HIZENTRA 200mg/ml SOL. INJ. SUBCUTANA
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - HIZENTRA 200mg/ml
Terapie de substituţie pentru adulţi,copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:
-
Sindroame de imunodeficiență primară cu afectare a sintezei de anticorpi (vezi pct. 4.4).
-
Imunodeficiențe secundare (IDS) la pacienții care prezintă infecții severesau recurente, ineficacitate a tratamentului antimicrobian și fie anomalii specifice dobândite ale anticorpilor (PSAF)*, fie valori serice IgG < 4g/l.
*PSAF= eșecul creșterii de cel puțin 2 ori a titrului de anticoprpi IgG la vaccinurile pneumococice polizaharidice și polipeptidice.
Terapia imunomodulatoare la adulți, copii și adolescenți (0-18 ani):
-
Hizentra este indicat pentru tratamentul pacienților cu polineuropatie demielinizantă cronică inflamatorie (CIDP) ca terapie de întreținere după stabilizare cu IVIg.
Doza si schema de dozaj depind de indicație.
Terapia trebuie inițiată şi monitorizată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii cu experienţă în tratamentul imunodeficienţei/CIDP cu SCIg.
Doze
Adulţi şi copii(0-18 ani)
Terapia de substituție
Medicamentul trebuie administrat pe cale subcutanată.
În terapia de substituție este posibil să fie necesar ca doza administrată să fie ajustată individual, în funcţie de evoluţia clinică şi concentraţiile plasmatice minime ale IgG înaintea administrării următoarei doze. Următoarele scheme de dozaj au caracter orientativ.
Schema de dozaj trebuie să determine obţinerea unei concentraţii minime a IgG (măsurate înainte de următoarea doză) de cel puțin 6 g/l sau să se încadreze în limita normală de referință în funcție de vârstă. Este posibil să fie necesară o doză de încărcare de cel puţin 0,2-0,5 g/kg corp (1,0 până la 2,5 ml/kg corp). Poate fi necesară divizarea acesteia pe parcursul mai multor zile. După ce au fost obţinute concentraţii la starea de echilibru de IgG, se administrează doze de întreţinere la intervale repetate pentru a atinge o doză lunară cumulativă de aproximativ 0,4 până la 0,8 g/kg corp (2,0 până la 4,0 ml/kg corp). Este posibil ca fiecare doză unică să fie injectată în diferite locuri anatomice.
Concentraţiile minime trebuie măsurate şi evaluate în relaţie cu răspunsul clinic al pacientului. În funcţie de răspunsul clinic (de exemplu incidenţa infecţiilor), poate fi luată în considerare ajustarea dozei şi/sau a intervalului între administrări pentru a atinge concentraţii plasmatice minime mai mari.
Terapia imunomodulatoare la CIDP
Terapia cu Hizentra este inițiată la o săptămână după ultima perfuzie IVIg. Doza subcutanată recomandată este de 0,2 până la 0,4 g/ kg greutate corporală pe săptămână administrată în 1 sau 2 sesiuni în decurs de 1 sau 2 zile consecutive. Doza subcutanată inițială poate fi o conversie de 1: 1 din doza anterioară IVIG (calculată ca doză săptămânală).
De exemplu, o doză de 1 g/kg IVIG administrată la fiecare 3 săptămâni s-ar transforma într-o doză
Hizentra săptămânală de 0,33 g/kg.
Doza săptămânală poate fi împărțită în doze mai mici și administrată de numărul dorit de ori pe săptămână. Pentru administrarea la fiecare două săptămâni, dublați doza săptămânală de Hizentra.
Este posibil ca doza să fie adaptată pentru a obține răspunsul clinic dorit. Reacția clinică individuală a pacientului trebuie să fie principala atenție în ajustarea dozei. În caz de deteriorare clinică, doza poate fi crescută la doza maximă recomandată de 0,4 g/kg săptămânal.
Terapia de întreținere Hizentra în CIDP nu a fost studiată pentru perioade mai lungi de 18 luni. Se individualizează durata oricărui tratament care depășește 18 luni, pe baza răspunsului pacientului și a necesității unei terapii continue.
Eficacitatea Hizentra a fost demonstrată în comparație cu placebo după trecerea de la imunoglobuline intravenoase (IVIG). Date comparative directe pentru Hizentra versus IVIG nu sunt disponibile. Vă rugăm să consultați și pct. 5.1.
Copii și adolescenți
Dozele administrate la copii și adolescenți (0-18 ani) nu sunt diferite de cele administrate la adulți deoarece dozele pentru fiecare indicație sunt determinate pe baza greutăţii corporale şi sunt ajustate în funcţie de răspunsul clinic în indicațiile în terapia de susbstituție.
Hizentra a fost evaluat la 68 subiecţi copii cu PID în vârsta de 2 până la 12 ani şi 57 adolescenţi în vârsta de 12 până la 18 ani. Nu au fost necesare cerinţe specifice privind dozele administrate pentru copii şi adolescenţi pentru a atinge concentraţiile plasmatice dorite de IgG. Hizentra nu a fost evaluat în studiile clinice la copii și adolescenți cu CIDP care nu au împlinit vârsta de 18 ani
Vârstnici
Deoarece dozele sunt determinate pe baza greutăţii corporale şi sunt ajustate în funcţie de răspunsul clinic al afecţiunilor mai sus menţionate, dozele administrate la vârstnici nu sunt considerate a fi diferite de cele administrate la subiecții de la 18 la 65 de ani.
În studiile clinice, Hizentra a fost evaluată la 13 subiecți cu vârsta > 65 ani, cu PID și nu au fost necesare ajustări specifice ale dozei pentru a atinge nivelurile serice de IgG dorite.
În studiile clinice, Hizentra a fost evaluată la 61 subiecți cu vârsta > 65 ani, cu CIDP și nu au fost necesare ajustări specifice ale dozei pentru a se obține rezultatul clinic dorit.
Mod de administrare
Numai pentru administrare subcutanată. Tratamentul la domiciliu
Pentru tratamentul la domiciliu injectarea subcutanată trebuie inițiată și monitorizată de către un
profesionist din domeniul sănătății cu experiență în îndrumarea pacienților privind tratamentul la domiciliu. Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să selecteze calea adecvată de injectare (asistată de dispozitiv sau prin apăsare manuală), pe baza situației medicale individuale a pacientului și preferințelor acestuia. Pot fi utilizate dispozitive de injectare adecvate pentru administrarea subcutanată de imunoglobuline. Pacientul sau persoana care îngrijește pacientul trebuie să fie instruiți și învățați în utilizarea dispozitivelor de perfuzie, păstrarea unui jurnal de evidență a tratamentului, recunoașterea și măsurile care trebuie luate în cazul unor reacții adverse severe.
Hizentra poate fi perfuzat în diferite locuri de exemplu, la nivelul abdomenului, coapselor, părţii superioare a braţului şi/sau părţii laterale a şoldului. Se pot utiliza simultan mai multe dispozitive de perfuzare. Cantitatea de medicament perfuzat într-un anumit loc poate varia. La sugari și copii, locul de injectare poate fi schimbat la fiecare 5-15 ml. La adulți pot fi administrate doze de până la 50 ml/loc. Nu există nicio limită pentru numărul de locurilor de perfuzare. Locurile de perfuzare trebuie să fie la o distanțanță de cel puțin 5 cm unul de celălalt.
Viteza de injectare
Hizentra poate fi pefuzat folosind:
-
un dispozitiv de perfuzare sau
-
prin împingere manuală cu o seringă.
Viteza iniţială de injectare recomandată depinde de necesităţile individuale ale pacientului
Dispozitiv-asistat de perfuzare
Rata de perfuzare inițială nu trebuie să depășească 20 ml/oră/loc.
Dacă este bine tolerat (vezi, de asemenea, pct. 4.4), viteza de administrare poate fi crescută treptat la 35 ml/oră şi/loc de administrare pentru ulterioarele două injectări. Ulterior, dacă pacientul tolerează injecțiile inițiale cu doza completă per loc și viteza maximă de administrare, poate fi luată în considerare o creștere a vitezei de perfuzare a injecțiilor succesive, conform consimțământului pacientului și pe baza deciziei profesioniștilor din domeniul sănătății.
Injectare manuală prin împingere
Viteza de injectare inițială recomandată nu trebuie să depășească 0,5 ml/min/loc (30 ml/oră/loc). Dacă este bine tolerată (vezi și pct. 4.4), viteza de injectare poate fi crescută până la 2,0 ml/min/loc (120 ml/oră/loc). Ulterior, dacă pacientul tolerează injecțiile inițiale cu doza completă per loc și viteza maximă de perfuzare, poate fi luată în considerare o creștere a vitezei de injectare a injecțiilor succesive, conform consimțământului pacientului și pe baza deciziei profesioniștilor din domeniul sănătății.
Poate fi necesar un ac de calibru 24 sau mai mare (adică un număr mai mic de calibru) pentru a permite pacienților să injecteze la un debit mai mare. Utilizarea unor ace mai mici (de exemplu, un număr mai mare de calibru) poate face mai dificilă împingerea manuală a Hizentra. În cazul administrării cu seringa, medicamentul se poate injecta într-un singur loc. Dacă este necesară administrarea Hizentra cu o seringă suplimentară, trebuie utilizat un nou ac de injecție, steril, iar locul de injectare să fie schimbat.
Dacă o seringă preumplută de Hizentra este utilizată pentru administrarea prin împingere manuală, se recomandă folosirea unei seringi preumplute de 5 ml, 10 ml sau 20 ml.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu hiperprolinemie de tipul I sau II. Hizentra nu trebuie administrată intravascular.
Trasabilitatea
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Hizentra se administrează numai pe cale subcutanată. Dacă Hizentra este administrată accidental
într-un vas de sânge, pacienţii pot intra în şoc.
Viteza de administrare recomandată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, iar în timpul administrării trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea apariţiei oricăror evenimente adverse.
Anumite reacţii adverse pot să apară mai frecvent la pacienţii cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, în cazuri rare, atunci când medicamentul conţinând imunoglobulină umană normală este schimbat cu altul sau când tratamentul a fost întrerupt pentru o perioadă mai mare de opt săptămâni.
Complicaţiile potenţiale pot fi adesea prevenite dacă se asigură că pacienţii:
-
nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală, administrând iniţial foarte lent medicamentul (vezi pct. 4.2);
-
sunt monitorizaţi cu atenţie, observând orice simptom care poate să apară în timpul administrării. În special, pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat tratamentul conţinând un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare trebuie monitorizaţi în timpul primei administrări şi în prima oră după prima administrare pentru a decela apariţia eventualelor reacţii
adverse. Toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare.
Suspiciunaea unor reacţii de tip alergic sau anafilactic impune întreruperea imediată a administrării. În caz de şoc trebuie administrat tratamentul medical standard.
Hipersensibilitate
Reacţiile alergice adevărate sunt rare. Acestea pot să apară la pacienţii cu anticorpi anti-IgA care trebuie trataţi cu precauţie deosebită. Pacienţii cu anticorpi anti-IgA, la care tratamentul cu medicamente care conţin IgG administrate subcutanat rămâne singura opţiune terapeutică, trebuie tratați cu Hizentra numai sub supraveghere medicală atentă.
Rar, imunoglobulina umană normală poate induce o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţi care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală.
Tromboembolism
Utilizarea de imunoglobuline a fost asociată cu evenimente de tromboembolism arterial şi venos, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară. Trebuie procedat cu prudență la pacienții cu factori de risc preexistenţi la evenimente trombotice (cum ar fi vârsta înaintată, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat și antecedente de boli vasculare sau episoade trombotice, pacienți cu boli trombofilice dobândite sau ereditare, pacienți cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţi cu hipovolemie gravă, pacienții cu afecțiuni care măresc vâscozitatea sângelui). Pacienții trebuie să fie informați cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice, care includ dificultăţi de respiraţie, dureri și umflarea unui membru, deficite neurologice focale și dureri în piept, și li se va cere să-și contacteze medicul imediat după debutul simptomelor. Pacienții trebuie să fie hidratați suficient înainte de utilizarea imunoglobulinei.
Sindromul de meningită aseptică (SMA)
SMA a fost raportat la utilizarea de IGIV sau IGSC. Sindromul debutează de obicei în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratamentul cu imunoglobulină. SMA este caracterizat prin următoarele semne şi simptome: cefalee severă, rigiditatea gâtului, somnolență, febră, fotofobie, greață și vărsături. Pacienții care prezintă semne și simptome de SMA trebuie supuşi unui consult neurologic amănunțit, inclusiv analize de LCR, pentru a exclude alte cauze de meningită. Întreruperea tratamentului cu imunoglobulină poate avea ca rezultat remisia SMA în câteva zile, fără sechele.
Informaţii cu privire la riscul transmiterii agenţilor infecţioşi
Măsurile standard de prevenire a infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea fiecărei probe donate şi a rezervei de plasmă pentru decelarea markeriilor specifici ai infecţiei şi introducerea în procesul de fabricaţie a unor etape eficace pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează medicamente preparate din plasmă sau sânge uman, nu poate fi exclusă în totalitate posibilitatea transmiterii unor agenţi infecţioşi. Acest lucru este valabil şi în cazul virusurilor necunoscute sau noi şi al altor agenţi patogeni.
Măsurile adoptate sunt considerate eficace în cazul virusurilor încapsulate cum sunt HIV, VHB şi VHC şi pentru virusurile neîncapsulate VHA şi parvovirusul B19.
Experienţa clinică reconfirmă lipsa transmiterii hepatitei A sau a parvovirusului B19 prin imunoglobuline şi se presupune, de asemenea, că o contribuţie importantă la siguranţa împotriva virusurilor o are conţinutul de anticorpi.
Interferenţa cu testele serologice
După perfuzarea imunoglobulinei, creşterea tranzitorie în sânge a concentraţiei diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testele serologice.
Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu unele teste serologice pentru detectarea alloanticorpilor eritrocitari (testul Coombs).
Conţinutul de sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23mg) per flacon/seringă, adică practic ”nu
conţine sodiu”.
Copii și adolescenți
Aceleaşi atenţionări şi precauţii se aplică la copii și adolescenți.
Vârstnici
Aceleaşi atenţionări şi precauţii se aplică la vârstnici.
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate
Administrarea de imunoglobuline poate afecta pentru o perioadă de cel puţin şase săptămâni şi până la 3 luni eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat cum sunt vaccinurile rujeolic, urlian, rubeolic şi varicelic. După administrarea acestui medicament trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de afectare a eficacităţii vaccinului poate persista până la 1 an. De aceea, la pacienţi cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.
Copii și adolescenți
Aceleaşi interacţiuni pot avea loc la copii și adolescenți.
Vârstnici
Aceleaşi interacţiuni pot avea loc la vârstnici.
Sarcina
Datele din studiile clinice prospective cu privire la utilizarea imunoglobulinei umane normale la gravide sunt limitate. Prin urmare, Hizentra trebuie utilizat la gravide numai dacă este administrată cu precauţie. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu se anticipează efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii sau asupra fătului şi nou-născutului.
Tratamentul continuu al gravidei asigură o imunitate pasivă a nou-născutului.
Alăptarea
Datele din studiile clinice prospective cu privire la utilizarea imunoglobulinei umane normale la femeile care alăptează sunt limitate. Prin urmare, Hizentra trebuie utilizat la femeile care alăpează numai dacă este administrată cu precauţie. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu se anticipează efecte nocive asupra nou-născutului. Imunoglobulinele se excretă în laptele şi pot contribui la transferul anticorpilor protectori la nou-născut.
Fertilitatea
Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu se anticipează efecte nocive asupra fertilităţii.
Hizetra are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, de ex. amețeli (vezi pct. 4.8) Pacienții care prezintă reacții adverse în timpul tratamentului trebuie să aștepte ca acestea să se rezolve înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
Ocazional pot să apară reacţii adverse precum frisoane, cefalee, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgii, hipotensiune arterială şi dureri de spate moderate.
Rar, imunoglobulinele umane normale pot determina o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar dacă pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la administrările anterioare.
Reacţii locale la locul de injectare: tumefiere, inflamaţie, înroşire, induraţie, senzaţie de căldură locală, prurit, echimoze şi erupţie cutanată tranzitorie.
Pentru siguranta privind agenţii transmisibili, vezi pct. 4.4. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse (RA) au fost colectate din studiile clinice cu Hizentra, 7 studii clinice de fază III la
pacienţi cu imunodeficienţă primară (n = 231), 2 studii clinice de fază IV la pacienți PID (n=74), 1 studiu clinic de fază III(n=115) și 1 studiu de extensie (n=82) la pacienții cu CIDP (total N=502 pacienți; 26.646 injecții).
RA raportate în cadrul acestor studii clinice sunt prezentate în tabelul de mai jos conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, şi în funcţie de frecvenţa de apariţie.
Frecvenţa per pacient sau per injecție a fost evaluată utilizând următoarele convenţii: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente(≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) și Foarte rare (<1/10000). Pentru RA spontane după punerea pe piață, frecvența de raportare este clasificată ca necunoscută.
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței.
Frecvenţa reacţiilor adverse (RA) asociate cu Hizentra obținute din studiile clinice și supravegherea după punerea pe piață, rata de raportare per pacient sau per injecție
| Aparate, sisteme şi organe (ASO,MedDRA) | RA (Termen preferat (TP) MedDRA ) | Categoria de frecvență a RA per pacient | Categoria de frecvență a RA per injecție |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate | Mai puţin frecvente | Rare |
| Reacție anafilactică | Frecvență necunoscută | Frecvență necunoscută | |
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee | Foarte frecvente | Frecvență necunoscută |
| Ameţeală, migrenă | Frecvente | Rare | |
| Tremor (inclusiv hiperactivitatea psihomotorie) | Mai puţin frecvente | Rare | |
| Meningită aseptică | Mai puţin frecvente | Foarte rare | |
| Senzație de arsură | Frecvență necunoscută | Frecvență necunoscută | |
| Tulburări cardiace | Tahicardie | Mai puţin frecvente | Foarte rare |
| Tulburări vasculare | Hipertensiune arterială | Frecvente | Rare |
| Eritem facial tranzitoriu | Mai puţin frecvente | Rare | |
| Evenimente embolice și trombotice | Frecvență necunoscută | Frecvență necunoscută | |
| Tulburări gastro- intestinale | Diaree, durere abdominală | Frecvente | Mai puţin frecvente |
| Greață, vărsături | Frecvente | Rare | |
| Afectiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat | Erupţie cutanată tranzitorie | Foarte frecvente | Mai puţin frecvente |
| Prurit, urticarie | Frecvente | Rare | |
| Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutuluiconjunctiv | Durere musculo-scheletică,artralgie | Frecvente | Mai puţin frecvente |
| Spasme musculare, slăbiciune musculară | Mai puţin frecvente | Rare | |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Reacție la nivelul locului de perfuzie | Foarte frecvente | Foarte frecvente |
| Oboseală (inclusiv stare generală de rău), febră | Frecvente | Mai puţin frecvente | |
| Durere toracică, boală asemănătoare gripei, durere | Frecvente | Rare | |
| Frisoane (inclusiv hipotermie) | Mai puțin frecvente | Rare | |
| Ulcer la nivelul locului de perfuzie | Frecvență necunoscută | Frecvență necunoscută | |
| Investigaţii diagnostice | Creştere a creatininei sanguine | Frecvență necunoscută | Rare |
Copii și adolescenți
Studiile clinice cu Hizentra au arătat un profil general de siguranță similar la copii și adolescenți și la
adulți cu PID.
Hizentra nu a fost evaluat în studii clinice la copii și adolescenți cu CIDP care aveau vârsta sub 18 ani.
Vârstnici
Aceleaşi reacţii adverse pot să apară la vârstnici. Informaţiile disponibile din studiile clinice au arătat că nu există nicio diferenţă în profilul de siguranţă al pacienţilor cu vârsta ≥ 65 de ani faţă de cel al pacienţilor mai tineri.
Din experienţa cu Hizentra, acumulată ulterior punerii pe piaţă, la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani reiese un profil general de siguranţă al acestei grupe de vârsta similar cu cel al pacienţilor mai tineri.
Vezi pct. 4.4 pentru detalii despre factorii de risc şi recomandările privind monitorizarea.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V*.
Proprietăți farmacologice - HIZENTRA 200mg/ml
Grupa farmacoterapeutică: seruri imune şi imunoglobuline, imunoglobuline umane normale pentru administrare extravasculară, codul ATC: J06BA01.
Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG) cu un spectru larg de anticorpi împotriva agenţilor patogeni.
Imunoglobulina umană normală conţine anticorpi IgG prezenţi la persoanele sănătoase. De regulă, este preparată din rezerve de plasmă de la cel puţin 1000 donatori. Prezintă o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină G aproape proporţională cu cea din plasma umană nativă.
Mecansim de actiune
În imundeficiență doze adecvate de Hizentra pot readuce la valori normale concentraţiile de anticorpi
ai imunoglobulinei G scăzute, și, astfel pot ajuta împotriva infecțiilor..
Mecanismul de acțiune în alte indicații decât terapia de substituție nu este complet elucidat, dar include și efecte imunomodulatoare.
PID
În studiuleuropean deschis, prospectiv pivotal, cu un singur braț și multicentric, au fost trataţi cu Hizentra 51 subiecţi cu sindroame de imunodeficienţă primară, cu vârsta cuprinsă între 3 şi 60 ani, timp de până la 41 săptămâni. Doza medie administrată în fiecare săptămână a fost de 0,12 g/kg greutate corporală (gc). Astfel, pe durata tratamentului s-au obţinut valori medii susţinute ale concentraţiei minime de IgG înaintea administrării următoarei doze de 7,99 – 8,25 g/l. Subiecţilor li s- au administrat în total 1831 injecţii săptămânale cu Hizentra.
În studiul american deschis, prospectiv, cu un singur braț și multicentric, au fost trataţi cu Hizentra 49 subiecţi cu sindroame de imunodeficienţă primară, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 72 ani, timp de până la 15 luni. Doza medie administrată în fiecare săptămână a fost de 0,23 g/kg gc. Astfel, pe durata tratamentului s-au obţinut valori medii susţinute ale concentraţiei minime de IgG înaintea administrării următoarei doze de 12,53 g/l. Subiecţilor li s-au administrat în total 2264 injecţii săptămânale cu Hizentra.
Nu a fost raportat niciun caz de infecţie bacteriană gravă pe durata de eficacitate la subiecţii care au primit Hizentra în timpul studiilor clinice.
Pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea vitezelor de injectare mai mari prin administrare manuală și dispozitiv - asistat, 49 de subiecți PID cu vârsta cuprinsă între 2 și 75 de ani au fost înscriși într-un studiu de fază IV HILO (Hizentra label Optimization) deschis, multicentric, cu braț paralel, ne- randomizat și tratați cu Hizentra timp de cel puțin 12 săptămâni (11 pacienți copii cu vârste cuprinse între 2 și <18, 35 de pacienți adulți cu vârste cuprinse între 18 și 65 de ani și 3 pacienți vârstnici cu vârsta peste 65 de ani). La primul grup de pacienți la care s-a administrat Hizentra prin tehnica de împingere manuală (n = 16), s-au administrat 2 până la 7 injecții pe săptămână, cu viteze de administrare de 30, 60 și 120 ml/ oră/loc (vezi pct. 4.2). În cel de-al doilea grup de pacienți tratați cu Hizentra prin administrare cu dispozitiv - asistat (n = 18), s-au administrat injecții săptămânale de Hizentra cu viteze de 25, 50, 75 și 100 ml/oră/loc. Într-un al treilea grup, s-au evaluat suplimentar volume de perfuzie de 25, 40 și 50 ml per loc în cazul administrării cu dispozitiv - asistat de doze săptămânale de Hizentra (n = 15). În cele trei grupuri, fiecare parametru de injectare a fost utilizat timp de 4 săptămâni, după care subiecților care au completat cu succes un număr minim necesar de injecții valabile li s-a permis trecerea la următorul parametru de injectare mai mare.
Obiectivul principal a fost procentul de subiecți care au răspuns la un parametru de injectare mai mare:
Grup Parametrul de perfuzare și rata de răspuns (%)
| 1. împingere manuală debit | 30 ml/oră/loc | 60 ml/ oră/loc | 120 ml/ oră/loc | - |
| 100,0 % | 100,0 % | 87,5 % | - | |
| 2. dispozitiv asistatdebit | 25 ml/ oră/loc | 50 ml/ oră/loc | 75 ml/ oră/loc | 100 ml/ oră/loc |
| 77,8 % | 77,8 % | 66,7 % | 61,1 % | |
| 3. dispozitiv asistatvolum | 25 ml/loc | 40 ml/loc | 50 ml/loc | - |
| 86,7 % | 73,3 % | 73,3 % | - |
Răspuns: în grupul cu administrare prin dispozitiv - asistat, un subiect care a efectuat ≥3 injecții valabile din 4 pentru un parametru de injectare; în grupul cu împingere manuală, un subiect care a efectuat ≥60% din injecții valabile pentru un de parametru de injectare. S-a considerat valabilă o injecție, dacă s-a obținut ≥95% din debitul
/volumul planificat per ≥1 loc de perfuzie.
În general, numărul de injecții fără reacții locale severe față de numărul total de injecții (tolerabilitate) a fost ≥ 0,98 la toate grupurile, pentru toți parametrii de injectare. Nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește concentrațiile plasmatice ale IgG între nivelul de bază din ziua 1 și finalul studiului la toți subiecții.
CIDP
Siguranța, eficacitatea și tolerabilitatea Hizentra la pacienții cu CIDP au fost evaluate într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, în grupul paralel cu fază 3, PATH [Polineuropatie și tratament cu Hizentra]. 172 adulții cu CIDP definită sau probabilă, care au fost tratați anterior cu și au răspuns la IVIg, au fost randomizați săptămânal la doze de Hazentra de 0,2 g / kg gc, grupuri săptămânale de 0,4 g / kg gc Hizentra sau placebo și au fost monitorizate pentru o perioadă de 24 săptămâni. Durata medie a expunerii a fost de 118,9 zile la 0,2 g / kg gc și 129 zile în grupul Hizentra de 0,4 g / kg gc (expunere maximă de până la 167 și respectiv 166 zile în fiecare grup). Subiecții utilizau în general 4 locații de perfuzie în paralel (până la 8 site-uri în paralel). În total, 57 de subiecți au primit 1514 perfuzii în grupul placebo, 57 de subiecți au primit infuzii 2007 în grupul Hizentra cu greutate moleculară de 0,2 g / kg gc, iar 58 subiecți au primit 2218 perfuzii în grupul Hizentra de 0,4 g / kg gc (în total 5739 perfuzii).
Obiectivul primar de eficacitate a fost procentul de subiecți care au prezentat recidivă CIDP (definită ca o creștere cu ≥ 1 punct a scorului ajustat pentru cauza neuropatiei inflamatorii și a tratamentului [INCAT] comparativ cu valoarea inițială) sau au fost retrase din orice alt motiv în perioada de tratament Hizentra.
Ambele doze de Hizentra au demonstrat superioritate față de placebo pentru obiectivul primar. Un procent semnificativ mai scăzut statistic de subiecți tratați cu Hizentra, 32,8% pentru 0,4 g / kg gc și 38,6% pentru 0,2 g / kg gc, a prezentat recidivă CIDP sau a fost retras din alte motive comparativ cu 63,2% subiecți tratați cu placebo (p <0,001 sau p = 0,007, respectiv). Când au fost luate în considerare numai recidivele, ratele de recidivă a CIDP au fost de 19,0% pentru Hizentra 0,4 g / kg gc și 33,3% pentru Hizentra de 0,2 g / kg gc, comparativ cu 56,1% pentru placebo (p <0,001 sau p = 0,012). În consecință, pe parcursul perioadei de tratament de până la 24 de săptămâni, Hizentra a prevenit
recidiva la 81% și 67% dintre subiecții din grupul de 0,4 g / kg gc și respectiv 0,2 g / kg gc, în timp ce în grupul placebo 44% dintre subiecți au rămas fără recidivă.
Timpul până la recidiva CIDP (Figura 1) a fost evaluat, iar probabilitățile corespunzătoare pentru recidiva CIDP pe baza estimărilor Kaplan-Meier au fost: placebo, 58,8%; 0,2 / kg gc greutate Hizentra, 35,0%; și 0,4 g / kg gc greutate Hizentra, 22,4%. Ratele de risc (IÎ 95%) pentru doza mai mică și doza mai mare comparativ cu placebo au fost 0,48 (0,27; 0,85) și, respectiv, 0,25 (0,12; 0,49). Diferența observată între grupurile Hizentra de 0,2 g / kg gc și de 0,4 g / kg gc nu a atins semnificația statistică.
Figura 1. Kaplan-Meier timp de plotare până la recidiva CIDP
În scorurile de eficacitate (scor INCAT, concentrația medie de aderență și scorul sumar al Consiliului de Cercetare Medicală), subiecții din ambele grupuri de doze Hizentra au rămas stabili în timp ce subiecții din grupul placebo s-au deteriorat. Subiecții din grupul Hizentra cu doză ridicată au rămas stabili în scorul Centile scor global pentru persoanele cu dizabilități (R-ODS). Subiecții din ambele grupuri de doze Hizentra au rămas stabili în parametrii electrofiziologici.
Un studiu de extensie pe fază III, multicentric, deschis pe durata a 48 săptămâni, a inclus 82 de pacienți cu CIDP din studiul PATH. Studiu de extensie a investigat siguranța și eficacitatea pe termen lung a tratamentului de întreținere cu Hizentra în cele două doze săptămânale, 0,2 g/kg și 0,4 g/kg corp. Datorită designului studiului, același subiect ar putea primi ambele doze în timpul studiului; 72 de subiecți au primit doze de 0,4 g/kg, iar 73 de subiecți au primit doze de 0,2 g/kg în timpul perioadei de evaluare a eficacității. Perioada medie de evaluare a eficacității a fost de 125,8 zile (interval: 1-330) la 0,2 g/kg și 196,1 zile (interval: 1-330) la grupul de 0,4 g/kg corp. Pacienții care au terminat studiul PATH pivot fără recidivă la doza de 0,4 g/kg corp și au primit inițial această doză în studiul de extensie au avut o rată de recădere de 5,6% (1/18 pacienți). Pentru toți pacienții care au primit 0,4 g/kg corp în studiul de extensie PATH, 9,7% (7/72 pacienți) au prezentat o recădere. Pacienții care au terminat studiul PATH fără recădere la doza de 0,2 g/kg și au primit inițial această doză în studiul de extindere au avut o rată de recidivă de 50% (3/6 pacienți). Pentru toți pacienții care au primit 0,2 g/kg corp în studiul de extensie, 47,9% (35/73 pacienți) au prezentat o recădere. Scăderea dozei la pacienții
din studiu de exensie care au terminat studiu PATH, de la doza de 0,4 g/kg la doza de 0,2 k/kg corp, a fost posibilă la 67,9% dintre subiecți (19/28 pacienți), fără apariția recăderilor; toate cele 9 recăderi au fost recuperate în 4 săptămâni după tratamentul cu doza de 0,4 g/kg corp. Concentrația aderenței, scorul sumar al Consiliului de Cercetare Medicală și scorul Centile scor global pentru persoanele cu dizabilități (R-ODS) au rămas stabili în comparație cu valorile inițiale pentru pacienții care nu au avut niciodată o recădere în studiul de extindere.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Hizentra au fost stabilite la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani. Hizentra a fost evaluată la 54 de copii și adolescenți cu PID cu vârsta de 2 până la <12 ani și la 45 de copii și adolescenți cu vârste între 12 și 18 ani. Nu au existat diferențe în profilurile farmacocinetice, de siguranță și eficacitate în comparație cu subiecții adulți. Nu au fost necesare doze pediatrice specifice pentru a atinge nivelele IgG serice dorite. Nu au fost observate diferenţe în proprietăţile farmacodinamice între pacienţii cu PID din studiu, adulţi şi copii și adolescenți. Hizentra nu a fost evaluat în studiile clinice la copii și adolescenți cu CIDP care nu au împlinit vârsta de 18 ani.
Vârstnici
Nu au fost observate diferenţe generale în siguranță sau eficacitate între subiecții cu vârsta > 65 ani, cu PID și subiecții cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani. În studiile clinice, Hizentra a fost evaluat la 9 pacienți cu PID, cu vârsta >65 de ani.
Nu au fost observate diferenţe generale în siguranță sau eficacitate între subiecții cu vârsta > 65 ani, cu CIDP și subiecții cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani. În studiile clinice cu pacienți cu CIDP, 61 subiecți cu vârsta > 65 ani au fost tratați cu Hizentra.
Absorbție și Distribuție
După administrarea subcutanată de Hizentra, concentraţiile plasmatice maxime sunt obţinute după aproximativ 2 zile.
Eliminare
IgG și complexele IgG sunt distruse în celule de către sistemul reticuloendotelial.
PID
Într-un studiu clinic de fază III cu Hizentra (n=46), subiecţii au obţinut valori susţinute ale concentraţiilor plasmatice minime înaintea administrării următoarei doze (valoare mediană de 8,1 g/l) într-un interval de 29 săptămâni, în cazul administrării de doze mediane săptămânale de 0,06 până la 0,24 g/kg gc.
Simulările efectuate folosind modele farmacocinetice populaţionale empirice au sugerat că ar putea fi obţinute niveluri comparabile de expunere la IgG (ASC0-14zile, Cmin14zile) dacă Hizentra este administrată subcutanat o dată la două săptămâni folosind dublul dozei săptămânale pe durata tratamentului de întreţinere.
Aceste simulări sugerează de asemenea că ar putea fi obţinute concentraţii plasmatice minime comparabile ale IgG atunci când doza săptămânală a tratamentului de întreţinere cu Hizentra se administrează în prize proporţionale mai frecvent de o dată pe săptămână (de exemplu de 2 ori pe săptămână, de 3 ori pe săptămână, de 5 ori pe săptămână sau în fiecare zi).
Simularea a 2-3 doze zilnice omise a determinat o scădere mediană a concentraţiei plasmatice a IgG de
≤ 4% comparativ cu administrarea consecventă în fiecare zi. Prin înlocuirea dozelor omise odată cu reluarea administrării în fiecare zi, profilul concentraţiei mediane a fost recuperat în decurs de 2 până la 3 zile. Totuşi, dacă dozele omise nu au fost înlocuite odată cu reluarea administrării, revenirea concentraţiilor minime ale IgG la starea de echilibru s-a prelungit pe o perioadă de până la 5-6 săptămâni.
Copii și adolescenți
Nu s-au observat diferenţe privind parametrii farmacocinetici între pacienţii adulţi şi pacienţii copii și adolescenți incluşi în studiu.
Vârstnici
Nu au fost observate diferenţe generale în proprietăţile farmacodinamice între subiecții cu vârsta > 65 ani, cu PID și subiecții cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani.
CIDP
În studiul PATH, subiecții (n = 172) au atins niveluri minime susținute pe o perioadă de 24 de săptămâni, când au primit doze săptămânale de 0,2 g / kg gc și respectiv 0,4 g / kg gc. Concentrația minimă de IgG medie (SD) după tratamentul cu Hizentra în grupul cu greutate moleculară de 0,4 g / kg gc a fost de 20,6 (3,24) g / l și 15,4 (3,06) g / l în grupul de greutate 0,2 g / kg gc. Simulările cu modele farmacocinetice populaționale din studiul PATH sugerează că o expunere comparabilă a IgG (Cmax, AUC0-14 zile, Cmin, 14 zile) este realizată atunci când doza dublă săptămânală de Hizentra este administrată la fiecare două săptămâni la subiecții CIDP. Aceste simulări sugerează, de asemenea, că o expunere comparabilă a IgG este obținută în mod corespunzător atunci când doza săptămânală de întreținere a Hizentra este împărțită în mai multe doze mai frecvente (de 2 până la 7 ori pe săptămână) la populația de pacienți cu CIDP.
Copii și adolescenți
Hizentra nu a fost evaluată în studiile clinice la copii și adolescenți cu CIDP care nu au împlinit vârsta de 18 ani.
Vârstnici
Nu au fost observate diferenţe generale în proprietăţile farmacodinamice între subiecții cu vârsta > 65 ani, cu CIDP și subiecții cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani. -
Date preclinice de siguranţă
Imunoglobulinele sunt componente normale ale organismului uman. L-prolina este un aminoacid neesenţial, fiziologic.
Siguranţa medicamentului Hizentra a fost evaluată în mai multe studii preclince, referitoare în special la excipientul L-prolină. Datele non-clinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice şi toxicologice de siguranţă.
