VELLIRONT 500 mg/500 mg PULB. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - VELLIRONT 500mg/500mg
Velliront este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
-
infecţii intraabdominale complicate
-
pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice
-
infecţii intra- şi post-partum
-
infecţii complicate ale tractului urinar
-
infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Velliront poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă, care este suspectată a fi cauzată de o infecţie bacteriană.
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este suspectată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.
Trebuie acordată atenţie ghidurilor oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
Doze
Doza recomandată de Velliront reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin care trebuie administrată.
Doza zilnică de Velliront trebuie calculată în funcţie de tipul infecţiei şi administrată în doze împărţite în mod egal, luând în considerare gradul de sensibilitate al microorganismului (microorganismelor) şi funcţia renală a pacientului (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi 5.1).
Adulţi şi adolescenţi
Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 90 ml/minut), schemele de
administrare recomandate sunt:
-
500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU
-
1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore
Se recomandă ca infecţiile suspectate sau confirmate a fi cauzate de tulpini bacteriene mai puţin sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţi neutropenici febrili), să fie tratate cu 1000 mg/1000 mg, administrate la fiecare 6 ore.
Este necesară reducerea dozei, atunci când clearance-ul creatininei este < 90 ml/minut (vezi Tabelul 1).
Doza zilnică totală maximă nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi.
Insuficienţă renală
Pentru a calcula cum trebuie redusă doza la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:
-
Trebuie aleasă doza zilnică totală (de exemplu, 2000/2000 mg, 3000/3000 mg sau 4000/4000 mg), care este selectată în mod uzual pentru pacienţii cu funcţie renală normală.
-
Modul de administrare al dozei reduse corespunzătoare este selectat din Tabelul 1, în funcţie de
clearance-ul creatininei al pacientului. Pentru timpii de perfuzie vezi pct. “Mod de administrare”.
Tabelul 1
| Clearance-ul creatininei (ml/minut)este: | Dacă DOZA ZILNICĂTOTALĂ este: 2000 mg/zi | Dacă DOZA ZILNICĂTOTALĂ este: 3000 mg/zi | Dacă DOZA ZILNICĂTOTALĂ este: 4000 mg/zi |
| ≥ 90 (normal) | 500 la 6 ore | 1000 la 8 ore | 1000 la 6 ore |
| doza redusă (mg) pentru pacienţii cu insuficienţă renală: | |||
| < 90 - ≥ 60 | 400 la 6 ore | 500 la 6 ore | 750 la 8 ore |
| < 60 - ≥ 30 | 300 la 6 ore | 500 la 8 ore | 500 la 6 ore |
| < 30 - ≥ 15 | 200 la 6 ore | 500 la 12 ore | 500 la 12 ore |
Pacienţi cu clearance al creatininei < 15 ml/minut
Acestor pacienţi nu trebuie să li se administreze imipenem/cilastatin, cu excepţia cazului în care hemodializa este iniţiată în decurs de 48 de ore.
Pacienţi care efectuează hemodializă
Dacă pacienţii trataţi au clearance-ul creatininei <15 ml/minut şi efectuează dializă, se recomandă
utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 15 până la 29 ml/minut (vezi Tabelul 1).
Atât imipenemul, cât şi cilastatinul, sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului trebuie să i se administreze imipenem/cilastatin după hemodializă şi la intervale de 12 ore de la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Pacienţii dializaţi, în special cei cu antecedente de afecţiuni ale
sistemului nervos central (SNC), trebuie atent monitorizaţi; pentru pacienţii hemodializaţi, combinația imipenem/cilastatin este recomandată numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a crizelor convulsive (vezi pct. 4.4).
În prezent, nu există date suficiente pentru a recomanda utilizarea imipenem/cilastatin la pacienţii care efectuează dializă peritoneală.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct. 5.2).
Copii cu vârsta ≥ 1 an şi adolescenţi
Pentru copii cu vârsta ≥ 1 an şi adolescenţi, doza recomandată este de 15/15 sau 25/25 mg/kg şi doză, administrată la fiecare 6 ore.
Se recomandă ca infecţiile suspectate sau confirmate a fi cauzate de tulpini bacteriene mai puţin sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţii neutropenici febrili), să fie tratate cu 25/25 mg/kg la fiecare 6 ore.
Copii cu vârsta <1 an
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii cu vârsta mai mică de 1 an.
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinină serică > 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4.
Mod de administrare
Velliront trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrare. Fiecare
doză ≤ 500 mg/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20 până la 30 de minute. Fiecare doză > 500 mg/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 de minute. La pacienţii care prezintă greaţă în timpul administrării perfuziei, viteza de perfuzare poate fi redusă.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la oricare alt antibiotic din clasa carbapeneme.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip de
antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
Generale
La alegerea imipenem/cilastatin pentru a trata în mod individual un pacient, trebuie să se ia în considerare utilitatea administrării unui antibiotic din clasa carbapenemelor, pe baza unor factori precum severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate şi riscul de selectare a bacteriilor rezistente la carbapeneme.
Hipersensibilitate
La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu antibiotice beta-lactamice au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale (anafilactice). Este mult mai probabil ca aceste reacţii să
apară la persoanele cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înaintea iniţierii tratamentului cu imipenem/cilastatin, trebuie efectuată o anamneză atentă privind antecedentele de reacţii de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline, cefalosporine, alte antibiotice beta-lactamice şi alţi
alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la imipenem/cilastatin, tratamentul trebuie imediat întrerupt. Reacţiile anafilactice grave necesită imediat tratament de urgenţă.
Afectare hepatică
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin datorită riscului de toxicitate hepatică (cum sunt creşterea transaminazelor, insuficienţă hepatică şi hepatită fulminantă).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre-existente trebuie să li se monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin. La aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Afectare hematologică
În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin poate să apară pozitivarea testului Coombs direct sau
indirect.
Spectrul antibacterian
Înainte de iniţierea oricărui tratament empiric, spectrul antibacterian al asocierii imipenem/cilastatin trebuie luat în considerare, în special în cazul afecţiunilor care pun viaţa în pericol. În plus, din cauza sensibilităţii limitate la imipenem/cilastatin a microorganismelor patogene specifice asociate, de
exemplu, cu infecţii bacteriene cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea asocierii imipenem/cilastatin nu este tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii, cu excepţia
cazurilor în care microorganismul patogen este deja demonstrat şi cunoscut a fi sensibil sau este o probabilitate foarte mare ca majoritatea microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament. Utilizarea concomitentă a antibioticelor adecvate pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (SARM) poate fi indicată, atunci când infecţiile cu SARM sunt suspectate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei aminoglicozide poate fi indicată,
atunci când infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspectate sau dovedite a fi implicate în
indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).
Interacţiune cu acidul valproic
Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată
(vezi pct. 4.5).
Clostridium difficile
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere cu imipenem/cilastatin şi cu aproape toate antibioticele şi poate varia ca severitate de la forme uşoare la forme grave, care pot pune viaţa în pericol. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul sau după utilizarea de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.8).
Trebuie luate în considerare întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatin şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.
Meningită
Combinația imipenem/cilastatin nu este recomandată pentru tratamentul meningitei.
Insuficienţă renală
Imipenem şi cilastatin se acumulează la pacienţii cu disfuncţie renală. Pot apărea reacţii adverse la
nivel SNC dacă doza nu este ajustată în raport cu funcţia renală, vezi pct. 4.2 şi 4.4 “Sistemul nervos central” din această secţiune.
Sistemul nervos central
La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse, cum sunt: mioclonii, stări confuzionale sau crize
convulsive, în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au fost depăşite. Aceste situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum sunt, leziuni cerebrale sau antecedente de crize convulsive) şi/sau cu funcţie renală compromisă, la care
poate să apară acumularea dozelor administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi, se impune respectarea strictă a schemelor de administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă trebuie continuată la pacienţii cu afecţiuni convulsivante cunoscute.
O atenţie deosebită trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor în cazul copiilor cu factori de risc cunoscuţi pentru convulsii sau a tratamentului concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant.
Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi din punct de vedere neurologic şi trebuie instituit un tratament anticonvulsivant, dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă simptomele SNC continuă, doza de imipenem/cilastatin trebuie scăzută sau administrarea trebuie
întreruptă.
Pacienţilor cu clearance al creatininei < 15 ml/minut nu trebuie să li se administreze
imipenem/cilastatin, cu excepţia cazului în care hemodializa este iniţiată în decurs de 48 de ore. Pentru pacienţii care efectuează hemodializă, combinația imipenem/cilastatin este recomandată numai dacă
beneficiul terapeutic depăşește riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea imipenem/cilastatin la copii cu vârsta mai mică de 1 an sau la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinină serică > 2 mg/dl). A se vedea, de asemenea, şi informaţiile prezentate mai sus la “Sistemul nervos central”.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu 37,6 mg (1,6 mmol) per flacon, echivalent la 1,9% din doza maximă zilnică de 2 g sodiu recomandată de O.M.S. pentru un adult.
La pacienţii cărora li s-au administrat ganciclovir şi imipenem/cilastatin, au fost raportate crize
convulsive generalizate. Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent, cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiului terapeutic depăşeşte riscurile.
A fost raportată scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic, atunci când acidul valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile
plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de imipenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie luate în considerare alternative terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale
acesteia. La pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice au fost multe raportări de creştere a efectelor
medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarină.
Riscul poate varia cu infecţia preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului, astfel încât
contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent în timpul şi la scurt timp după administrarea
concomitentă de antibiotice şi anticoagulante orale.
Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid determină creşteri minime ale
concentraţiilor plasmatice şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică ale imipenemului. Regăsirea în urină a imipenemului activ (nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60% din doză, atunci când
asocierea imipenem/cilastatin a fost administrată cu probenecid.
Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid dublează concentraţiile plasmatice
şi timpul de înjumătăţire plasmatică ale cilastatinului, dar nu are niciun efect asupra regăsirii în urină a
cilastatinului.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea de imipenem/cilastatin la femeile
gravide.
Studiile la maimuţe gravide au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Imipenem/cilastatin trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Imipenemul şi cilastatinul sunt excretați în laptele matern în cantităţi mici. După administrarea orală, apare absorbţia redusă a fiecărei componente. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân să fie expus la cantităţi semnificative. Dacă se stabileşte că utilizarea imipenem/cilastatin este
necesară, beneficiul alăptării la sân a copilului trebuie evaluat în comparaţie cu posibilele riscuri
pentru copil.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatin asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi
vertij) asociate cu acest medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
În studiile clinice care au inclus 1723 de pacienţi trataţi cu imipenem/cilastatin intravenos, reacţiile adverse sistemice cel mai frecvent raportate, care au fost cel puţin posibil asociate tratamentului, au fost greaţă (2,0%), diaree (1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%), febră (0,5%),
hipotensiune arterială (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Similar, reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost
flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul de injectare (0,7%), eritem la locul de injectare (0,4%) şi induraţie venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline au fost, de asemenea, frecvent raportate.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a
medicamentului.
Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥
1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
| Aparate, sisteme și organe | Frecvență | Reacție adversă |
| Infecţii şi infestări | Rare | colită pseudomembranoasă, candidoză |
| Foarte rare | gastroenterită | |
| Tulburări hematologice şilimfatice | Frecvente | eozinofilie |
| Mai puținfrecvente | pancitopenie, neutropenie, leucopenie,trombocitopenie, trombocitoză | |
| Rare | agranulocitoză | |
| Foarte rare | anemie hemolitică, supresia măduvei osoase | |
| Tulburări ale sistemuluiimunitar | Rare | reacţii anafilactice |
| Tulburări psihice | Mai puținfrecvente | tulburări psihice, incluzând halucinaţii şi stăriconfuzionale |
| Tulburări ale sistemuluinervos | Mai puținfrecvente | crize convulsive, mioclonii, ameţeli, somnolenţă |
| Rare | encefalopatie, parestezie, tremor focal, disgeuzie | |
| Foarte rare | agravarea miasteniei gravis, cefalee | |
| Cu frecvenţă necunoscută | agitaţie, diskinezie |
| Aparate, sisteme și organe | Frecvență | Reacție adversă |
| Tulburări acustice şivestibulare | Rare | surditate |
| Foarte rare | vertij, tinitus | |
| Tulburări cardiace | Foarte rare | cianoză, tahicardie, palpitaţii |
| Tulburări vasculare | Frecvente | tromboflebită |
| Mai puținfrecvente | hipotensiune arterială | |
| Foarte rare | hiperemie facială tranzitorie | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Foarte rare | dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene |
| Tulburări gastro-intestinale | Frecvente | diaree, vărsături, greațăGreaţa şi/sau vărsăturile legate de medicament par să apară mai frecvent la pacienţii trataţi cuimipenem/cilastatin care prezintă granulocitopenie, decât la cei fără granulocitopenie.. |
| Rare | colorare a dinţilor şi/sau a limbii | |
| Foarte rare | colită hemoragică, durere abdominală, pirozis, glosită, hipertrofie a papilelor linguale, hipersalivaţie | |
| Tulburări hepatobiliare | Rare | insuficienţă hepatică, hepatită |
| Foarte rare | hepatită fulminantă | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Frecvente | erupţie cutanată tranzitorie (de exemplu, exantem) |
| Mai puținfrecvente | urticarie, prurit | |
| Rare | necroliză epidermică toxică, angioedem, sindromStevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită exfoliativă | |
| Foarte rare | hiperhidroză, modificări ale texturii pielii | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutuluiconjunctiv | Foarte rare | poliartralgii, dureri la nivelul vertebrelor toracice |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Rare | insuficienţă renală acută, oligurie/anurie, poliurie, modificări de culoare a urinii (fără semnificaţiepatologică şi nu trebuie confundate cu hematuria) Rolul imipenem/cilastatin în modificările funcţiei renale este dificil de evaluat, deoarece factoriipredispozanţi la azotemie prerenală sau la insuficienţă renală au fost, de obicei, prezenţi. |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | Foarte rare | prurit vulvar |
| Tulburări generale şi lanivelul locului de administrare | Mai puținfrecvente | febră, durere locală şi induraţie la locul de injectare,eritem la locul de injectare |
| Foarte rare | disconfort toracic, astenie/slăbiciune | |
| Investigaţii diagnostice | Frecvente | creştere a valorilor transaminazelor serice, creştere avalorilor fosfatazei alcaline serice |
| Mai puținfrecvente | pozitivare a testului Coombs direct, prelungire atimpului de protrombină, scădere a valorilorhemoglobinei, creştere a valorilor bilirubinei serice, creştere a creatininemiei, creştere a azotemiei |
Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 luni)
În studiile clinice efectuate la 178 de copii cu vârsta ≥ 3 luni şi de adolescenţi, reacţiile adverse
raportate au fost în concordanță cu cele raportate la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Simptomele de supradozaj care pot apărea sunt în concordanță cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu imipenem/cilastatin.
Imipenemul şi cilastatinul sodic sunt hemodializabili. Cu toate acestea, eficacitatea acestei proceduri
în tratamentul supradozajului nu este cunoscută.
Proprietăți farmacologice - VELLIRONT 500mg/500mg
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH51. Mecanism de acţiune
Acest medicament are două componente: imipenem şi cilastatin sodic în raport de masă de 1:1.
Imipenemul, cunoscut de asemenea ca N-formimidoil-tienamicin, este un derivat de semisinteză al
tienamicinului, compusul părinte produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya.
Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea de proteinele receptor care leagă penicilina (PBP).
Cilastatinul sodic este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzima de
la nivel renal care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatinul nu are activitate
antibacteriană intrinsecă şi nu afectează activitatea antibacteriană a imipenemului.
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Similar altor antibiotice beta-lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem depăşesc CMI
(T>CMI) s-a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa la imipenem poate fi cauzată de următoarele:
-
Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (ca urmare a scăderii sintezei de proteine canal care formează pori membranari)
-
Afinitatea scăzută a PBP-urilor pentru imipenem
-
Imipenemul este stabil la hidroliză de către majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv penicilinaze şi cefalosporinaze produse de bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, cu excepţia relativ rară a beta-lactamazelor care hidrolizează carbapenemele. Speciile rezistente la alte carbapeneme determină, în general, exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă încrucişată în
funcţie de ţintă între imipenem şi antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide, macrolide şi
tetracicline.
Valori critice pentru testarea sensibilității
Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CIM (concentrație inhibitorie minimă) au fost
stabilite de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pentru imipenem
și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru anumite specii şi se recomandă să existe informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a
rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului este incertă în cel puţin câteva tipuri de infecţii.
| Specii frecvent sensibile: |
| Aerobi Gram-pozitiv:Enterococcus faecalisStaphylococcus aureus (meticilino-sensibil)* Staphylococcus coagulazo-negativ (meticilino-sensibil) Streptococcus agalactiaeStreptococcus pneumoniaeStreptococcus pyogenesGrupul Streptococcus viridans |
| Aerobi Gram-negativ:Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniaeKlebsiella aerogenes (fostă Enterobacter aerogens) Moraxella catarrhalisSerratia marcescens |
| Anaerobi Gram-pozitiv:Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp.** |
| Anaerobi Gram-negativ: Bacteroides fragilis Grupul Bacteroides fragilis Fusobacterium spp.Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.Veillonella spp. |
| Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă: |
| Aerobi Gram-negativ:Acinetobacter calcoaceticus baumannii complexPseudomonas aeruginosa |
| Organisme cu rezistenţă moştenită: |
| Aerobi Gram-pozitiv:Enterococcus faeciumAerobi Gram-negativ:Unele tulpini de Burkholderia cepacia complexLegionella spp.Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas maltophilia) |
| Altele: |
| Chlamydia spp.Chlamydophila spp.Mycoplasma spp.Ureoplasma urealyticum |
* Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la imipenem/cilastatin.
** Se utilizează valorile critice pentru non-specii conform EUCAST.
Imipenem
Absorbție
La voluntarii sănătoşi, perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatin timp de 20 de minute a
determinat valori ale concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 şi 20 µg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 şi 58 µg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg şi între 41 şi 83 µg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem
după dozele de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 17,39 şi, respectiv, de 66 µg/ml. La aceste doze, concentraţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 µg/ml sau mai puţin în interval de patru până la şase ore.
Distribuție
Legarea imipenemului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 20%.
Metabolizare
Când este administrat în monoterapie, imipenemul este metabolizat renal de dehidropeptidaza-I. Proporţia care se regăseşte în urină variază individual în intervale cuprinse între 5 şi 40%, cu o valoare medie 15-20% în câteva studii
Cilastatinul este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I şi inhibă eficace metabolizarea imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatin permite atingerea unor concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem, atât în urină, cât şi în plasmă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică a imipenemului este de o oră. Aproximativ 70% din doza de
antibiotic administrată se elimină nemodificată în urină pe parcursul a zece ore şi, ulterior, nicio urmă de imipenem nu mai este evidenţiată în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10 µg/ml timp de până la opt ore după o doză de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatin. Restul dozei administrate s-a regăsit în urină sub formă de metaboliţi inactivi din punct de vedere antibacterian, iar eliminarea imipenemului în materiile fecale a fost, practic, nulă
La pacienţii cu funcţie renală normală, nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în plasmă sau urină, la dozele de imipenem/cilastatin administrate cu o frecvenţă de 6 ore.
Cilastatin
Absorbție
După perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatin timp de 20 de minute, concentraţiile plasmatice maxime de cilastatin au fost cuprinse între 21 şi 26 µg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 şi 55 µg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg şi între 56 şi 88 µg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg.
Media concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatin după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi, respectiv, de 72 µg/ml.
Distribuție
Legarea cilastatinului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 40%.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatinului este de aproximativ o oră. Aproximativ 70-80% din
doza de cilastatin administrată se elimină nemodificată în urină pe parcursul a zece ore de la
administrarea de imipenem/cilastatin. Ulterior, nicio urmă de cilastatin nu a fost evidenţiată în urină.
Aproximativ 10% se elimină sub forma metabolitului N-acetilat, care are o activitate de inhibare a
dehidropeptidazei comparabilă cu cea a cilastatinului. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine
la valori normale la scurt timp după eliminarea cilastatinului din circulaţie.
Farmacocinetica la categorii speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatin, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (ClCr) 50-80 ml/minut şi 1,73 m2), moderată (ClCr 30-<50 ml/minut şi 1,73 m2) şi, respectiv, severă (ClCr < 30 ml/minut şi 1,73 m2), comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (ClCr > 80 ml/minut şi 1,73 m2), iar ASC
a cilastatinului a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori şi 6,2 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea
intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatin, la 24 ore după hemodializă, ASC a imipenemului şi cilastatinului au fost de 3,7 ori şi, respectiv, 16,4 ori mai mari, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă de imipenem/cilastatin, regăsirea urinară, clearance-ul renal şi clearance-ul plasmatic al imipenemului şi cilastatinului scad odată cu
reducerea funcţiei renale. Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Datorită gradului limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca profilul său
farmacocinetic să fie afectat de insuficienţa hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Clearance-ul mediu (CL) şi volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vdss) ale imipenemului au
fost cu aproximativ 45% mai mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani), comparativ cu pacienţii adulţi. După administrarea a 15/15 mg/kg greutate corporală,
imipenem/cilastatin la copii şi adolescenţi, ASC a imipenemului a fost cu aproximativ 30% mai mare decât expunerea la adulţii cărora li s-a administrat o doză de 500 mg/500 mg. La doze mai mari, după administrarea a 25 mg/25 mg/kg imipenem/cilastatin la copii, expunerea a fost cu 9% mai mare,
comparativ cu expunerea la adulţi cărora li s-a administrat o doză de 1000 mg/1000 mg.
Vârstnici
La voluntari vârstnici sănătoşi (cu vârsta între 65 şi 75 de ani, cu funcţie renală normală pentru vârsta lor), profilul farmacocinetic al unei doze unice de imipenem/cilastatin de 500 mg /500 mg administrată intravenos timp de 20 de minute, este în concordanţă cu cel obţinut la persoanele cu insuficienţă renală uşoară, pentru care nu este considerată necesară ajustarea dozelor. Timpii medii de înjumătăţire
plasmatică a imipenemului şi cilastatinului au fost de 91±7,0 minute şi, respectiv, de 69±15 minute. Dozele multiple nu au avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului sau cilastatinului şi nu s-a observat acumularea dozei de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.2).
Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate.
Studiile la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, ca o singură entitate, a fost limitată la rinichi. Administrarea concomitentă de cilastatin şi imipenem într-un raport de 1:1 previne efectele nefrotoxice ale imipenemului, la iepure şi maimuţă. Datele disponibile sugerează că cilastatin previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare.
Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante, cărora li s-a administrat imipenem-
cilastatin sodic în doze de 40/40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus), a dus la
toxicitate maternă care a inclus emeză, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi, în unele cazuri, deces. Când dozele de imipenem-cilastatin sodic (aproximativ 100/100 mg/kg şi zi sau aproximativ de 3 ori doza uzuală zilnică administrată intravenos recomandată la om) au fost administrate la maimuţele cynomolgus gestante la o viteză de perfuzare care imită utilizarea clinică la om, a fost observată
intoleranţă maternală minimă (ocazional emeză), fără deces maternal, fără evidenţă de teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor, comparativ cu grupul martor (vezi pct. 4.6).
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al
imipenem-cilastatin.
Proprietăți farmaceutice - VELLIRONT 500mg/500mg
Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr-un sistem i.v. prin care este perfuzată soluţie de lactat.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
30 luni
După reconstituire:
După reconstituire cu soluție de NaCl 0.9%:
Soluțiile diluate trebuie administrate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi cel al sfârşitului perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore.
După reconstituire cu soluție de glucoză 5%:
Soluțiile diluate trebuie administrate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi cel al sfârşitului perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească 1 oră.
Velliront este comercializat în flacon din sticlă incoloră tip III cu capacitatea de 20 ml, închis cu un dop gri din cauciuc bromobutilic și capsă flip off din aluminiu, în cutii care conțin 1, 10 sau 25 de flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
şi alte instrucţiuni de manipulare
Fiecare flacon este destinat unei singure administrări. Aruncaţi orice cantitate de soluţie rămasă.
Reconstituire:
Conţinutul fiecărui flacon trebuie transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi pct. 6.2 şi 6.3): clorură de sodiu 0,9%. În situaţii excepţionale, atunci când, din motive clinice, nu poate fi utilizată clorura de sodiu 0,9%, poate fi folosită glucoză 5%.
O procedură sugerată este de a adăuga în flacon aproximativ 10 ml soluţie perfuzabilă
corespunzătoare. Se agită bine şi se transferă amestecul rezultat în flaconul cu soluţie perfuzabilă ATENŢIE: AMESTECUL REZULTAT NU ESTE DESTINAT PERFUZĂRII DIRECTE.
Se repetă procedura prin adăugarea în flacon a încă 10 ml soluţie perfuzabilă, pentru a asigura transferul complet al conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul astfel rezultat trebuie agitat până devine limpede.
Concentraţia soluţiei reconstituite conform procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml, atât
pentru imipenem, cât şi pentru cilastatin.
Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.