RANLUSPEC 10mg/ml SOL INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente oftalmologice, medicamente antineovascularizaţie, codul ATC: S01LA04.

Rummyrah este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Mecanism de acțiune

Ranibizumabul este un fragment de anticorp monoclonal recombinant umanizat care acţionează împotriva factorului A de creştere a endoteliului vascular uman (FECV-A). Acesta se leagă cu afinitate mare de izoformele FECV-A (de exemplu FECV110, FECV121 şi FECV165), prevenind astfel legarea FECV-A de receptorii săi RFECV-1 şi RFECV-2. Legarea FECV-A de receptorii săi duce la proliferarea celulelor endoteliale şi la neovascularizaţie, precum şi la creşterea permeabilităţii vasculare, considerându-se că toţi aceşti factori contribuie la progresia formei neovasculare a degenerescenţei maculare senile, la apariţia miopiei patologice și NVC sau la afectarea vizuală cauzată fie de edemul macular diabetic, fie de edemul macular secundar OVR la adulți.

Eficacitate și siguranță clinică

Tratamentul DMS, forma umedă

În cazul DMS, forma umedă, siguranţa şi eficacitatea clinică a ranibizumabului au fost evaluate în trei studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate activ sau doar simulat, cu durata de 24 luni, la pacienţi cu DMS neovasculară. În aceste studii a fost inclus un număr total de 1323 pacienţi (879 în grupul activ şi 444 în grupul de control).

În studiul FVF2598g (MARINA), 716 pacienţi cu leziuni clasice minime sau oculte, dar nu clasice, au fost randomizați în raport de 1:1:1 pentru a li se administra lunar ranibizumab 0,3 mg, ranibizumabului 0,5 mg sau placebo.

În studiul FVF2587g (ANCHOR), 423 pacienţi cu leziuni NVC predominant clasice au fost randomizați în raport de 1:1:1 pentru a li se administra ranibizumab 0,3 mg lunar, ranibizumab 0,5 mg lunar sau TFD cu verporfină (la momentul inițial și la fiecare 3 luni dacă angiofluorografia indica persistenţa sau recurenţa scurgerilor vasculare).

Măsurile-cheie sunt prezentate sumar în Tabelul 1 şi Figura 1.

Tabelul 1 Rezultatele înregistrate în luna 12 şi luna 24 a studiului FVF2598g (MARINA) şi FVF2587g (ANCHOR)

a p < 0,01

Figura 1 Modificarea medie a acuităţii vizuale comparativ cu nivelul iniţial până în luna 24 în studiul FVF2598g (MARINA) şi în studiul FVF2587g (ANCHOR)

Rezultatele din ambele studii au indicat faptul că tratamentul continuu cu ranibizumab poate aduce un beneficiu şi în cazul pacienţilor care au pierdut ≥ 15 litere din acuitatea vizuală optim corectată (AVOC) în primul an de tratament.

Au fost observate beneficii vizuale semnificative din punct de vedere statistic, raportate de pacienți, în MARINA și ANCHOR la administrarea tratamentului cu ranibizumab față de grupele de control, conform măsurătorilor efectuate de NEI VFQ-25.

În studiul FVF3192g (PIER), 184 pacienți cu toate formele de DMS neovasculară, au fost randomizați în raport de 1:1:1 pentru a li se administra ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg sau placebo, o dată pe lună pentru 3 doze consecutive continându-se cu administrarea a câte o doză la fiecare 3 luni. Din luna 14 a studiului, pacienţilor cărora li s-a administrat placebo li s-a permis să li se administreze ranibizumab şi din luna 19 au fost posibile tratamente mai frecvente. Pacienţii cărora li s-a administrat ranibizumab în studiul PIER au fost trataţi în medie cu un total de 10 tratamente.

După o îmbunătăţirea iniţială a acuităţii vizuale (în urma dozelor lunare), în medie, acuitatea vizuală a pacienţilor s-a redus la administrarea dozei trimestriale, revenind în luna 12 la nivelul iniţial, iar acest efect s-a menţinut la majoritatea pacienţilor trataţi cu ranibizumab (82%) până în luna 24. Date limitate provenind de la un număr limitat de subiecţi cărora li s-a administrat placebo și cărora mai târziu li s-a administrat ranibizumab au sugerat că iniţierea precoce a tratamentului ar putea fi asociată cu o mai bună conservare a acuităţii vizuale.

Datele din două studii (MONT BLANC, BPD952A2308 şi DENALI, BPD952A2309), efectuate post-aprobare, au confirmat eficacitatea ranibizumabului, dar nu au demonstrat niciun efect suplimentar al administrării asociate de verteporfină (Visudyne PDT) şi ranibizumab comparativ cu ranibizumab administrat în monoterapie.

Tratamentul afectării acuității vizuale determinate de NVC secundară MP

Siguranța și eficacitatea ranibizumabului la pacienții cu afectare a acuității vizuale determinate de NVC în MP au fost evaluate pe baza datelor colectate într-o perioadă de 12 luni din studiul F2301 (RADIANCE), pivot, controlat, dublu-orb. În acest studiu 277 pacienți au fost randomizați în raport de 2:2:1 în următoarele brațe de tratament:

• Grupul I (ranibizumab 0,5 mg, schemă de dozare determinată de criterii de „stabilitate”, definite ca absență a modificărilor AVOC comparativ cu două evaluări lunare anterioare).

• Grupul II (ranibizumab 0,5 mg, schemă de dozare determinată de criterii de „activitatea bolii”, definite ca afectare a acuității vizuale atribuită scurgerilor de lichid intraretinian sau subretinian sau scurgerilor active, determinate de leziunea NVC, conform evaluării efectuate prin tomografia în coerență optică și/sau angiografie fluorescentă).

• Grupul III (vPDT – pacienților li s-a permis administrarea tratamentului cu ranibizumab din Luna 3).

  În Grupul II, care reprezintă dozarea recomandată (vezi pct. 4.2), 50,9% dintre pacienți au necesitat 1 sau 2 injecții, 34,5% au necesitat 3 până la 5 injecții, iar 14,7% au necesitat 6 până la 12 injecții în perioada de 12 luni a studiului. 62,9% din pacienții din Grupul II nu au necesitat injecții în ultimele

  6 luni ale studiului.

  Rezultatele-cheie provenite din studiul RADIANCE sunt sintetizate în Tabelul 2 și Figura 2.

  Tabelul 2 Rezultate în Lunile 3 și 12 (RADIANCE)

  	Grup I Ranibizumab	Grup II Ranibizumab	Grup III vPDTb
  	0,5 mg	0,5 mg
  „stabilitateaacuității vizuale”		„activitatea bolii”
  	(n = 105)	(n = 116)	(n = 55)
  Luna 3
  Modificarea medie a AVOC medii dinLuna 1 în Luna 3 comparativ cu valoarea inițialăa (litere)	+10,5	+10,6	+2,2
  Procentajul de pacienți care au obținut
  ≥ 15 litere sau au atins ≥ 84 litere înAVOC	38,1%	43,1%	14,5%
  Luna 12

  Număr de injecții până în Luna 12:
  Medie	4,6	3,5	N/A
  Mediană	4,0	2,5	N/A
  Modificarea medie a AVOC medii din Luna 1 în Luna 12 comparativ cu valoareainițială (litere)	+12,8	+12,5	N/A
  Procentajul de pacienți care auobținut ≥ 15 litere sau au atins ≥ 84 litere în AVOC	53,3%	51,7%	N/A

  a p< 0,00001 comparație cu controlul vPDT

  b Control comparativ până în Luna 3. Pacienților randomizați pentru a li se adminstra vPDT li s-a permis să administreze tratament cu ranibizumab începând cu Luna 3 (în Grupul III, 38 pacienți au administrat ranibizumab începând cu Luna 3)

  Figura 2 Modificare medie față de valoarea inițială AVOC, în timp, până în Luna 12 (RADIANCE)

  Îmbunătățirea acuității vizuale a fost însoțită de o scădere a grosimii retinei în regiunea centrală.

  Beneficiile raportate de pacienți au fost observate în brațele de tratament cu ranibizumab comparativ cu vPDT (valoare p < 0,05) în ceea ce privește îmbunătățirea scorului compus și a mai multor subscale (vedere generală, activități efectuate la apropiere, sănătate mentală și dependență) din NEI VFQ-25.

  Tratamentul afectării vizuale cauzate de NVC (alta decât secundară MP și DMS, forma umedă)

  Siguranța și eficacitatea clinică a ranibizumabului la pacienții cu afectare a acuității vizuale, determinate de NVC, au fost evaluate pe baza datelor pe o perioadă de 12 luni din studiul G2301 (MINERVA), pivot, controlat cu placebo, dublu-orb. În acest studiu, 178 pacienți adulți au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra:

• ranibizumab 0,5 mg la momentul inițial, urmat de o schemă de dozare personalizată, determinată de activitatea bolii, conform evaluării în funcție de acuitatea vizuală și/sau parametrii anatomici (de exemplu, afectarea acuității vizuale, lichid intra/subretinian, hemoragie sau scurgeri);

• injecție cu placebo la momentul inițial, urmată de o schemă de tratament personalizată, determinată de activitatea bolii.

În Luna 2, tuturor pacienților li s-a administrat tratament deschis, cu ranibizumab, după cum a fost necesar.

Rezultatele-cheie provenite din MINERVA sunt sintetizate în Tabelul 3 și Figura 3. S-a observat o îmbunătățire a acuității vizuale, care a fost însoțită de o scădere a grosimii retinei în regiunea centrală în perioada de 12 luni.

Numărul mediu de injecții administrate în perioada de 12 luni a fost de 5,8 în brațul de tratament în care s-a administrat ranibizumab comparativ cu 5,4 la pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo, care au fost eligibili pentru a li se administra ranibizumab începând cu Luna 2. În brațul de tratament în care s-a administrat placebo, la 7 din 59 pacienți nu s-a administrat niciun tratament cu ranibizumab în cadrul studiului în perioada de 12 luni.

Tabelul 3 Rezultate în Luna 2 (MINERVA)

a Comparație unilaterală p< 0,001 cu placebo

b GRRC – grosimea retinei în regiunea centrală.

Figura 3 Modificare medie față de AVOC inițială, în timp, până în Luna 12 (MINERVA)

Când se compară ranibizumab cu placebo în Luna 2, a fost observat un efect constant al tratamentului atât în toate grupurile, cât și în subgrupurile cu o anumită etiologie la momentul inițial:

Tabelul 4 Efectul tratamentului în toate grupurile și în subgrupurile cu etiologie la momentul inițial

a cuprinde diverse etiologii cu frecvență scăzută de apariție, care nu sunt incluse în alte subgrupuri

În studiul pivot G2301 (MINERVA), la cinci pacienți adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 12 până la 17 ani, cu afectare a acuității vizuale, secundare NVC, s-a administrat traament în regim deschis, cu ranibizumab 0,5 mg la momentul inițial, urmat de o schemă personalizată de tratament, ca pentru populația adultă. AVOC a fost îmbunătățită față de valoarea inițială până în Luna 12, la toți cei cinci pacienți, între 5 și 38 litere (în medie 16,6 litere). Îmbunătățirea acuității vizuale a fost însoțită de o stabilizare sau scădere a grosimii retinei în regiunea centrală, în perioada de 12 luni. Numărul mediu de injecții cu ranibizumab administrate în studiu pe peioada de 12 luni a fost de 3 (între 2 și 5). Per total, tratamentul cu ranibizumab a fost bine tolerat.

Tratamentul afectării acuităţii vizuale determinate de EMD

Eficacitatea şi siguranţa ranibizumabului au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, cu comparator activ, cu durata de minimum 12 luni. Un total de 868 pacienţi (708 cu comparator activ şi 160 cu comparator simulat) au fost înscrişi în aceste studii.

În cadrul studiului de fază II D2201 (RESOLVE), 151 pacienţi au fost trataţi cu ranibizumab

(6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) sau cu tratament simulat (n = 49) prin administrare de injecţii intravitroase lunare. Modificarea medie a AVOC medii din Luna 1 în Luna 12 comparativ cu valoarea de bază a fost de +7,8 (±7,72) litere la pacienţii centralizaţi, trataţi cu ranibizumab (n = 102 comparativ cu -0,1 (±9,77) litere pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; modificarea medie a AVCO în Luna 12 față de valoarea inițială a fost de 10,3 (±9,1) litere comparativ cu -1,4 (±14,2) litere respectiv (p < 0,0001 pentru diferenţa de tratament).

În studiul D2301 (RESTORE), de fază III, 345 pacienţi au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 pentru a li se adminstra ranibizumab 0,5 mg în monoterapie şi placebo fotocoagulare cu laser, ranibizumab

0,5 mg asociat cu fotocoagulare cu laser sau placebo injectabil şi fotocoagulare cu laser. 240 pacienţi, care finalizaseră anterior studiul RESTORE cu durata de 12 luni, au fost înrolaţi în studiul prelungit, extins, multicentru, cu durata de 24 săptămâni (Studiu prelungit RESTORE). Pacienţii au fost trataţi cu ranibizumab 0,5 mg, cu administrare la nevoie sau pro re nata (PRN), în acelaşi ochi, ca fiind studiul principal (D2301 RESTORE).

Evaluarea rezultatelor este sintetizată în Tabelul 5 (RESTORE şi studiul prelungit) şi Figura 4 (RESTORE).

Figura 4 Modificarea medie a acuităţii vizuale de la valoarea iniţială în timp în cadrul studiului D2301 (RESTORE)

BL=valoarea inițială; SE=eroarea standard a mediei

*Diferența în media celor mai mici pătrate, p< 0.0001/0.0004 pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat, cu două componente

Efectul la 12 luni a fost uniform în majoritatea subgrupurilor. Cu toate acestea, pacienţii cu o

AVOC > 73 litere și edem macular, cu grosimea retinei în regiunea centrală < 300 µm, nu au părut să beneficieze în urma tratamentului cu ranibizumab comparativ cu fotocoagularea cu laser.

Tabelul 5 Rezultate în Luna 12 în studiul D2301 (RESTORE) şi în Luna 36 în studiul D2301-E1 (studiul prelungit RESTORE)

ap < 0,0001 pentru comparaţii între braţul în cadrul căruia s-a administrat ranibizumab şi braţul în cadrul căruia s-a administrat laser.

n în D2301-E1 (studiu prelungit RESTORE) este numărul de pacienţi cu o valoare atât la momentul iniţial al D2301 (RESTORE) (Luna 0), cât şi la vizita din Luna 36.

* Procentul de pacienți cărora nu li s-a administrat tratament cu ranibizumab în timpul perioadei de prelungire a studiului a fost de 19%, 25% și 20% în grupele în care s-a administrat anterior ranibizumab, ranibizumab + laser, respectiv laser.

Au fost observate beneficii semnificative din punct de vedere statistic, raportate de pacienți, pentru majoritatea funcțiilor vizuale, la administrarea tratamentului cu ranibizumab (cu sau fără terapie cu laser) față de grupurile de control, conform măsurătorilor efectuate de NEI VFQ-25. Pentru alte subscări incluse în acest chestionar, nu au putut fi stabilite diferențe în funcție de tratament.

Profilul de siguranţă de lungă durată al ranibizumab observat în prelungirea studiului pe o perioadă de 24 luni este conform cu profilul de siguranţă cunoscut al ranibizumabului.

În studiul D2304 (RETAIN), de fază IIIb, 372 pacienți au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 pentru a li se administra:

• ranibizumab 0,5 mg concomitent cu fotocoagulare cu laser, conform schemei de tratament cu posibilitate de prelungire a studiului (TE),

• ranibizumab 0,5 mg în monoterapie, conform schemei TE,

• ranibizumab 0,5 mg în monoterapie, conform schemei PRN.

În toate grupele, ranibizumab a fost administrat lunar până când AVCO a fost stabilă, timp de minimum trei evaluări lunare consecutive. În schema de tratament cu posibilitate de prelungire, ranibizumab a fost administrat la intervale de 2-3 luni. În toate grupele, tratamentul lunar a fost reînceput la scăderea AVCO din cauza evoluţiei EMD şi continuat până la atingerea unei AVCO stabile.

Numărul de vizite în cadrul planificării tratamentului, după cele 3 injecții inițiale, a fost de 13 și 20 pentru schema de tratament cu posibilitate de prelungire, respectiv cu administrare la nevoie. În cazul ambelor scheme de tratament cu posibilitate de prelungire, peste 70% dintre pacienţi au menţinut valoarea AVCO, cu o frecvenţă medie a vizitelor de ≥ 2 luni.

Evaluările rezultatelor sunt sintetizate în Tabelul 6.

Tabelul 6 Rezultatele studiului D2304 (RETAIN)

ap < 0,0001 pentru evaluarea non-inferiorităţii faţă de PRN

În studiile privind EMD, îmbunătăţirea AVOC a fost însoţită de o reducere în timp a valorii medii a GRRC în toate grupele de tratament.

Tratamentul RDP

Siguranța și eficacitatea clinică a ranibizumabului la pacienții cu RDP au fost evaluate în Protocolul S care a comparat tratamentul cu ranibizumab 0,5 mg administrat sub formă de injecții intravitroase cu fotocoagularea panretiniană (FPR). Criteriul final principal a fost modificarea medie a acuității vizuale în anul 2. Suplimentar, modificarea severității retinopatiei diabetice (DR) a fost evaluată pe baza fotografiilor fundului de ochi, utilizând scorul severității DR (DRSS).

Protocolul S a fost un studiu multicentric, randomizat, controlat activ, paralel, de non-inferioritate, de fază III, în care au fost înrolați 305 pacienți (394 ochi în cadrul studiului), cu RDP, cu sau fără EMD la momentul inițial. Studiul a comparat administrarea de ranibizumab 0,5 mg sub formă de injecții intravitroase cu tratamentul standard cu FPR. Un total de 191 ochi (48,5%) au fost randomizați pentru a se administra ranibizumab 0,5 mg și 203 ochi (51,5%) au fost randomizați pentru a se administra FPR. Un total de 88 ochi (22,3%) au prezentat EMD la momentul inițial: 42 (22,0%) și 46 (22,7%) ochi în grupurile în care s-a administrat ranibizumab, respectiv FPR.

În acest studiu, modificarea medie a acuității vizuale în anul 2 a fost de +2,7 litere în grupul în care s-a administrat ranibizumab, comparativ cu -0,7 litere în grupul în care s-a administrat PRP. Diferența privind media celor mai mici pătrate a fost de 3,5 litere (IÎ 95%: [0,2 la 6,7]).

În anul 1, 41,8% dintre ochi au prezentat o ameliorare de ≥ 2 trepte a DRSS la administrarea tratamentului cu ranibizumab (n = 189), comparativ cu 14,6% ochi tratați cu FPR (n = 199). Diferența estimată între ranibizumab și laser a fost de 27,4% (IÎ 95%: [18,9, 35,9]).

Tabelul 7 Ameliorarea sau agravarea DRSS cu ≥ 2 sau ≥ 3 trepte în anul 1 în Protocolul S (Metoda LOCF)

În anul 1, în grupul tratat cu ranibizumab în cadrul Protocolului S, ameliorarea ≥ 2 trepte a DRSS a corespuns ochilor fără EMD (39,9%) și cu EMD la momentul initial (48,8%).

O analiză a datelor în anul 2 din Protocolul S a demonstrat că 42,3% (n = 80) dintre ochii din grupul tratat cu ranibizumab a prezentat o ameliorare de ≥ 2 trepte a DRSS față de momentul inițial, comparativ cu 23,1% (n = 46) dintre ochii din grupul tratat cu FPR. În grupul tratat cu ranibizumab, a

fost observată o ameliorare de ≥ 2 trepte a DRSS față de valoarea inițială la 58,5% (n = 24) dintre ochii cu EMD la momentul inițial și la 37,8% (n = 56) dintre ochii fără EMD.

De asemenea, DRSS a fost evaluat în trei studii separate, controlate activ, de fază 3, privind EMD (ranibizumab 0,5 mg PRN comparativ cu terapie cu laser) care au inclus un total de 875 pacienți dintre care aproximativ 75% au fost de origine asiatică. Într-o metaanaliză a acestor studii, 48,4% dintre cei 315 pacienți cu scoruri DRSS gradabile din subgrupa de pacienți cu DR non-proliferativă moderat severă (NPDR) sau mai severă la momentul inițial au prezentat o ameliorare a DRSS de ≥ 2 trepte în Luna 12 atunci când au fost tratați cu ranibizumab (n = 192), față de 14,6% dintre pacienții tratați cu terapie cu laser (n = 123). Diferența estimată dintre ranibizumab și terapia cu laser a fost de 29,9% (IÎ 95%: [20,0, 39,7]). La 405 pacienți gradabili DRSS cu NPDR moderat sau mai bine, s-a observat o ameliorare a DRSS de ≥ 2 trepte la 1,4% și 0,9% pacienți din grupele în care s-a administrat ranibizumab, respectiv terapie cu laser.

Tratamentul afectării acuităţii vizuale determinate de edemul macular secundar OVR

Siguranţa şi eficacitatea clinică a ranibizumabului la pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale ca urmare a edemului macular secundar OVR au fost evaluate în studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate, BRAVO şi CRUISE care au inclus subiecţi cu BRVO (n = 397), respectiv CRVO (n = 392). În ambele studii, subiecţilor li s-au administrat ranibizumab 0,3 mg sau 0,5 mg intravitros sau injecţii cu placebo. După 6 luni, pacienţii din braţele de control au trecut la 0,5 mg ranibizumab.

Măsurile-cheie din BRAVO şi CRUISE sunt prezentate sumar în Tabelul 8 şi Figurile 5 şi 6.

Tabelul 8 Rezultate în lunile 6 şi 12 (BRAVO și CRUISE)

ap < 0,0001 pentru ambele studii

Figura 5 Modificare medie faţă de AVCO iniţială în timp, în luna 6 şi luna 12 (BRAVO)

Figura 6 Modificare medie faţă de AVCO iniţială în timp, în luna 6 şi luna 12 (CRUISE)

În ambele studii, îmbunătăţirea vederii a fost însoţită de o reducere continuă şi semnificativă a edemului macular măsurat prin grosimea centrală a retinei.

La pacienţii cu CRVO (CRUISE şi studiul de extensie HORIZON): Subiecţii la care s-a administrat placebo în primele 6 luni, cărora ulterior li s-a administrat ranibizumab nu au atins îmbunătăţiri comparabile ale acuităţii vizuale până în Luna 24 (~6 litere) faţă de subiecţii trataţi cu ranibizumab de la începutul studiului (~12 litere).

Au fost observate beneficii semnificative din punct de vedere statistic, raportate de pacienți, în subscările privind activitatea vizuală de aproape și la distanță la administrarea tratamentului cu ranibizumab față de grupa de control, conform măsurătorilor efectuate de NEI VFQ-25.

Siguranța clinică și eficacitatea pe termen lung (24 luni) a ranibizumab la pacienții cu afectare vizuală cauzată de edemul macular secundar OVR au fost evaluate în studiile BRIGHTER (BRVO) și CRYSTAL (CRVO). În ambele studii, subiecților li s-a administrat o schemă de dozare de 0,5 mg ranibizumab PRN, pe baza unor criterii individualizate de stabilire a dozei. BRIGHTER a fost un studiu randomizat, activ controlat, cu 3 brațe de tratament, care a comparat ranibizumab 0,5 mg administrat în monoterapie sau în asociere cu fotocoagulare suplimentară cu laser, cu fotocoagularea cu laser administrată în monoterapie. După 6 luni, subiecților din brațul de tratament în care s-a administrat tratament cu laser li s-a putut administra ranibizumab 0,5 mg. CRYSTAL a fost un studiu cu un singur braț de tratament, în care s-a administrat ranibizumab 0,5 mg în monoterapie.

Măsurile-cheie din studiile BRIGHTER și CRYSTAL sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9 Rezultatele în lunile 6 și 24 (BRIGHTER și CRYSTAL)

În studiul BRIGHTER, ranibizumab 0,5 mg în asociere cu tratament suplimentar cu laser s-a dovedit non-inferior comparativ cu ranibizumab administrat în monoterapie față de valoarea inițială în luna 24 (IÎ 95% -2,8, 1,4).

În ambele studii, în luna 1, a fost observată o scădere rapidă și semnificativă din punct de vedere statistic a grosimii retinei în regiunea centrală față de valoarea inițială. Acest efect a fost menținut până la luna 24.

Efectul tratamentului cu ranibizumab a fost similar indiferent de prezența ischemiei retiniene. În studiul BRIGHTER, pacienții cu ischemie (N = 46) sau fără (N = 133) și tratați cu ranibizumab în monoterapie au prezentat o modificare medie față de valoarea inițială, de +15,3, respectiv +15,6 litere, în luna 24. În studiul CRYSTAL, pacienții cu ischemie (N = 53) sau fără (N = 300) și tratați cu ranibizumab în monoterapie au prezentat o modificare medie față de valoarea inițială, de +15,0, respectiv +11,5 litere.

Efectul obținut, în ceea ce privește îmbunătățirea acuității vizuale, a fost observat la toți pacienții tratați cu ranibizumab 0,5 mg în monoterapie, indiferent de durata bolii acestora, atât în BRIGHTER, cât și în CRYSTAL. La pacienții cu o durată a bolii de < 3 luni, în luna 1, a fost observată o creștere a acuității vizuale cu 13,3 și 10,0 litere; și 17,7 și 13,2 litere în luna 24 în BRIGHTER, respectiv CRYSTAL. Îmbunătăţirea acuităţii vizuale la pacienții cu o durată a bolii ≥ 12 luni a fost de 8,6, respectiv 8,4 litere în cele două studii. Trebuie avută în vedere începerea tratamentului la momentul stabilirii diagnosticului.

Profilul de siguranță pe termen lung al ranibizumab observat în studiile cu durata de 24 luni

corespunde profilului de siguranță cunoscut al ranibizumabului. Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea ranibizumab 0,5 mg în seringă preumplută nu au fost studiate la pacienţi copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ranibizumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în DMS neovasculară, afectarea acuităţii vizuale determinate de EMD, afectarea acuităţii vizuale determinate de edemul macular secundar OVR, afectarea acuităţii vizuale determinate de NVC și retinopatie diabetică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea intravitroasă lunară de ranibizumab la pacienţii cu DMS neovasculară, concentraţiile plasmatice de ranibizumab au fost, în general, scăzute, cu valori maxime situate (Cmax), în general, sub concentraţia de ranibizumab necesară pentru inhibarea activităţii biologice a FECV cu 50% (11-27 ng/ml, după cum s-a estimat cu ajutorul unui test in vitro de proliferare celulară). Cmax a fost proporţională cu doza în intervalul de dozare între 0,05 şi 1,0 mg/ochi. Concentraţiile plasmatice la un număr limitat de pacienţi cu EMD indică faptul că nu poate fi exclusă o expunere sistemică uşor mai ridicată în comparaţie cu cele observate la pacienţii cu DMS neovasculară. Concentraţiile plasmatice ale ranibizumab la pacienţii cu OVR au fost similare sau uşor mai mari în comparaţie cu cele observate la pacienţii cu DMS neovasculară.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională şi de dispariţie a ranibizumabului din plasmă la pacienţii cu DMS neovasculară trataţi cu doza de 0,5 mg, timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al ranibizumabului de la nivelul corpului vitros este de aproximativ 9 zile. După administrarea lunară de ranibizumab 0,5 mg/ochi, Cmax de ranibizumab din plasmă, atinsă după aproximativ o zi de la administrarea dozei se anticipează că variază, în general, între 0,79 şi 2,90 ng/ml iar Cmin se anticipează că variază, în general, între 0,07 şi 0,49 ng/ml. Concentraţiile plasmatice ale ranibizumab se anticipează a fi de aproximativ 90000 ori mai mici decât concentraţiile intravitroase de ranibizumab.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici ai ranibizumab la pacienţii cu insuficienţă renală. În cadrul unei analize de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu DMS neovasculară, 68% (136 din 200) dintre pacienţi prezentau insuficienţă renală (46,5% uşoară [50-80 ml/min], 20% moderată [30-50 ml/min] şi 1,5%

severă [< 30 ml/min]). La pacienţii OVR 48,2% (253 din 525) aveau insuficienţă renală (36,4% uşoară, 9,5% moderată şi 2,3% severă). Clearence-ul sistemic a fost puţin mai scăzut, dar acest lucru nu a fost semnificativ din punct de vedere clinic.

Insuficienţă hepatică: Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale ranibizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

α,α-trehaloză dihidrat

Clorură de histidină monohidrat Histidină

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

18 luni

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela.

A se ţine seringa pre-umplută în tăviţa sigilată, în cutie, pentru a fi protejată de lumină.

Înainte de utilizare, tăviţa nedeschisă poate fi păstrată la temperatura camerei (25 °C), timp de până la 24 ore.

0,165 ml soluţie sterilă într-o seringă pre-umplută (polimer ciclo-olefină), cu opritor al pistonului din cauciuc clorobutilic cu i-coating^TM (strat de rășină siliconică) şi capac al seringii constând într-un sigiliu, rigid, transparent, protejat împotriva modificărilor, cu un capac de vârf din cauciuc clorobutilic incluzând un adaptor Luer. Seringa pre-umplută are o tijă şi un suport pentru deget şi este ambalată într-o tăviţă sigilată.

Ambalaj cu o seringă pre-umplută.

şi alte instrucţiuni de manipulare

Seringa pre-umplută este exclusiv de unică folosinţă. Seringa pre-umplută este sterilă. A nu se utiliza medicamentul dacă ambalajul este deteriorat. Sterilitatea seringii pre-umplute nu poate fi garantată dacă tăviţa nu este sigilată. A nu se utiliza seringa pre-umplută dacă soluţia prezintă modificări de culoare, este tulbure sau conţine particule.

Seringa pre-umplută conţine mai mult decât doza recomandată de 0,5 mg. Volumul extractibil al seringii pre-umplute (0,1 ml) nu se va utiliza în întregime. Surplusul trebuie eliminat înainte de injectare. Injectarea întregului volum de soluţie din seringa pre-umplută poate duce la supradozaj. Pentru eliminarea bulei de aer împreună cu surplusul de medicament, se împinge încet pistonul până când marginea inferioară a părţii de cauciuc se aliniază cu linia neagră de dozare de pe seringă (echivalentul a 0,05 ml, adică 0,5 mg ranibizumab).

Pentru injectare intravitroasă, trebuie utilizat un ac steril pentru injecţie de 30G × ½″.

La pregătirea Ranluspec pentru administrare intravitroasă, medicii sunt rugaţi să respecte următoarele instrucţiuni de utilizare:

1. Seringa pre-umplută este sterilă și este numai pentru o singură doză. A nu se utiliza medicamentul dacă ambalajul este deteriorat sau a fost modificat.

2. Pentru a pregăti Ranluspec pentru administrare intravitroasă, vă rugăm să respectați aceste instrucțiuni de utilizare. Citiți cu atenție toate instrucțiunile înainte de a utiliza seringa preumplută.

3. Deschiderea tăviţei sigilate şi toţi paşii ulteriori trebuie efectuaţi în condiţii aseptice.

4. Pentru injecția intravitroasă, trebuie utilizat un ac steril de injecție de calibru 30 ×

1. RANIBIZUMAB trebuie să fie o soluţie limpede până la ușor opalescentă, incoloră spre maro deschis.

2. Nu utilizați seringa preumplută dacă:

   • capacul seringii este detaşat de Luer lock.

   • seringa este deteriorată.

   • sunt vizibile particule, soluția este tulbure sau decolorată.

1. Se ataşează ferm un ac steril pentru injecţie de 30G × ½″ pe seringă,

2. Se scoate cu atenţie capacul acului, trăgându-l direct.

1. Se ţine seringa cu acul

2. Dacă există orice bule de aer, se loveşte uşor seringa cu degetul până când bulele se ridică spre vârf. (Vezi Figura 5).

1. Se ţine seringa la nivelul ochilor şi se împinge cu atenţie tija pistonului până când marginea de sub partea de cauciuc a opritorului este aliniată cu marcajul de dozaj de 0,05 ml (vezi Figura 6).

1. Procedura de injectare trebuie efectuată în condiţii aseptice.

2. Acul pentru injecţie trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbusului în cavitatea vitroasă, evitând meridianul orizontal şi ţintind spre centrul globului ocular.

3. Se injectează lent, până când opritorul de cauciuc atinge vârful seringii, pentru a se administra volumul de 0,05 ml.

4. După injectare, nu se pune la loc capacul pe ac şi nu se detaşează de pe seringă.