ONTRUZANT 150 mg PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali și conjugați de medicamente cu anticorpi, codul ATC: L01FD01

Ontruzant este un medicament biosimilar. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, anti receptor al factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2). Supraexpresia HER2 este observată în 20%-30% din cazurile de cancere mamare primare. Studiile privind procentajele prezenței HER2 pozitiv din cancerul gastric (CG) utilizând o metodă imunohistochimică (IHC) și hibridizarea florescentă in situ (FISH) sau hibridizarea cromogenică in situ (CISH) au demonstrat că există o variație largă a prezenței HER2 pozitiv, cuprinsă între 6,8% și 34,0% pentru IHC și între 7,1% și 42,6% pentru FISH. Studiile indică faptul că pacienții cu cancer mamar ale căror tumori prezintă supraexpresia HER2 au o durată mai mică de supraviețuire fără semne de boală decât cei ale căror tumori nu prezintă supraexpresia HER2. Porțiunea extracelulară a receptorului (ECD, p105) poate fi eliberată în circuitul sanguin și măsurată în probe sanguine.

Mecanism de acțiune

Trastuzumabul se leagă cu afinitate și specificitate înaltă de subdomeniul IV, o regiune

juxta-membranară a porțiunii extracelulare a HER2. Legarea trastuzumabului de HER2 inhibă semnalizarea HER2 independent de ligand și previne clivajul proteolitic al domeniului său extracelular, un mecanism de activare a HER2. Ca rezultat, în studiile in vitro și la animale s-a arătat că trastuzumabul inhibă proliferarea celulelor tumorale umane cu supraexpresia a HER2. În plus, trastuzumabul este un mediator puternic al citotoxicității mediate celular dependentă de anticorpi (ADCC). In vitro, acest tip de citotoxicitate mediată de trastuzumab este orientată preferențial asupra celulelor tumorale cu supraexpresia HER2, în comparație cu celulele tumorale care nu au această caracteristică.

Detectarea supraexpresiei HER2 sau a amplificării genei HER2

Detectarea supraexpresiei HER2 sau a amplificării genei HER2 în cancerul mamar

Trastuzumabul trebuie utilizat numai la pacienții ale căror tumori prezintă supraexpresia HER2 sau amplificarea genei HER2, determinate printr-o metodă precisă și validată. Supraexpresia HER2 trebuie determinată utilizând o metodă imunohistochimică (IHC) la nivelul blocurilor tumorale fixe (vezi pct. 4.4). Amplificarea genei HER2 trebuie detectată prin utilizarea hibridizării fluorescente in

situ (FISH) sau a hibridizării cromogenice in situ (CISH) a blocurilor tumorale fixe. Pacienții sunt eligibili pentru tratamentul cu trastuzumab dacă prezintă o supraexpresie accentuată a HER2, exprimată printr-un scor IHC3+ sau rezultat pozitiv la testarea FISH sau CISH.

Pentru asigurarea acurateței și a reproductibilității rezultatelor, testele trebuie efectuate în laboratoare specializate care pot asigura validarea metodelor de testare.

Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de colorație IHC este prezentat în Tabelul 2:

Tabelul 2 Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de colorație IHC în cancerul mamar

În general, FISH este considerat pozitiv dacă raportul dintre numărul de multiplicări ale genei HER2 per celulă tumorală și numărul multiplicărilor cromozomului 17 este mai mare sau egal cu 2 sau dacă există mai mult de 4 multiplicări ale genei HER2 per celulă tumorală și nu a fost utilizat controlul cu cromozomul 17.

În general, CISH este considerat pozitiv dacă există mai mult de 5 multiplicări ale genei HER2 per nucleu la mai mult de 50% din celulele tumorale.

Pentru instrucțiuni complete asupra performanțelor testelor și interpretare, vă rugăm să consultați instrucțiunile testelor validate de tip FISH sau CISH. De asemenea, se aplică recomandările oficiale pentru testarea HER2.

Pentru orice alte metode care pot fi utilizate pentru evaluarea proteinei HER2 sau a exprimării genei, aceste analize trebuie efectuate doar de laboratoare care pot furniza o performanță înaltă a metodelor validate. În mod obligatoriu aceste metode trebuie să fie precise și cu o acuratețe suficient de mare pentru a demonstra supraexpresia HER2 și trebuie să fie capabile să distingă între un grad moderat (corespunzător cu 2+) și un grad intens (corespunzător cu 3+) a supraexpresiei HER2.

Detectarea supraexpresiei HER2 sau a amplificării genei HER2 în cancerul gastric

Pentru detectarea supraexpresiei sau a amplificării genei HER2 trebuie utilizate numai metode precise și validate. IHC este recomandată ca primă modalitate de testare și, în cazurile în care statusul amplificării genei HER2 este de asemenea necesar, trebuie aplicată hibridizarea in situ prin amplificarea semnalului cu argint (SISH) sau o tehnică FISH. Cu toate acestea, tehnologia SISH este recomandată pentru a permite evaluarea în paralel a histologiei și morfologiei tumorii. Pentru a asigura validarea procedurilor de testare și generarea de rezultate precise și reproductibile, testarea HER2 trebuie realizată într-un laborator prevăzut cu personal instruit. Instrucțiuni complete privind performanța metodei și interpretarea rezultatelor trebuie luate din prospectul produsului, furnizat împreună cu metodele de testare a HER2 utilizate.

În studiul ToGA (BO18255), pacienții ale căror tumori au fost fie IHC3+ sau FISH pozitive au fost definiți ca HER2 pozitivi și astfel incluși în studiu. Pe baza rezultatelor din studiile clinice,

efectele benefice au fost limitate la pacienții cu valoarea cea mai mare a supraexpresiei proteinei HER2, definite printr-un scor IHC3+ sau un scor IHC2+ și un rezultat pozitiv la testarea FISH.

Într-un studiu comparativ al metodelor (studiul D008548), a fost observat un grad mare de concordanță (> 95%) între tehnicile SISH și FISH utilizate pentru detectarea amplificării genei HER2 la pacienții cu cancer gastric.

Supraexpresia HER2 trebuie determinată utilizând o metodă imunohistochimică (IHC) a blocurilor tumorale fixe; amplificarea genei HER2 trebuie detectată prin utilizarea hibridizării in situ utilizând metoda SISH sau FISH a blocurilor tumorale fixe.

Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de colorație IHC este prezentat în Tabelul 3:

Tabelul 3 Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de colorație IHC în cancerul gastric

În general, SISH sau FISH este considerată pozitiv dacă raportul dintre numărul de multiplicări ale genei HER2 per celulă tumorală și numărul multiplicărilor cromozomului 17 este mai mare sau egal cu 2.

Eficacitate și siguranță clinică

Cancer mamar metastatic

Trastuzumabul a fost administrat în studii clinice ca monoterapie la pacienții cu CMM ale căror tumori supraexprimau HER2 și la care tratamentul bolii lor metastatice cu una sau mai multe scheme chimioterapice a fost ineficace (numai trastuzumab).

Trastuzumabul a fost administrat, de asemenea, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel, la pacienții care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala lor metastatică. Pacienții care au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă care conținea antracicline au fost tratați cu paclitaxel (175 mg/m² în

perfuzie cu durata de 3 ore) asociat sau nu cu trastuzumab. Într-un studiu clinic pivot cu docetaxel (100 mg/m² administrat în perfuzie cu durata de o oră), administrat în asociere sau nu cu trastuzumab, 60% dintre pacienți au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă care conține antracicline. Pacienții au fost tratați cu trastuzumab până la progresia bolii.

Eficacitatea asocierii de trastuzumab cu paclitaxel la pacienții care nu au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă cu antracicline nu a fost studiată. Cu toate acestea, asocierea de trastuzumab cu docetaxel a fost eficace, indiferent dacă pacienții au urmat sau nu tratament anterior adjuvant cu antracicline.

Metoda de evaluare a supraexpresiei HER2, utilizată pentru a stabili eligibilitatea pacienților în studiile clinice pivot pentru tratamentul cu trastuzumab în monoterapie și trastuzumab plus paclitaxel, s-a bazat pe tehnici de colorare imunohistochimică pentru HER2 pe eșantioane fixate din tumori mamare, utilizând anticorpii monoclonali murini CB11 și 4D5. Aceste țesuturi tumorale au fost fixate cu formol sau fixator Bouin. Evaluarea acestei investigații s-a realizat într-un laborator central utilizând o scală de la 0 la 3+. Pacienții clasificați ca nivel de colorație 2+ sau 3+ au fost incluși în studiu, iar cei cu 0 sau 1+ au fost excluși. Mai mult de 70% dintre pacienții incluși au prezentat supraexpresie de grad 3+. Datele obținute sugerează că efectele benefice au fost mai mari la pacienții cu grad mai mare de supraexpresie a HER2 (3+).

Metoda principală de testare utilizată pentru a determina pozitivitatea HER2 în studiul pivot cu docetaxel, cu sau fără trastuzumab, a fost imunohistochimia. Un număr mic de pacienți au fost testați utilizând hibridizarea fluorescentă in situ (FISH). În acest studiu clinic, 87% dintre pacienții incluși erau IHC3+, iar 95% dintre pacienții incluși erau IHC3+ și/sau aveau FISH pozitiv.

Schema terapeutică săptămânală în cancerul mamar metastatic

Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizarea în monoterapie și în terapie asociată sunt prezentate în Tabelul 4:

Tabelul 4 Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizare în monoterapie și în terapie asociată

TTP = timpul până la progresia bolii; „ne” indică faptul că nu s-a putut estima sau nu a fost atins încă.

1. Studiul H0649g: subpopulația de pacienți IHC3+

2. Studiul H0648g: subpopulația de pacienți IHC3+

3. Studiul M77001: setul de analiză complet (intenție de tratament), rezultate la 24 luni

Tratament asociat cu trastuzumab și anastrozol

Trastuzumabul în asociere cu anastrozol a fost studiat ca tratament de primă intenție la pacientele în perioada de postmenopauză, cu CMM cu supraexpresia HER2 și cu statusul receptorilor hormonali (adică receptori de estrogen (ER) și/sau receptori de progesteron (PR)) pozitiv. Supraviețuirea fără progresia bolii a fost de două ori mai mare în brațul cu trastuzumab plus anastrozol comparativ cu brațul cu anastrozol (4,8 luni comparativ cu 2,4 luni). Alți parametri pentru care s-au observat îmbunătățiri în cazul tratamentului asociat, sunt: răspunsul general (16,5% comparativ cu 6,7%); rata beneficiului clinic (42,7% comparativ cu 27,9%); timpul până la progresie (4,8 luni comparativ

cu 2,4 luni). Nu s-a înregistrat nicio diferență între cele două brațe de tratament în ceea ce privește timpul până la răspuns și durata răspunsului. Valoarea mediană a supraviețuirii generale a fost extinsă cu 4,6 luni pentru pacienții din brațul cu tratament asociat. Diferența nu a fost semnificativă statistic și, cu toate acestea, mai mult de jumătate dintre pacientele din brațul cu anastrozol în monoterapie, după progresia bolii, au fost transferate în brațul cu schema terapeutică cu trastuzumab.

Schema terapeutică la trei săptămâni în cancerul mamar metastatic

Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizarea în monoterapie non-comparativă și în terapie asociată sunt prezentate în Tabelul 5:

Tabelul 5 Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizare în monoterapie non-comparativă și în terapie asociată

TTP = timpul până la progresia bolii; „ne” indică faptul că nu s-a putut estima sau nu a fost atins încă.

1. Studiul WO16229: doza de încărcare de 8 mg/kg, urmată de 6 mg/kg schemă terapeutică la 3 săptămâni

2. Studiul MO16982: doza de încărcare de 6 mg/kg săptămânal x 3; urmată de 6 mg/kg schemă terapeutică la 3 săptămâni

3. Studiul BO15935

4. Studiul MO16419

Localizări ale progresiei bolii

Frecvența progresiei la nivel hepatic a fost semnificativ redusă la pacienții tratați cu asocierea de trastuzumab cu paclitaxel, comparativ cu administrarea de paclitaxel în monoterapie (21,8% comparativ cu 45,7%; p = 0,004). Mai mulți pacienți tratați cu trastuzumab și paclitaxel au prezentat progresia bolii la nivelul sistemului nervos central, comparativ cu cei tratați numai cu paclitaxel (12,6% comparativ cu 6,5%; p = 0,377).

Cancer mamar incipient (tratament adjuvant)

Cancerul mamar incipient este definit ca un carcinom mamar primar, invaziv, fără metastaze. Ca tratament adjuvant, trastuzumabul a fost investigat în 4 studii clinice ample, randomizate, multicentrice:

• Studiul clinic BO16348 a fost realizat cu scopul de a compara tratamentul cu trastuzumab administrat o dată la trei săptămâni, cu durata de unu și doi ani, cu brațul observațional, la pacienții cu CMI HER2 pozitiv, după intervenție chirurgicală, chimioterapie standard și radioterapie (dacă a fost cazul). Suplimentar, a fost comparat tratamentul cu trastuzumab cu durata de doi ani cu tratamentul cu trastuzumab cu durata de un an. Pacienților desemnați pentru tratamentul cu trastuzumab li s-a administrat o doză inițială de încărcare de 8 mg/kg, urmată de doze de 6 mg/kg administrate o dată la trei săptămâni, pe o perioadă de unul sau doi ani.

• Studiile NSABP B-31 și NCCTG N9831 care cuprind analiza comună au fost efectuate pentru a investiga utilitatea clinică a asocierii tratamentului cu trastuzumab cu paclitaxel după chimioterapia cu AC; în plus, studiul clinic NCCTG N9831 a investigat, de asemenea, adăugarea secvențială de trastuzumab la chimioterapia AC→P la pacienții cu CMI HER2 pozitiv, după intervenție chirurgicală.

• Studiul BCIRG 006 a fost efectuat pentru a investiga asocierea tratamentului cu trastuzumab cu docetaxel fie după chimioterapia cu AC, fie în combinație cu docetaxel și carboplatină la pacienții cu CMI HER2 pozitiv, după intervenție chirurgicală.

În studiul HERA, cancerul mamar incipient a fost limitat la adenocarcinom mamar primar, invaziv, operabil, cu sau fără afectarea ganglionilor limfatici axilari dacă tumorile aveau diametrul de cel puțin 1 cm.

În analiza comună a studiilor clinice NSABP B-31 și NCCTG N9831, CMI a fost limitat la femeile cu cancer mamar operabil cu risc ridicat, definit ca HER2 pozitiv și cu afectarea ganglionilor limfatici axilari sau HER2 pozitiv și fără afectarea ganglionilor limfatici axilari cu caracteristici ce presupun un risc crescut (dimensiunea tumorii > 1 cm și RE negativ sau dimensiunea tumorii

> 2 cm, indiferent de statusul hormonal).

În studiul BCIRG 006, CMI HER2 pozitiv a fost definit ca pacienți fie cu afectarea ganglionilor limfatici, fie cu risc crescut fără afectarea ganglionilor (pN0) și cel puțin unul dintre următorii factori: dimensiunea tumorii mai mare de 2 cm, receptor estrogenic și receptor pentru progesteron negativi, gradul histologic și/sau nuclear 2-3, sau vârsta < 35 de ani.

Rezultatele privind eficacitatea din studiul BO16348, după o perioadă mediană de urmărire de 12 luni* și de 8 ani**, sunt rezumate în Tabelul 6:

Tabelul 6 Rezultatele privind eficacitatea din studiul BO16348

*Criteriul final de evaluare coprimar pentru SFSB în cazul tratamentului cu durata de 1 an comparativ cu brațul observațional s-a încadrat în limitele statistice predefinite

**Analiza finală (inclusiv trecerea a 52% dintre pacienții din brațul observațional în brațul cu trastuzumab)

***Există o discrepanță în mărimea totală a eșantionului din cauza unui număr mic de pacienți care au fost randomizați după închiderea bazei de date în cazul analizei perioadei mediane de urmărire de 12 luni

Rezultatele privind eficacitatea din analiza intermediară a eficacității au depășit limita statistică prestabilită a protocolului în cazul tratamentului cu trastuzumab cu durata de 1 an, comparativ cu brațul observațional. După o perioadă mediană de urmărire de 12 luni, riscul relativ (RR) pentru supraviețuirea fără semne de boală (SFSB) a fost de 0,54 (IÎ 95% 0,44, 0,67), ceea ce înseamnă un beneficiu absolut pentru rata supraviețuirii fără semne de boală la 2 ani de 7,6% (85,8% comparativ cu 78,2%) în favoarea brațului cu trastuzumab.

O analiză finală efectuată după o perioadă mediană de urmărire de 8 ani, a arătat că tratamentul cu trastuzumab cu durata de 1 an este asociat cu o reducere de 24% a riscului, comparativ cu brațul observațional (RR = 0,76, IÎ 95% 0,67, 0,86). Aceasta reprezintă un beneficiu absolut pentru rata supraviețuirii fără semne de boală la 8 ani de 6,4 puncte procentuale în favoarea tratamentului cu trastuzumab cu durata de 1 an.

În această analiză finală, prelungirea tratamentului cu trastuzumab la 2 ani nu a arătat beneficii suplimentare în comparație cu tratamentul cu durata de 1 an [RR al SFSB la populația cu intenție de tratament (ITT) la 2 ani comparativ cu 1 an = 0,99 (IÎ 95%: 0,87, 1,13), valoarea p = 0,90, iar RR pentru SG = 0,98 (0,83, 1,15); valoarea p = 0,78]. Incidența disfuncției cardiace asimptomatice a fost mai mare în brațul de tratament cu durata de 2 ani (8,1% comparativ cu 4,6% în brațul de tratament cu durata de 1 an). Mai mulți pacienți au prezentat cel puțin o reacție adversă de grad 3 sau 4 în cazul tratamentului cu durata de 2 ani (20,4%) comparativ cu brațul de tratament cu durata de 1 an (16,3%).

În studiile NSABP B-31 și NCCTG N9831, trastuzumabul a fost administrat în asociere cu paclitaxel, după chimioterapia cu AC.

Doxorubicina și ciclofosfamida au fost administrate concomitent după cum urmează:

• injecţie intravenoasă rapidă cu doxorubicină, 60 mg/m², la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice.

• ciclofosfamidă administrată intravenos, 600 mg/m² în decurs de 30 minute, la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice.

Paclitaxel în asociere cu trastuzumab a fost administrat după cum urmează:

sau

• paclitaxel administrat intravenos – 80 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la interval de o săptămână, timp de 12 săptămâni

• paclitaxel administrat intravenos – 175 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice (în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic)

Rezultatele privind eficacitatea din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și NCCTG 9831 la momentul analizei definitive a SFSB* sunt prezentate în Tabelul 7. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 1,8 ani pentru pacienții din brațul AC→P și de 2,0 ani pentru pacienții din brațul AC→PH.

Tabelul 7 Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și NCCTG N9831 la momentul analizei definitive a SFSB*

A: doxorubicină; C: ciclofosfamidă; P: paclitaxel; H: trastuzumab

* La o durată mediană a perioadei de urmărire de 1,8 ani pentru pacienții din brațul AC→P și de 2,0 ani pentru pacienții din brațul AC→PH

** Valoarea p pentru SG nu a trecut peste limita statistică predefinită în cazul comparației AC→PH cu AC→P

Pentru criteriul final de evaluare primar al studiului, SFSB, adăugarea de trastuzumab la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scădere cu 52% a riscului de recurență a bolii. Riscul relativ, obiectivat ca beneficiu absolut pentru rata de supraviețuire fără semne de boală la 3 ani, a fost de 11,8% (87,2% comparativ cu 75,4%) în favoarea brațului cu AC→PH (trastuzumab).

La momentul actualizării datelor de siguranță, după o perioadă mediană de urmărire de 3,5-3,8 ani, o analiză a SFSB reconfirmă amplitudinea beneficiului demonstrată prin analiza definitivă a SFSB. În pofida trecerii pacienților din brațul de control în brațul cu trastuzumab, adăugarea de trastuzumab la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scădere cu 52% a riscului de recurență a bolii. De asemenea, adăugarea de trastuzumab la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scădere cu 37% a riscului de deces.

Analiza finală planificată anterior a SG, din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și NCCTG N9831, a fost efectuată în momentul în care au avut loc 707 decese (perioada de urmărire mediană de 8,3 ani în grupul AC→PH). Tratamentul cu AC→PH a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a SG comparativ cu AC→P (RR stratificat = 0,64; IÎ 95% [0,55, 0,74]; valoarea p log-rank < 0,0001). La 8 ani, rata de supraviețuire a fost estimată la 86,9% în brațul cu AC→PH și la 79,4% în brațul cu AC→P, ceea ce înseamnă un beneficiu absolut de 7,4% (IÎ 95% 4,9%, 10,0%).

Rezultatele finale ale SG din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și NCCTG N9831 sunt prezentate mai jos, în Tabelul 8:

Tabelul 8 Analiza finală a supraviețuirii generale din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și NCCTG N9831

A: doxorubicină; C: ciclofosfamidă; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Analiza SFSB a fost efectuată, de asemenea, la finalul analizei SG din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și NCCTG N9831. Rezultatele actualizate ale analizei SFSB (RR stratificat = 0,61; IÎ 95% [0,54, 0,69]) au arătat un beneficiu similar în ceea ce privește SFSB, în comparație cu analiza primară definitivă a SFSB, chiar dacă un procentaj de 24,8% dintre pacienții din brațul AC→P au trecut în celălalt braț pentru a li se administra trastuzumab. La 8 ani, rata supraviețuirii fără semne de boală a fost estimată la 77,2% (IÎ 95%: 75,4, 79,1) în brațul AC→PH, ceea ce înseamnă un beneficiu absolut de 11,8%, comparativ cu brațul AC→P.

În studiul BCIRG 006, trastuzumabul a fost administrat fie în asociere cu docetaxel, după chimioterapia cu AC (AC→DH), fie în asociere cu docetaxel și carboplatină (DCarbH).

Docetaxel a fost administrat după cum urmează:

- docetaxel administrat intravenos – 100 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră, la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice (ziua 2 a primului ciclu de docetaxel, apoi ziua 1 a fiecărui ciclu următor).

sau

- docetaxel administrat intravenos – 75 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră, la interval de 3 săptămâni timp de 6 cicluri terapeutice (ziua 2 a ciclului 1, apoi ziua 1 a fiecărui ciclu următor).

care a fost urmat apoi de:

- carboplatină – la ASC țintă = 6 mg/ml și min, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 30-60 minute, repetată la interval de 3 săptămâni pentru un total de 6 cicluri terapeutice

Trastuzumabul a fost administrat săptămânal cu chimioterapie și ulterior la 3 săptămâni un total de 52 de săptămâni.

Rezultatele privind eficacitatea din studiul BCIRG 006 sunt prezentate în Tabelele 9 și 10. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 2,9 ani pentru pacienții din brațul AC→D și de 3,0 ani pentru fiecare din brațele AC→DH și DCarbH.

Tabelul 9 Rezumatul analizelor eficacității în studiul BCIRG 006 AC→D comparativ cu AC→DH

AC→D = doxorubicină plus ciclofosfamidă, urmate de docetaxel; AC→DH = doxorubicină plus ciclofosfamidă, urmate de docetaxel plus trastuzumab; IÎ = interval de încredere

Tabelul 10 Rezumatul analizelor eficacității în studiul BCIRG 006 AC→D comparativ cu DCarbH

AC→D = doxorubicină plus ciclofosfamidă, urmate de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatină și trastuzumab; IÎ = interval de încredere

În studiul BCIRG 006, pentru criteriul final de evaluare primar al studiului, SFSB, riscul relativ, obiectivat ca beneficiu absolut pentru rata de supraviețuire fără semne de boală la 3 ani, a fost de

5,8 puncte procentuale (86,7% comparativ cu 80,9%) în favoarea brațului cu AC→DH (trastuzumab) și de 4,6 puncte procentuale (85,5% comparativ cu 80,9%) în favoarea brațului cu DCarbH (trastuzumab) comparativ cu AC→D.

În studiul BCIRG 006, 213/1075 pacienți din brațul DCarbH (TCH), 221/1074 pacienți din brațul AC→DH (AC→TH) și 217/1073 pacienți din brațul AC→D (AC→T) au avut un indice de performanță Karnofsky ≤ 90 (80 sau 90). În acest subgrup de pacienți, nu a fost observat niciun beneficiu pentru supraviețuirea fără semne de boală (SFSB) (riscul relativ = 1,16, IÎ 95% [0,73, 1,83] pentru DCarbH (TCH) comparativ cu AC→D (AC→T); riscul relativ 0,97, IÎ 95% [0,60, 1,55] pentru AC→DH (AC→TH) comparativ cu AC→D).

În plus, a fost efectuată o analiză exploratorie retrospectivă a seturilor de date din analiza comună a studiilor NSABP B-31/NCCTG N9831* și BCIRG 006 care combină evenimentele SFSB și evenimentele cardiace simptomatice și care este prezentată sumar în Tabelul 11:

Tabelul 11 Rezultatele analizei exploratorii post-hoc obținute din analiza comună a studiilor NSABP B-31/NCCTG N9831* și BCIRG006, care combină evenimentele SFSB și evenimentele cardiace simptomatice

A: doxorubicină; C: ciclofosfamidă; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatină; H: trastuzumab; IÎ = interval de încredere

IÎ= interval de încredere;

* La momentul analizei definitive a SFSB. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 1,8 ani pentru pacienții din brațul AC→P și de 2,0 ani pentru pacienții din brațul AC→PH

** Durata mediană a perioadei de urmărire pe termen lung rezultată din analiza comună a studiilor a fost de 8,3 ani (interval: 0,1 până la 12,1) pentru brațul AC→PH și de 7,9 ani (interval: 0,0 până la 12,2) pentru brațul

AC→P; Durata mediană a perioadei de urmărire pe termen lung pentru studiul BCIRG 006 a fost de 10,3 ani atât pentru pacienții din brațul AC→D (interval: 0,0 până la 12,6), cât și pentru cei din brațul DCarbH (interval: 0,0 până la 13,1) și de 10,4 ani (interval: 0,0 până la 12,7) pentru pacienții din brațul AC→DH

Cancer mamar incipient (tratament neoadjuvant-adjuvant)

Până în prezent nu sunt disponibile rezultate care să compare eficacitatea trastuzumab administrat în asociere cu chimioterapie în tratamentul adjuvant cu rezultatele obținute în tratamentul neoadjuvant/adjuvant.

În tratamentul neoadjuvant-adjuvant, MO16432, un studiu randomizat, multicentric, a fost realizat pentru a investiga eficacitatea clinică a administrării concomitente de trastuzumab cu chimioterapia neoadjuvantă incluzând o antraciclină și un taxan, urmate de tratamentul adjuvant cu trastuzumab, cu o durată totală a tratamentului de până la 1 an. În studiu au fost incluși pacienți cu cancer mamar local avansat (Stadiul III) diagnosticat recent sau CMI inflamator.

Pacienții cu tumori HER2 pozitive au fost repartizați randomizat pentru a li se administra fie chimioterapie neoadjuvantă concomitent cu trastuzumab neoadjuvant-adjuvant, fie numai chimioterapie neoadjuvantă.

În studiul MO16432, trastuzumabul (8 mg/kg doză de încărcare, urmată de 6 mg/kg doză de întreținere la interval de 3 săptămâni) a fost administrat concomitent cu 10 cicluri terapeutice de chimioterapie neoadjuvantă,

după cum urmează:

• Doxorubicină 60 mg/m² și paclitaxel 150 mg/m², administrate la interval de 3 săptămâni timp de 3 cicluri terapeutice, care au fost urmate de

  • Paclitaxel 175 mg/m² administrat la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice,

    care a fost urmat de

• CMF (ciclofosfamidă, metotrexat, 5-fluorouracil) în ziua 1 și ziua 8 la interval de 4 săptămâni timp de 3 cicluri terapeutice,

  care au fost urmate după intervenția chirurgicală de

• cicluri suplimentare de trastuzumab adjuvant (pentru a completa 1 an de tratament)

Rezultatele privind eficacitatea din studiul MO16432 sunt prezentate în Tabelul 12. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 3,8 ani în brațul cu trastuzumab.

Tabelul 12 Rezultatele privind eficacitatea din studiul MO16432

* definit ca absența oricărei forme de cancer invaziv atât la nivelul sânului, cât și a ganglionilor axilari

A fost estimat un beneficiu absolut de 13 puncte procentuale în favoarea brațului cu trastuzumab pentru supraviețuirea fără semne de boală la 3 ani (65% comparativ cu 52%).

Cancer gastric metastatic

Trastuzumabul a fost investigat într-un studiu clinic randomizat, deschis, de fază III, ToGA (BO18255) în asociere cu chimioterapie comparativ cu chimioterapia administrată ca monoterapie.

Chimioterapia a fost administrată după cum urmează:

sau

• capecitabină – 1000 mg/m² administrată oral de două ori pe zi, timp de 14 zile, la interval de 3 săptămâni pentru 6 cicluri terapeutice (seara în ziua 1 până dimineața în ziua 15 a fiecărui ciclu terapeutic)

• 5-fluorouracil administrat intravenos – 800 mg/m²/zi sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, timp de 5 zile, la interval de 3 săptămâni pentru 6 cicluri terapeutice (zilele 1 până la 5 ale fiecărui ciclu).

Fiecare dintre aceste tratamente a fost administrat cu:

- cisplatină – 80 mg/m², la interval de 3 săptămâni pentru 6 cicluri, în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic.

Rezultatele privind eficacitatea din studiul BO18225 sunt rezumate în Tabelul 13: Tabelul 13 Rezultatele privind eficacitatea din studiul BO18225

FP+H: fluoropirimidină/cisplatină + trastuzumab FP: fluoropirimidină/cisplatină

a Rată de risc

Pacienții care au fost recrutați în studiul clinic nu au fost anterior tratați pentru adenocarcinom sau al joncțiunii gastroesofagiene HER2 pozitiv, metastatic gastric și/sau avansat local sau recurent inoperabil, neinfluențat de tratamentul curativ. Criteriul final de evaluare primar a fost supraviețuirea generală, care a fost definită ca durata de timp de la data randomizării până la data decesului din orice cauză. La momentul analizei, un total de 349 pacienți randomizați au decedat: 182 pacienți (62,8%) din brațul de control și 167 pacienți (56,8%) din brațul de tratament. Majoritatea cazurilor de deces au fost cauzate de evenimente legate de afecțiunile asociate cancerului.

Analizele post-hoc de subgrup arată că efectele pozitive ale tratamentului sunt limitate la tumorile țintă cu valori mai mari ale proteinei HER2 (IHC2+/FISH+ sau IHC3+). Valoarea mediană a perioadei de supraviețuire generală pentru grupul cu exprimare mare a HER2 a fost de 11,8 luni, comparativ cu 16 luni, RR 0,65 (IÎ 95% 0,51-0,83) și valoarea mediană a perioadei de supraviețuire fără progresia bolii a fost de 5,5 luni față de 7,6 luni, RR 0,64 (IÎ 95% 0,51-0,79). Pentru supraviețuirea generală, RR a fost de 0,75 (IÎ 95% 0,51-1,11) în grupul IHC2+/FISH+ și de 0,58 (IÎ 95% 0,41-0,81) în grupul IHC3+/FISH+.

Într-o analiză exploratorie de subgrup efectuată în studiul clinic ToGA (BO18255), nu a existat un beneficiu aparent privind supraviețuirea generală la administrarea suplimentară de trastuzumab la pacienții cu status de performanță ECOG = 2 la momentul inițial [RR 0,96 (0,51-1,79 IÎ 95%)], la cei cu boală necuantificabilă [RR 1,78 (0,87-3,66 IÎ 95%)] și la cei cu boală avansată local [RR 1,20 (0,29-4,97 IÎ 95%)].

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu trastuzumab la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația de cancer mamar și gastric (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Profilul farmacocinetic al trastuzumabului a fost evaluat prin intermediul unui model de farmacocinetică populațională care a utilizat date cumulate provenite de la 1.582 de pacienți, inclusiv pacienți cu CMM, CMI, CGA sau alte tipuri de tumori cu status HER2 pozitiv și voluntari sănătoși, înrolați în 18 studii de fază I, II și III, tratați cu trastuzumab administrat prin perfuzie intravenoasă. Un model bicompartimental cu eliminare paralelă liniară și non-liniară din compartimentul central a descris profilul concentrației plasmatice a trastuzumabului în funcție de timp. Din cauza eliminării non-liniare, clearance-ul total a crescut o dată cu scăderea concentrației. Prin urmare, nu poate fi dedusă o valoare constantă a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a trastuzumabului. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) scade odată cu scăderea concentrațiilor, în cadrul unui anumit interval de doze (vezi Tabelul 16). Pacienții cu CMM și CMI au avut valori similare ale parametrilor farmacocinetici (de exemplu clearance-ul (Cl), volumul în compartimentul central (Vc)) și ale expunerilor la starea de echilibru prezise pe criterii populaționale (Cmin, Cmax și ASC). Clearance-ul liniar a fost de 0,136 l/zi în cazul CMM, de 0,112 l/zi în cazul CMI și de 0,176 l/zi pentru CGA. Valorile parametrilor de eliminare non-liniară au fost de 8,81 mg/zi pentru rata maximă de eliminare (Vmax) și de 8,92 µg/ml pentru constanta

Michaelis-Menten (Km) la pacienții cu CMM, CMI și CGA. Volumul în compartimentul central a fost de 2,62 l la pacienții cu CMM și CMI și de 3,63 l la pacienții cu CGA. În modelul final de farmacocinetică populațională, s-a identificat faptul că, în afară de tipul tumorii primare, greutatea corporală și valorile serice ale aspartat aminotransferazei și albuminei sunt covariabile semnificative statistic care influențează expunerea la trastuzumab. Cu toate acestea, amploarea efectului acestor covariabile asupra expunerii la trastuzumab sugerează că este puțin probabil ca acestea să aibă un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra concentrațiilor de trastuzumab.

Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaționale (mediana se află între percentilele 5 și 95) și valorile parametrilor farmacocinetici corespunzătoare concentrațiilor semnificative din punct de vedere clinic (Cmax și Cmin) la pacienți cu CMM, CMI și CGA tratați cu schemele de tratament aprobate, cu administrare săptămânală și la trei săptămâni, sunt prezentate mai jos, în Tabelul 14 (Ciclul 1), Tabelul 15 (starea de echilibru) și Tabelul 16 (parametrii farmacocinetici).

Tabelul 14 Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaționale pentru ciclul 1 de tratament (mediana se află între percentilele 5 și 95) pentru administrarea schemelor de tratament cu trastuzumab prin perfuzie intravenoasă la pacienți cu CMM, CMI și CGA

Tabelul 15 Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaționale la starea de echilibru (mediana se află între percentilele 5 și 95) pentru administrarea schemelor de tratament cu trastuzumab prin perfuzie intravenoasă la pacienți cu CMM, CMI și CGA

*Cmin,ss – Cmin la starea de echilibru

**Cmax,ss = Cmax la starea de echilibru

***timpul până la 90% din starea de echilibru

Tabelul 16 Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaționale la starea de echilibru pentru schemele de tratament cu trastuzumab prin perfuzie intravenoasă la pacienți cu CMM, CMI și CGA

Perioada de eliminare a trastuzumabului

Perioada de eliminare a trastuzumabului a fost evaluată după administrarea intravenoasă săptămânală sau la trei săptămâni, folosind modelul de farmacocinetică populațională. Rezultatele acestor simulări indică faptul că cel puțin 95% dintre pacienți vor atinge concentrații < 1 μg/ml (aproximativ 3% din valorile Cmin,ss prezise conform criteriilor populaționale sau eliminare în proporție de 97%) la 7 luni.

HER2 ECD liber circulant

Analizele exploratorii ale covariabilelor au sugerat că pacienții cu o valoare mai mare a HER2-ECD liber au prezentat un clearance non-liniar mai rapid (Km mai mică) (p < 0,001). Nu există nicio corelație între antigenul liber și valorile SGOT/AST; o parte a efectului antigenului liber asupra clearance-ului se poate explica prin valorile SGOT/AST.

Valorile inițiale ale HER2-ECD liber observate la pacienți cu CGM au fost comparabile cu cele prezente la pacienți cu CGM și CGI, fără a se observa un impact asupra clearance-ului pentru trastuzumab.

Date preclinice de siguranță

În studii cu durată de până la 6 luni, nu s-a evidențiat toxicitate după administrarea de doză unică sau după administrarea de doze repetate și nici fenomene toxice asupra funcției de reproducere în studiile de teratogenitate, de fertilitate feminină sau de toxicitate în gestația avansată/traversarea placentei. Trastuzumabul nu este genotoxic. Un studiu referitor la trehaloză, un excipient major din compoziția medicamentului, nu a dovedit niciun fel de toxicitate.

Nu s-au realizat studii pe termen lung la animale pentru stabilirea potențialului carcinogen al trastuzumabului sau pentru determinarea efectelor sale asupra fertilității masculine.

clorhidrat de histidină monohidrat Histidină

α,α-trehaloză dihidrat Polisorbat 20 (E432)

Acest medicament nu trebuie amestecat sau diluat cu alte medicamente cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

A nu se dilua cu soluții de glucoză, deoarece acestea pot produce agregarea proteinelor.

Flacoane nedeschise

4 ani.

După reconstituire și diluare

După reconstituirea aseptică cu apă sterilă pentru preparate injectabile, a fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite timp de 7 zile la 2°C-8°C.

După diluarea aseptică în pungi din clorură de polivinil, polietilenă sau polipropilenă, care conțin soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), stabilitatea chimică și fizică a soluției de Ontruzant a fost demonstrată pentru cel mult 30 de zile la 2°C-8°C şi 24 de ore la temperaturi ce nu depășesc 30°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită de Ontruzant și soluția perfuzabilă de Ontruzant trebuie utilizate imediat. Dacă soluțiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce privește timpul și condițiile de depozitare înainte de folosire revine utilizatorului și acest timp nu trebuie să fie în mod normal mai lung de 24 ore, la 2°C-8°C, doar dacă reconstituirea și diluarea s-au efectuat în condiții de asepsie controlate și validate.

A se păstra la frigider (2C – 8C).

A nu se congela soluţia reconstituită.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului reconstituit și diluat, vezi pct. 6.3 și 6.6.

Ontruzant 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon cu capacitatea de 15 ml din sticlă transparentă de tip I cu dop din cauciuc butilic laminat cu film de fluoro-rășină conținând trastuzumab 150 mg.

Fiecare cutie conține un flacon.

Ontruzant 420 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon cu capacitatea de 40 ml din sticlă transparentă de tip I cu dop din cauciuc butilic laminat cu film de fluoro-rășină conținând trastuzumab 420 mg.

Fiecare cutie conține un flacon.

și alte instrucțiuni de manipulare

Ontruzant este disponibil în flacoane pentru o doză unică, fără conservanți, apirogene, sterile.

Pentru procedurile de reconstituire și diluare, trebuie utilizată o tehnică de asepsie adecvată. Trebuie avută grijă să se asigure sterilitatea soluțiilor preparate. Având în vedere că medicamentul nu conține niciun conservant antimicrobian sau agenți bacteriostatici, trebuie respectată tehnica de asepsie.

Prepararea, manipularea și depozitarea în condiţii aseptice

La prepararea perfuziei trebuie asigurată manipularea în condiţii aseptice. Prepararea trebuie:

• să fie realizată în condiții aseptice de către personal instruit în conformitate cu regulile de bună practică, mai ales în ceea ce privește prepararea în condiții aseptice a medicamentelor cu administrare parenterală.

• să fie efectuată într-o hotă cu flux laminar sau într-o incintă de siguranță biologică, luând măsuri de precauție standard pentru manipularea substanţelor intravenoase în condiții de siguranță.

• să fie urmată de o depozitare adecvată a soluției preparate pentru perfuzie intravenoasă pentru a asigura menținerea în condiții aseptice.

  În timpul reconstituirii, Ontruzant trebuie manipulat cu atenție. Dacă la reconstituire sau la agitare se formează o cantitate excesivă de spumă, pot să apară probleme în ceea ce privește cantitatea de Ontruzant care se poate extrage din fiecare flacon.

  A nu se congela soluția reconstituită.

  Ontruzant 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

  Fiecare flacon de Ontruzant de 150 mg se reconstituie cu 7,2 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile (solventul nu este furnizat). Trebuie evitată utilizarea altor solvenți de reconstituire. Se obțin 7,4 ml soluție pentru o doză de unică utilizare, care conține trastuzumab aproximativ

  21 mg/ml, la un pH de aproximativ 6,0. O depășire de volum de 4% asigură extragerea din fiecare flacon a dozei de 150 mg precizată pe etichetă.

  Ontruzant 420 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

  Fiecare flacon de Ontruzant de 420 mg se reconstituie cu 20 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile (solventul nu este furnizat). Trebuie evitată utilizarea altor solvenți de reconstituire. Se obțin 21 ml soluție pentru o doză de unică utilizare, care conține trastuzumab aproximativ

  21 mg/ml, la un pH de aproximativ 6,0. O depășire de volum de 5% asigură extragerea din fiecare flacon a dozei de 420 mg precizată pe etichetă.

  Ontruzant flacon		Volum de apă pentru preparate injectabile		Concentraţie finală
  150 mg flacon	+	7,2 ml	=	21 mg/ml
  420 mg flacon	+	20 ml	=	21 mg/ml

  Instrucțiuni pentru reconstituire aseptică

  • Cu ajutorul unei seringi sterile se injectează lent volumul adecvat (specificat mai sus) de apă sterilă pentru preparate injectabile în flaconul care conține Ontruzant sub formă de liofilizat, direcționând jetul către masa de liofilizat.

  • Rotiți ușor flaconul pentru a favoriza reconstituirea soluției. A NU SE AGITA!

  Ușoara spumare în timpul reconstituirii nu este neobișnuită. Flaconul trebuie lăsat nemișcat timp de aproximativ 5 minute. Ontruzant reconstituit constă dintr-o soluție transparentă, incoloră până la galben pal, care trebuie să fie complet lipsită de particule vizibile.

  Instrucţiuni pentru diluarea aseptică a soluției reconstituite Determinarea volumului de soluție necesar se face:

  • în funcție de doza de încărcare de trastuzumab 4 mg/kg greutate corporală sau de doza săptămânală de trastuzumab 2 mg/kg greutate corporală:

    Volum (ml) =

    Greutatea corporală (kg) x doza (4 mg/kg pentru încărcare sau 2 mg/kg pentru întreținere)

    21 (mg/ml, concentrația soluției reconstituite)

  • în funcție de doza de încărcare de trastuzumab 8 mg/kg greutate corporală sau de dozele următoare de trastuzumab 6 mg/kg greutate corporală o dată la 3 săptămâni:

  Volum (ml) =

  Greutatea corporală (kg) x doza (8 mg/kg pentru încărcare sau 6 mg/kg pentru întreținere)

  21 (mg/ml, concentrația soluției reconstituite)

  Cantitatea necesară de soluție trebuie extrasă din flacon, utilizându-se un ac şi o seringă, ambele sterile și se adaugă într-o pungă de perfuzie, care conține 250 ml soluție de clorură de sodiu 0,9%. Nu se utilizează soluții care conțin glucoză (vezi pct. 6.2). Punga trebuie întoarsă ușor pentru omogenizarea soluției și pentru a evita spumarea.

  Medicamentele cu administrare parenterală trebuie să fie inspectate vizual înainte de utilizare, pentru decelarea oricăror particule sau modificări de culoare.

  Nu s-au observat incompatibilități între Ontruzant și pungile din clorură de polivinil, polietilenă sau polipropilenă.

  Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.