iniţială între 60 şi 80 UI/kg pentru determinarea recuperării şi a timpului de înjumătăţire plasmatică. Se recomandă determinarea activităţii proteinei C utilizând substraturi

cromogenice pentru a stabili valoarea concentraţiei plasmatice de proteină C înainte şi în timpul

tratamentului cu CEPROTIN.

Dozele trebuie stabilite pe baza determinărilor de laborator a activităţii proteinei C. În eventualitatea unui accident trombotic acut, acestea trebuie efectuate din 6 în 6 ore, până când pacientul este stabilizat, iar apoi de două ori pe zi şi întotdeauna chiar înainte de următoarea injecţie. Trebuie reţinut că timpul de înjumătăţire al proteinei C poate fi redus drastic în anumite situaţii clinice, ca, de exemplu, în tromboza acută cu purpură fulminantă şi necroză tegumentară.

Dacă răspunsul la injecția cu CEPROTIN este satisfăcător (măsurat prin teste cromogene), doza poate fi redusă treptat la o administrare la 12 ore, asigurând o activitate minimă a proteinei C >25%

(>0,25 UI/ml).

Este posibil ca pacienţii trataţi în faza acută a bolii să înregistreze creşteri mult mai mici ale activităţii proteinei C. Variaţiile largi ale răspunsurilor individuale obligă la verificarea regulată a efectelor pe care CEPROTIN le are asupra parametrilor de coagulare.

La pacienţii cărora li se administrează profilactic proteină C, trebuie urmărită obţinerea unor valori ţintă mai mari în cazurile cu risc crescut de tromboză (de exemplu în infecţii, traumatisme sau intervenţii chirurgicale).

Profilaxia pe termen lung

Pentru tratamentul profilactic pe termen lung, doza trebuie să fie de 45 până la 60 UI/kg la fiecare 12 ore. Trebuie măsurată activitatea proteinei C pentru a asigura niveluri minime de 25% sau peste. Doza sau frecvența perfuziilor trebuie ajustate corespunzător.

În cazuri rare şi în mod cu totul excepţional, la pacienţii fără abord venos accesibil, perfuzia subcutanată cu 250 - 350 UI/kg a reuşit să genereze valori terapeutice ale concentraţiilor plasmatice de proteina C.

Tratament în asociere

În cazul în care se face trecerea la terapie profilactică permanentă cu anticoagulante orale, tratamentul cu proteină C trebuie întrerupt numai atunci când se obţine o anticoagulare stabilă (vezi pct. 4.5).

În plus, la iniţierea terapiei anticoagulante orale, se recomandă începerea cu o doză mică care să fie apoi crescută treptat; nu este recomandată utilizarea unei doze de încărcare standard.

La începutul unui tratament în asociere cu anticoagulante (în special antagoniști ai vitaminei K) cu proteina C, trebuie menținute niveluri stabile de activitate a proteinei C peste 0,25 UI/ml (cromogen) înainte de începerea anticoagulării. Se recomandă monitorizarea atentă a raportului internațional normalizat (INR). În tratamentul cu concentrat de proteină C în asociere cu anticoagulante orale, nivelul minim al proteinei C trebuie menținut la 10% sau peste.

Populații speciale

Copii şi adolescenţi

Pe baza experienţei clinice limitate la copii, provenind din rapoarte şi studii efectuate la un total

de 83 de pacienţi, dozele stabilite la adulți sunt considerate valabile şi pentru nou-născuţi şi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

Rezistența la proteina C activată (PCA)

În cazul pacienților cu deficit congenital sever de proteină C asociat cu rezistență la PCA, nu există date clinice suficiente pentru a susține siguranța și eficacitatea CEPROTIN.

Insuficiență renală și/sau hepatică

Siguranța și eficacitatea CEPROTIN la pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică nu au fost stabilite. Se recomandă monitorizarea mai strictă a pacienților cu aceste afecțiuni.

Mod de administrare

CEPROTIN se administrează intravenos după reconstituirea pulberiipentru soluţie injectabilă cu apă

pentru preparate injectabile.

CEPROTIN trebuie administrat în cantitate maximă de 2 ml per minut, cu excepţia copiilor cu o greutate mai mică de 10 kg, caz în care cantitatea nu trebuie să depăşească 0,2 ml/kg/min.

Asemănător oricărui medicament proteic administrat intravenos, există posibilitatea dezvoltării unor reacţii de hipersensibilitate de tip alergic. Pentru că există posibilitatea apariţiei unor simptome alergice, de tip imediat şi care pot pune viaţa în pericol, administrarea trebuie efectuată având disponibile condiţii de susţinere a funcţiilor vitale.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la heparină sau la proteine de şoarece, cu excepţia cazului în care trebuie tratate complicaţii trombotice care pun în pericol viaţa.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Hipersensibilitate

Deoarece nu poate fi exclus riscul unei reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, pacienţii trebuie informaţi despre manifestările precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate care includ urticarie, urticarie generalizată, senzaţie de compresie toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie. În cazul apariţiei acestor simptome, trebuie informat medicul. Se recomandă oprirea imediată a administrării medicamentului.

În caz de şoc trebuie respectate standardele medicale curente privind terapia şocului.

Inhibitori

Dacă medicamentul este utilizat la pacienți cu deficit congenital sever de proteină C, este posibil să se

dezvolte anticorpi inhibitori ai proteinei C.

Agenţi transmisibili

Măsurile standard de prevenire a infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donorilor, testarea fiecărei donări şi probe de plasmă pentru a descoperi indicatori specifici de infecţie şi introducerea unor etape eficiente în procesul tehnologic pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează medicamente derivate din plasmă sau sânge uman, nu poate fi exclusă complet posibilitatea de transmitere a unor agenţi infecţioşi. Aceasta se aplică şi în cazul virusurilor necunoscute sau noi, precum şi al altor agenţi patogeni.

Măsurile adoptate sunt considerate eficiente în cazul virusurilor încapsulate, cum sunt HIV, VHB şi VHC şi pentru virusul neîncapsulat VHA.

Măsurile adoptate pot avea o valoare limitată împotriva virusurilor neîncapsulate, cum este parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirusul B19 poate fi gravă la femeile gravide (infecţie fetală) şi la persoanele imunodeficitare sau cu eritropoieză crescută (de exemplu, în anemia hemolitică).

La persoanele aflate în tratament regulat/repetat cu proteină C derivată din plasmă umană se va avea în vedere o vaccinare corespunzătoare (pentru hepatita A şi B).

Trombocitopenie indusă de heparină (TIH)

CEPROTIN poate conţine cantităţi mici de heparină. Pot fi întâlnite reacţii alergice induse de heparină, care pot fi asociate cu o scădere rapidă a numărului de trombocite (TIH). La pacienţii cu TIH pot apărea simptome precum tromboză arterială şi venoasă, coagulare intravasculară diseminată (CID), purpură, peteşii şi hemoragie intestinală (melenă). În cazul în care este suspectată o TIH, trebuie determinat imediat numărul de trombocite şi, dacă este necesar, oprirea terapiei cu CEPROTIN. Identificarea TIH este îngreunată de faptul că aceste simptome pot fi deja prezente la pacienţii cu deficit congenital sever de proteină C în fază acută. Pacienţii cu TIH vor trebui să evite în viitor tratamentul cu medicamente care conţin heparină.

Medicaţie concomitentă anticoagulantă

Pe parcursul monitorizării clinice s-au observat câteva episoade de hemoragie. Este posibil ca medicaţia concomitentă anticoagulantă (de exemplu heparina) să fie cauza acestor episoade de hemoragie. Totuşi, nu poate fi exclusă complet posibilitatea ca administrarea de CEPROTIN să fi contribuit la apariţia acestor episoade hemoragice.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu 22,5 mg pe flacon, echivalent cu 1,1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu se cunosc în prezent interacţiuni cu alte medicamente. Interacţiune cu antagonişti de vitamina K

La pacienţii care au început un tratament cu anticoagulante orale din clasa antagoniştilor de vitamina K (de exemplu warfarina), poate apare o stare tranzitorie de hipercoagulabilitate până când efectul anticoagulant dorit să devină detectabil. Acest efect tranzitoriu poate fi explicat prin faptul că

proteina C, ea însăşi o proteină plasmatică dependentă de vitamina K, are un timp de înjumătăţire mai scurt decât majoritatea proteinelor dependente de vitamina K (de exemplu II, IX şi X). Prin urmare, în faza iniţială a tratamentului, activitatea proteinei C este mai rapid suprimată decât cea a factorilor de coagulare. Din acest motiv, dacă se face trecerea la terapie cu anticoagulante orale, administrarea proteinei C trebuie continuată până când se obţine o anticoagulare stabilă. Cu toate că necroza tegumentară indusă de warfarină poate apare la orice pacient în timpul iniţierii terapiei anticoagulante orale, riscul cel mai mare este întâlnit mai ales la persoanele cu deficit congenital sever de proteină C. (Vezi pct. 4.2).

Deşi CEPROTIN a fost utilizat în siguranţă în tratamentul femeilor gravide cu deficit de proteină C, siguranţa sa privind utilizarea în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate. În plus, nu există informaţii referitoare la excreţia proteinei C în lapte. De aceea, administrarea CEPROTIN în

timpul sarcinii sau alăptării va avea în vedere raportul dintre beneficiul terapeutic şi riscul pentru mamă şi copil şi trebuie utilizat numai dacă este absolut necesar.

Pentru informaţii despre infecţia cu parvovirusul B19, vezi pct. 4.4.

CEPROTIN nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranţă

Ca şi în cazul altor medicamente administrate intravenos, pot apare reacţii alergice de tip hipersensibilitate. Pacienţii trebuie informaţi despre manifestările precoce ale acestor reacţii, care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi înţepătură la locul injectării, frisoane, hiperemie facială, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de constricţie toracică furnicături, vărsături şi wheezing. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului dacă apar aceste simptome (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

În studiile clinice efectuate cu CEPROTIN au fost raportate în total 3 reacţii adverse la medicament (RAM) considerate ca nefiind grave la 1 din cei 67 de pacienţi înrolaţi (erupții cutanate tranzitorii și prurit (grupate în categoria hipersensibilitate) și amețeli). În total s-au efectuat 6375 de administrări de CEPROTIN.

Frecvenţele au fost evaluate conform convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1.000), foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Distribuţia RA asociate medicamentului este următoarea:

Experienţa de după punerea pe piaţă

Următoarele RA au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă, iar frecvenţa acestor RA este necunoscută:

Tulburări psihice: agitaţie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: hiperhidroză

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii la nivelul locului de injectare Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu CEPROTIN.