STELARA 130 mg CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - STELARA 130mg
Boala Crohn la adulți
STELARA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă, moderată până la severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la antagoniști TNFα.
Boala Crohn la copii și adolescenți
STELARA este indicat în tratamentul pacienților copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg, cu boală Crohn activă, moderată până la severă, care au avut un răspuns necorespunzător sau au dezvoltat intoleranță, fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele biologice.
Colita ulcerativă
STELARA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe de colită ulcerativă activă, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele biologice.
STELARA concentrat pentru soluție perfuzabilă este recomandat să se utilizeze sub îndrumarea şi supravegherea medicilor cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul bolii Crohn sau al colitei ulcerative. STELARA concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie utilizat doar pentru administrarea intravenoasă a dozei de inducție.
Doze
Adulți
Boală Crohn și colită ulcerativă
Tratamentul cu STELARA se va iniția prin administrarea intravenoasă a unei doze unice stabilite în funcție de greutatea corporală. Soluția perfuzabilă se va obține din numărul de flacoane de STELARA 130 mg după cum este indicat în Tabelul 1 (vezi pct. 6.6 pentru preparare).
Tabelul 1 Doza inițială de STELARA cu administrare intravenoasă
| Greutatea corporală a pacientului în momentul administrării | Doza recomandatăa | Numărul de flacoane de STELARA 130 mg |
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg până la ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
a Approximativ 6 mg/kg
Prima doză cu administrare subcutanată trebuie utilizată în săptămâna 8 după doza administrată intravenos. Pentru dozele schemei ulterioare de tratament administrat subcutanat, vezi pct. 4.2 din RCP-ul STELARA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut.
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Insuficienţa renală şi hepatică
STELARA nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienţi. Nu pot fi făcute recomandări privind dozajul.
Copii şi adolescenţi
Boala Crohn la copii și adolescenți (pacienți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg)
Tratamentul cu STELARA se va iniția prin administrarea intravenoasă a unei doze unice stabilite în funcție de greutatea corporală. Soluția perfuzabilă se va obține din numărul de flacoane de STELARA 130 mg după cum este indicat în Tabelul 2 (vezi pct. 6.6 pentru preparare).
Tabelul 2 Doza inițială de STELARA cu administrare intravenoasă
| Greutatea corporală a pacientului în momentul administrării | Doza recomandatăa | Numărul de flacoane de STELARA 130 mg |
| ≥ 40 kg până la ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg până la ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
a Aproximativ 6 mg/kg
Prima doză cu administrare subcutanată trebuie utilizată în săptămâna 8 după doza administrată intravenos. Pentru dozele schemei ulterioare de tratament administrat subcutanat, vezi pct. 4.2 din RCP-ul STELARA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută.
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea STELARA în tratamentul bolii Crohn la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg sau al colitei ulcerative la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
STELARA 130 mg trebuie administrat exclusiv pe cale intravenoasă. Administrarea trebuie să se facă în decurs de minimum o oră. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infecţie activă, cu importanţă clinică (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).
Trasabilitate
În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate.
Infecţii
Ustekinumab poate avea potenţialul de a creşte riscul infecţiilor şi de a reactiva infecţiile latente.
În studiile clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă la pacienții cu psoriazis, au fost observate infecţii grave bacteriene, fungice şi virale la pacienţii care au fost tratați cu STELARA (vezi pct. 4.8).
Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv reactivarea tuberculozei, alte infecții bacteriene oportuniste (inclusiv infecții micobacteriene atipice, meningita provocată de listeria, pneumonia provocată de legionella și nocardioză), infecții fungice oportuniste, infecții virale oportuniste (inclusiv encefalita provocată de herpes simplex 2) și infecții parazitare (inclusiv toxoplasmoză oculară) la pacienţii trataţi cu ustekinumab.
Utilizarea medicamentului STELARA trebuie făcută cu precauţie la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente (vezi pct. 4.3).
Înainte de a începe tratamentul cu STELARA, pacienţii trebuie evaluaţi pentru infecţia tuberculoasă. STELARA nu trebuie administrat pacienţilor cu forme active de tuberculoză (vezi pct. 4.3).
Tratamentul infecţiei tuberculoase latente trebuie început înaintea administrării STELARA. De asemenea, la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă la care nu poate fi confirmată o cură de tratament adecvat, terapia antituberculoasă trebuie avută în vedere înaintea începerii tratamentului cu STELARA. Pacienţii care utilizează STELARA trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome de tuberculoză activă în timpul tratamentului şi după tratament.
Pacienţii trebuie instruiţi să ceară sfatul medicului dacă observă semne şi simptome sugestive ale unei infecţii. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie severă, acesta trebuie să fie atent monitorizat şi STELARA nu mai trebuie administrat până la dispariţia infecţiei.
Afecţiuni maligne
Medicamentele imunosupresoare precum ustekinumab au potenţial de a creşte riscul de afecţiuni maligne. Unii dintre pacienţii care au utilizat STELARA în studii clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă, au dezvoltat afecţiuni maligne cutanate şi necutanate (vezi
pct. 4.8). Riscul de afecțiuni maligne poate fi mai mare la pacienții cu psoriazis care au fost tratați cu alte medicamente biologice în perioada de evoluție a bolii.
Nu s-au efectuat studii care să includă pacienţi cu antecedente de boli maligne sau care să continue tratamentul la pacienţii care dezvoltă afecţiuni maligne în timpul tratamentului cu STELARA. Din acest motiv utilizarea medicamentului STELARA la aceşti pacienţi trebuie făcută cu precauţie.
Toţi pacienţii, în special cei cu vârsta peste 60 de ani, pacienţii cu antecedente medicale de terapie imunosupresoare prelungită sau cei cu antecedente de tratament PUVA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului de piele (vezi pct. 4.8).
Reacţii de hipersensibilitate respiratorii şi sistemice
Sistemice
După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, în unele cazuri la câteva zile după administrare. Au apărut anafilaxia şi angioedemul. Dacă apare o reacţie anafilactică sau o altă reacţie de hipersensibilitate gravă, trebuie instituită o terapie adecvată, iar administrarea medicamentului STELARA trebuie întreruptă imediat (vezi pct. 4.8).
Reacţii asociate perfuzării
În studiile clinice, au fost observate reacţii asociate perfuzării (vezi pct. 4.8). Reacţii grave asociate perfuzării, printre care reacţii anafilactice la perfuzie, au fost raportate după punerea pe piaţă. Dacă este observată o reacţie gravă sau cu potenţial letal, trebuie instituită terapie adecvată, iar tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt.
Respiratorii
În timpul utilizării ustekinumab după aprobarea de punere pe piaţă, au fost raportate cazuri de alveolită alergică, pneumonie eozinofilică și pneumonie organizată non-infecțioasă. Prezentările clinice au inclus tuse, dispnee și infiltraţii interstițiale după administrarea a una până la trei doze. Urmările grave au inclus insuficiență respiratorie și spitalizare prelungită. Îmbunătățirea stării de sănătate a fost raportată după întreruperea administrării ustekinumab și, în unele cazuri, după administrarea de corticosteroizi. Dacă infecția a fost exclusă și diagnosticul este confirmat, administrarea ustekinumab trebuie întreruptă și trebuie iniţiat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.8).
Evenimente cardiovasculare
Au fost raportate evenimente cardiovasculare, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral, la pacienții cu psoriazis expuși la STELARA în cadrul unui studiu observațional post punere pe piaţă. În timpul tratamentului cu STELARA trebuie evaluați periodic factorii de risc pentru boli cardiovasculare.
Vaccinări
Se recomandă ca vaccinurile virale sau bacteriene vii [cum ar fi vaccinul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG)] să nu fie administrate concomitent cu STELARA. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cărora li s-au administrat recent vaccinuri virale sau bacteriene vii. Nu există date disponibile cu privire la transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinurile vii la pacienţii cărora li se administrează STELARA. Înainte de vaccinarea cu vaccinuri vii virale sau bacteriene, tratamentul cu STELARA trebuie întrerupt timp de minimum 15 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat cel mai devreme la 2 săptămâni după vaccinare. Prescriptorii trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului vaccinului pentru informaţii suplimentare şi îndrumare pentru o utilizare concomitentă a medicamentelor imunosupresoare ulterior vaccinării.
Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.
Pacienţii care utilizează STELARA pot utiliza concomitent vaccinuri inactivate sau vaccinuri non-vii.
Tratamentul pe termen lung cu STELARA nu suprimă răspunsul imun umoral la vaccinurile pneumococic polizaharidic sau antitetanos (vezi pct. 5.1).
Terapie imunosupresoare concomitentă
În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului STELARA în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. În studiile pentru boală Crohn și colită ulcerativă, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. Este necesară prudenţă când se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor imunosupresoare cu STELARA sau când se face trecerea de la alte medicamente biologice imunosupresoare (vezi pct. 4.5).
Imunoterapie
STELARA nu a fost evaluată la pacienţii care au efectuat imunoterapie pentru alergie. Nu se cunoaşte dacă STELARA poate influenţa imunoterapia pentru alergie.
Afecţiuni cutanate grave
La pacienţii cu psoriazis, dermatita exfoliativă a fost raportată după tratamentul cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu psoriazis în plăci pot dezvolta psoriazis eritrodermic, ca parte a cursului normal al bolii lor, cu simptome care ar putea fi imposibil de distins de dermatita exfoliativă. Ca parte a monitorizării pacientului cu psoriazis, medicii trebuie să fie atenţi la simptomele psoriazisului eritrodermic sau al dermatitei exfoliative. Dacă apar aceste simptome, trebuie instituit tratamentul corespunzător. Tratamentul cu STELARA trebuie întrerupt dacă se suspectează o reacţie adversă la medicament.
Afecțiuni asociate lupusului
Au fost raportate cazuri de afecțiuni asociate lupusului în cazul pacienților tratați cu ustekinumab, inclusiv lupus eritematos cutanat și sindrom similar lupusului. Dacă apar leziuni, în special în zonele pielii care sunt expuse la soare sau dacă leziunile sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă diagnosticul de afecțiune asociată lupusului este confirmat, tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament adecvat.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (≥ 65 ani)
În general, comparativ cu pacienţii mai tineri, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, care au utilizat STELARA nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea medicamentului în cadrul studiilor clinice pentru indicațiile aprobate; cu toate acestea, numărul de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceştia au un răspuns diferit comparativ cu pacienţii mai tineri. Deoarece la populaţia vârstnică există în general o incidenţă mai crescută a infecţiilor, se recomandă prudenţă în tratamentul vârstnicilor.
Conținut de sodiu
STELARA conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. STELARA este însă diluat în clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție perfuzabilă. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții care au o dietă hiposodată (vezi pct. 6.6).
Polisorbat 80
STELARA conține 10,8 mg de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,40 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu STELARA.
Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.
În analizele farmacocinetice realizate la o populaţie de pacienţi din studii clinice de fază 3, a fost evaluat efectul administrării concomitente a medicamentelor utilizate cel mai frecvent la pacienţii cu psoriazis (incluzând paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic, metformină, atorvastatină, levotiroxină) asupra farmacocineticii ustekinumab. Nu s-au observat indicii privind interacţiunea ustekinumab cu aceste medicamente administrate concomitent. La baza acestei analize stă faptul că minimum 100 pacienţi (> 5% din populaţia studiată) au fost trataţi concomitent cu aceste medicamente, pe durata a minimum 90% din perioada studiului. Farmacocinetica ustekinumab nu a fost influenţată de utilizarea concomitentă de MTX, AINS, 6-mercaptopurină, azatioprină şi corticosteroizi orali la pacienții cu artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă sau de expunerea anterioară la agenţi anti-TNFα în cazul pacienților cu artrită psoriazică sau boală Crohn sau de expunerea anterioară la terapiile biologice (adică agenți anti-TNFα și/sau vedolizumab) în cazul pacienților cu colită ulcerativă.
Rezultatele unui studiu in vitro și ale unui studiu de fază 1 la subiecți cu boală Crohn activă nu sugerează necesitatea ajustării dozei la pacienţii care utilizează concomitent medicamente metabolizate de către CYP450 (vezi pct. 5.2).
În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului STELARA în asociere cu imunosupresoare, inclusiv produse biologice sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. În studiile pentru boală Crohn și colită ulcerativă, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA (vezi
pct. 4.4).
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după întreruperea acestuia.
Sarcina
Datele dintr-un număr moderat de sarcini, colectate prospectiv în urma expunerii la STELARA, cu rezultate cunoscute, incluzând peste 450 de sarcini expuse în primul trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la nou-născut.
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, asupra naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Cu toate acestea, experiența clinică disponibilă este limitată. Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea STELARA în timpul sarcinii.
Ustekinumab traversează bariera placentară și a fost depistat în serul sugarilor născuți de către paciente cărora li s-a administrat ustekinumab în timpul sarcinii. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt, însă riscul de infecție la sugarii expuși in utero la ustekinumab ar putea fi mai mare după naștere. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, în particular, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.
Alăptarea
Datele limitate din literatura de specialitate publicată arată că ustekinumab se excretă în laptele matern în cantităţi foarte mici. Nu se cunoaşte dacă ustekinumab se absoarbe sistemic după ingestie. Datorită riscului de apariţie a reacţiilor adverse ale ustekinumab la copiii alăptaţi, trebuie luată o decizie cu privire fie la întreruperea alăptării în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după tratament, fie la întreruperea terapiei cu STELARA, luând în considerare beneficiul alăptării la sân a copilului faţă de beneficiul terapiei cu STELARA pentru mamă.
Fertilitatea
Nu a fost evaluat efectul ustekinumab asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).
STELARA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse (> 5%) raportate în fazele controlate ale studiilor clinice efectuate cu ustekinumab la pacienţii adulți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă au fost rinofaringita și cefaleea. Majoritatea au fost considerate a fi uşoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat. Cea mai gravă reacţie adversă raportată pentru STELARA a fost de tipul reacţiilor grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.4). Profilul general al siguranței a fost similar la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Datele de siguranţă descrise mai jos reflectă expunerea la ustekinumab la adulți în 14 studii de fază 2 şi fază 3 efectuate la 6710 pacienţi (4135 cu psoriazis şi/sau artrită psoriazică, 1749 cu boala Crohn și 826 de pacienți cu colită ulcerativă). Acestea includ expunere la STELARA în perioada controlată și necontrolată a studiilor clinice la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă timp de minimum 6 luni (4577 pacienți) sau cel puțin 1 an (3648 pacienţi). 2194 pacienți cu psoriazis, boală Crohn sau colită ulcerativă au fost expuși pentru cel puțin 4 ani în timp ce 1148 pacienți cu psoriazis sau boală Crohn au fost expuși pentru cel puțin 5 ani.
Tabelul 3 prezintă lista reacţiilor adverse raportate în studiile clinice pentru psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă la adulți, precum şi reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 3: Lista reacţiilor adverse
| Aparate, Sisteme şi Organe | Frecvenţă: Reacţii adverse |
| Infecţii şi infestări | Frecvente: infecţii ale căilor respiratorii superioare, rinofaringită, sinuzită Mai puţin frecvente: celulită, infecții dentare, herpes zoster, infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii virale ale căilor respiratorii superioare, infecții micotice vulvovaginale |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate (inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, urticarie) Rare: reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem) |
| Tulburări psihice | Mai puţin frecvente: depresie |
| Tuburări ale sistemului nervos | Frecvente: ameţeli, cefalee Mai puţin frecvente: paralizie facială |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Frecvente: durere orofaringiană Mai puţin frecvente: congestie nazală Rare: alveolită alergică, pneumonie eozinofilică Foarte rare: pneumonie organizată* |
| Tulburări gastro-intestinale | Frecvente: diaree, greaţă, vărsături |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Frecvente: prurit Mai puţin frecvente: psoriazis pustular, exfoliere cutanată, acnee Rare: dermatită exfoliativă, vasculită prin hipersensibilizare Foarte rare: pemfigoid bulos, lupus eritematos cutanat |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Frecvente: durere de spate, mialgie, artralgie Foarte rare: sindrom similar lupusului |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare |
Frecvente: fatigabilitate, eritem la locul injectării, durere la locul injectării Mai puţin frecvente: reacţii la locul administrării (inclusiv hemoragie, hematom, induraţie, tumefacţie şi prurit), astenie |
* Vezi pct. 4.4, Reacții de hipersensibilitate sistemice și respiratorii.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Infecţii
În studiile placebo controlate efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, frecvențele infecțiilor sau infecțiilor grave au fost similare între pacienţii trataţi cu ustekinumab şi cei la care s-a administrat placebo. În perioada placebo controlată din cadrul acestor studii clinice, frecvența infecțiilor a fost de 1,36 per pacient-an de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab, şi de 1,34 la pacienţii la care s-a administrat placebo. Infecţiile grave au apărut cu o
frecvență de 0,03 per pacient-ani de urmărire în grupul tratat cu ustekinumab (30 de infecţii grave la 930 pacient-ani de urmărire) şi 0,03 la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (15 infecţii grave la 434 pacient-ani de urmărire) (vezi pct. 4.4).
În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, reprezentând 15227 pacient-ani de expunere la ustekinumab la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică, 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn și 2,3 ani pentru studiile la pacienți cu colită ulcerativă. Frecvenţa de apariţie a infecţiilor a fost de 0,85 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab şi frecvenţa infecţiilor grave a fost de 0,02 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (289 infecţii grave la 15227 pacient-ani de urmărire); infecţiile grave raportate au inclus pneumonie, abces anal, celulită, diverticulită, gastroenterită și infecții virale.
În studiile clinice, pacienţii cu tuberculoză latentă care au fost trataţi concomitent cu izoniazidă nu au dezvoltat tuberculoză.
Afecţiuni maligne
În perioada placebo controlată din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, incidenţa afecţiunilor maligne, excluzând cancerul cutanat de tip non-melanom, a fost de 0,11 per 100 pacient-ani de urmărire pentru pacienţii trataţi cu ustekinumab (1 pacient la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,23 pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo (1 pacient la 434 pacient-ani de urmărire). Incidenţa cancerului cutanat de tip
non-melanom a fost de 0,43 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (4 pacienţi la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,46 la pacienţii care au utilizat placebo (2 pacienţi la 433 pacient-ani de urmărire).
În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, reprezentând 15205 pacient-ani de expunere la ustekinumab la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică, 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn și 2,3 ani pentru studiile la pacienți cu colită ulcerativă. Au fost raportate afecţiuni maligne, excluzând cancerele cutanate de alt
tip decât melanomul malign, la 76 de pacienţi la 15205 pacient-ani de urmărire (incidenţă de 0,50 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab). Incidenţa afecţiunilor maligne raportată la pacienţii trataţi cu ustekinumab a fost comparabilă cu incidenţa din populaţia generală (rata incidenţei standardizate = 0,94 [interval de încredere 95%; 0,73, 1,18], ajustată în funcţie de vârstă, sex şi rasă). Afecţiunile maligne cel mai frecvent observate, altele decât cancerul cutanat de alt
tip decât melanomul malign au fost cancerul de prostată, melanom malign, cancerul colorectal, şi neoplasmul mamar. Incidenţa cancerului cutanat de alt tip decât melanomul malign a fost de 0,46 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (69 de pacienţi la 15165 pacient-ani de urmărire). Raportul dintre pacienții cu carcinom bazocelular și cei cu carcinom spinocelular (3:1) este comparabil cu raportul estimat în cadrul populaţiei generale (vezi pct. 4.4).
Reacţii de hipersensibilitate și asociate perfuzării
În cadrul studiilor cu inducție intravenoasă pentru boală Crohn și colită ulcerativă, nu au fost raportate evenimente de anafilaxie sau alte reacții grave asociate perfuzării după administrarea primei doze intravenoase unice. În aceste studii, 2,2% din cei 785 pacienți la care s-a administrat placebo și 1,9% din cei 790 de pacienți tratați cu doza recomandată de ustekinumab au raportat evenimente adverse care au apărut în timpul sau în decurs de o oră după administrarea perfuziei. După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii asociate perfuzării, printre care reacţii anafilactice la perfuzie (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste cu psoriazis în plăci
Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul a două studii de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever. Primul studiu a fost efectuat la 110 pacienți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, tratați pentru o perioadă de până la 60 de săptămâni și al doilea studiu a fost efectuat la 44 de pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani, tratați pentru o perioadă de 56 de săptămâni. În general, evenimentele adverse raportate în cadrul acestor 2 studii cu date de siguranță de până la un an au fost similare celor observate în studiile anterioare la adulți cu psoriazis în plăci.
Pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg cu boală Crohn
Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul unui studiu de fază 1 și al unui studiu de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn activă, moderată până la severă, până în săptămâna 240, respectiv până în săptămâna 52. În general, profilul de siguranță din această cohortă (n = 71) a fost similar celui observat în studiile anterioare la adulți cu boală Crohn.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
În cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze unice de până la 6 mg/kg, fără toxicitate limitată de doză. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice semne şi simptome ale reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat.
Proprietăți farmacologice - STELARA 130mg
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05. Mecanism de acţiune
Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de
subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 şi IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 şi IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafaţa celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafaţa celulei. Prin urmare, este puţin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru IL-12 şi/sau IL-23. IL-12 şi IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele şi celulele dendritice şi ambele citokine participă la funcţia imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) şi participă la diferenţierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu
toate acestea, reglarea anormală a IL-12 şi IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă.
Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 şi IL-23, se presupune că ustekinumab îşi exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă prin întreruperea căilor citokinelor Th1 şi Th17, care sunt importante în patologia acestor boli.
La pacienții cu boală Crohn, tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252.
La pacienții cu colită ulcerativă, tratamentul cu ustekinumab a determinat o scădere a markerilor inflamatori, inclusiv CRP și calprotectina fecală în timpul fazei de inducție, care a fost menținută pe tot parcursul fazei de întreținere și a extinderii studiului până în săptămâna 200.
Imunizare
În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2), pacienţii adulți care au fost trataţi cu STELARA timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât şi la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporţii similare de pacienţi adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici şi antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienţilor trataţi cu STELARA şi la cei din grupul de control.
Eficacitate clinică
Boală Crohn
Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI- 1 și UNITI-2) urmate de un studiu randomizat de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament.
Studiile de inducție au inclus 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo.
Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNFα. Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNFα, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNFα. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNFα.
Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNFα (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNFα (31,4%).
În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (tabelul 4).
Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg și de aceea, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte.
Tabelul 4: Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI 2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| Placebo N = 247 | Doza recomandată de ustekinumabN = 249 | Placebo N = 209 | Doza recomandată de ustekinumabN = 209 | |
| Remisiune clinică, săptămâna 8 | 18 (7,3%) | 52 (20,9%)a | 41 (19,6%) | 84 (40,2%)a |
| Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 6 | 53 (21,5%) | 84 (33,7%)b | 60 (28,7%) | 116 (55,5%)a |
| Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 8 | 50 (20,2%) | 94 (37,8%)a | 67 (32,1%) | 121 (57,9%)a |
| Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 | 67 (27,1%) | 101 (40,6%)b | 66 (31,6%) | 106 (50,7%)a |
| Răspuns de 70 puncte, săptămâna 6 | 75 (30,4%) | 109 (43,8%)b | 81 (38,8%) | 135 (64,6%)a |
Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică
Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte
* Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα
** Pacienți cu eșec la terapii convenționale
a p < 0,001
-
p < 0,01
Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de inducție a tratamentului cu ustekinumab în studiile UNITI-1 și UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utilza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg de la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2 din RCP-ul STELARA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut).
Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi tabelul 5).
Tabelul 5: Menținerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție)
Placebo*N = 131† ustekinumab 90 mg lainterval de 8 săptămâniN = 128† ustekinumab 90 mg lainterval de 12 săptămâniN = 129† Remisiune clinică 36% 53%a 49%b Răspuns clinic 44% 59%b 58%b Remisiune clinică în absența corticosteroizilor 30% 47%a 43%c Remisiune clinică la pacienții: în remisiune la începutul terapiei deîntreținere 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) proveniți din studiul CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) netratați anterior cu anti-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) proveniți din studiul CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică
* Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizeze placebo la inițierea terapiei de întreținere.
† Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere
‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională, dar nu și la terapia cu anti-TNFα
§ Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFα
a p < 0,01
b p < 0,05
-
nominal semnificativ (p < 0,05)
În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au utilizat tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a utiliza ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și o creștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei.
Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza ne-randomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizeze doze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab.
Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au utilizat ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au utilizat prima doză de ustekinumab administrată subcutanat.
În studiul IM-UNITI, pacienţii care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre 567 pacienţi care au intrat şi au fost trataţi cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică şi răspunsul la tratament au fost, în general, menţinute până în săptămâna 252 atât pentru pacienţii la care terapiile cu TNF au eşuat, cât şi pentru pacienţii la care terapiile convenţionale au eşuat.
Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranţă în cazul pacienţilor cu boală Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie.
Endoscopie
Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentul suprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În
săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012).
Răspunsul fistulei
La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o
scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au utilizat placebo.
Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate
Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative a scorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo.
Îmbunătăţirea calităţii vieţii corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menţinută în timpul studiul de extensie până în săptămâna 252.
Colită ulcerativă
Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a două studii randomizate, placebo controlate, dublu-orb, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu colită ulcerativă activă, moderată până la severă (scor Mayo între 6 și 12; subscor endoscopic ≥ 2). Programul de dezvoltare clinică a constat într-un studiu cu inducție intravenoasă (numit UNIFI-I) în care s-a administrat tratament cu o durată de până la 16 săptămâni, urmat de un studiu randomizat privind tratamentul de întreținere și retragerea randomizată a tratamentului, cu administrare subcutanată și durata de 44 de săptămâni (numit UNIFI-M), reprezentând cumulat minimum 52 de săptămâni de tratament.
Rezultatele referitoare la eficacitate prezentate pentru studiile UINIFI-I și UNIFI-M s-au bazat pe analiza centralizată a endoscopiilor.
UNIFI-I a inclus 961 de pacienți. Criteriul final principal de evaluare pentru studiul de inducție a fost procentul de subiecți aflați în remisiune clinică în săptămâna 8. Pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi Tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo.
A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare și aminosalicilați, iar 90% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. Pacienții înrolați trebuiau să fi înregistrat eșec la terapia convențională (corticosteroizi sau imunomodulatoare) sau la minimum o terapie biologică (anti-TNFα sau vedolizumab). Patruzeci și nouă la sută dintre pacienți avuseseră eșec la terapia convențională, dar nu și la o terapie biologică (dintre aceștia, 94% nu fuseseră tratați cu medicamente biologice), Cincizeci și unu la sută dintre pacienți avuseseră eșec sau prezentau intoleranță la un medicament biologic.
Aproximativ 50% dintre pacienți avuseseră eșec la minimum 1 terapie anterioară anti-TNFα (dintre aceștia, 48% au fost non-responderi primari), iar 17% avuseseră eșec la minimum 1 terapie anterioară anti-TNFα și vedolizumab.
În studiul UNIFI-I, o proporție semnificativ mai mare de pacienți se aflau în remisiune clinică în grupul de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo în săptămâna 8 (tabelul 6). Un procent mai mare de pacienți tratați cu ustekinumab comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo nu au prezentat sângerare rectală sau au obținut o frecvență normală a scaunelor chiar începând din săptămâna 2, când a fost programată prima vizită de studiu, și ulterior la fiecare vizită. Încă din săptămâna 2, au fost observate diferențe semnificative între ustekinumab și placebo din perspectiva scorului Mayo parțial și a remisiunii simptomatice.
La anumite criterii finale de evaluare, eficacitatea a fost mai mare în grupul tratat cu doze în trepte
(6 mg/kg) comparativ cu grupul tratat cu doză de 130 mg și, prin urmare, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte.
Tabelul 6: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-I (săptămâna 8)
| Placebo N = 319 | Doza recomandată de ustekinumab£N = 322 | |
| Remisiune clinică* | 5% | 16%a |
| La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică | 9% (15/158) | 19% (29/156)c |
| La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ | 1% (2/161) | 13% (21/166)b |
| La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab | 0% (0/47) | 10% (6/58)c |
| Răspuns clinic§ | 31% | 62%a |
| La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică | 35% (56/158) | 67% (104/156)b |
| La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ | 27% (44/161) | 57% (95/166)b |
| La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab | 28% (13/47) | 52% (30/58)c |
| Vindecarea mucoasei† | 14% | 27%a |
| La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică | 21% (33/158) | 33% (52/156)c |
| La pacienții care au eșuat la terapia biologică | 7% (11/161) | 21% (35/166)b |
| Remisiune simptomatic㇠| 23% | 45%b |
| Combinație de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei⸸ | 8% | 21%b |
£ Doza de ustekinumab pentru perfuzie utilizând un regim de doze în funcție de greutatea corporală conform
Tabelului 1.
* Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1.
§ Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial, fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală.
¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab.
† Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie.
‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și subscor 0 pentru sângerare rectală.
⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie.
a p < 0,001
-
Nominal semnificativ (p < 0,001)
-
Nominal semnificativ (p < 0,05)
Studiul UNIFI-M a evaluat 523 de pacienți care obținuseră răspuns clinic cu o singură administrare intravenoasă de ustekinumab în studiul UNIFI-I. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo timp de 44 săptămâni ca tratament de întreținere administrat subcutanat (pentru dozele de întreținere recomandate, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru STELARA Soluție injectabilă (flacon de sticlă) și Soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut).
În săptămâna 44, procentele de pacienți care erau în remisiune clinică în ambele grupuri de tratament cu ustekinumab erau semnificativ mai mari comparativ cu grupul de tratament cu placebo (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-M (săptămâna 44; 52 de săptămâni de la inițierea dozei de inducție)
| Placebo* N = 175 | ustekinumab 90 mg lainterval de 8săptămâni N = 176 | ustekinumab 90 mg lainterval de 12 săptămâniN = 172 | |
| Remisiune clinică** | 24% | 44%a | 38%b |
| La pacienții care au eșuat la terapiaconvențională dar nu și la o terapie biologică | 31% (27/87) | 48% (41/85)d | 49% (50/102) d |
| La pacienții care au eșuat la terapia biologică¥ | 17% (15/88) | 40% (36/91) a | 23% (16/70) d |
| La pacienții care au eșuat atât la terapia cu unTNF cât și cu vedolizumab | 15% (4/27) | 33% (7/21)e | 23% (5/22)e |
| Menținerea răspunsului clinic până însăptămâna 44§ | 45% | 71% a | 68% a |
| La pacienții care au eșuat la terapiaconvențională dar nu și la o terapie biologică | 51% (44/87) | 78% (66/85) c | 77% (78/102) c |
| La pacienții care au eșuat la terapia biologică¥ | 39% (34/88) | 65% (59/91) c | 56% (39/70) d |
| La pacienții care au eșuat atât la terapia cu unTNF cât și cu vedolizumab | 41% (11/27) | 67% (14/21)e | 50% (11/22)e |
| Vindecarea mucoasei† | 29% | 51% a | 44% b |
| Menținerea remisiunii clinice până însăptămâna 44£ | 38% (17/45) | 58% (22/38) | 65% (26/40) c |
| Remisiune clinică în absența corticosteroizilor€ | 23% | 42% a | 38% b |
| Remisiune durabilăǁ | 35% | 57% c | 48% d |
| Remisiune simptomatic㇠| 45% | 68% c | 62% d |
| Combinație de remisiune simptomatică șivindecare a mucoasei⸸ | 28% | 48% c | 41% d |
* În urma răspunsului la tratamentul cu ustekinumab IV
** Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1.
§ Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial, fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală.
¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab.
† Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie.
£ Menținerea remisiunii clinice până în săptămâna 44 a fost definită ca pacienții aflați în remisiune clinică până în săptămâna 44 în rândul pacienților aflați în remisiune clinică la momentul inițial al tratamentului de întreținere
€ Remisiunea clinică în absența corticosteroizilor este definită ca pacienți aflați în remisiune clinică și care nu sunt tratați cu corticosteroizi în săptămâna 44.
l Remisiunea durabilă este definită ca remisiune parțială pe baza scorului Mayo ≥ 80% la toate vizitele înainte de săptămâna 44 și remisiune parțială pe baza scorului Mayo la ultima vizită (săptămâna 44).
‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și subscor 0 pentru sângerarea rectală.
⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie.
a p < 0,001
b p < 0,05
-
Nominal semnificativ (p < 0,001)
-
Nominal semnificativ (p < 0,05)
-
Nesemnificativ statistic
Efectul benefic al ustekinumab asupra răspunsului clinic, vindecării mucoasei și remisiunii clinice a fost observat în tratamentul de inducție și cel de întreținere la pacienții care au avut eșec la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică, precum și la cei care au avut eșec la minimum o terapie anterioară anti-TNFα, inclusiv pacienți care au fost non-responderi primari la terapia anti-TNFα. De asemenea, a fost observat un efect benefic și în tratamentul de inducție la pacienții care au eșuat la
minimum o terapie anterioară anti-TNFα și vedolizumab, dar numărul pacienților din acest subgrup a fost totuși prea mic pentru a formula concluzii finale cu privire la efectul benefic în acest grup pe parcursul tratamentului de întreținere.
Pacienții care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 16
Pacienților tratați cu ustekinumab care nu au avut răspuns până în săptămâna 8 a studiului UNIFI-I li
s-a administrat ustekinumab 90 mg s.c. în săptămâna 8 (36% dintre pacienți). Dintre aceștia, 9% dintre pacienții randomizați inițial pentru a li se administra doza de inducție recomandată au obținut remisiunea clinică, iar 58% au obținut răspuns clinic în săptămâna 16.
Pacienții care nu au avut răspuns clinic la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 8 din studiul UNFI-I, dar aveau răspuns în săptămâna 16 (157 de pacienți) au intrat în partea nerandomizată a studiului UNIFI-M și au primit în continuare doza de întreținere o dată la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți, majoritatea (62%) au menținut răspunsul, iar 30% au obținut remisiune în săptămâna 44.
Extinderea studiului
În UNIFI, pacienții care au finalizat studiul în săptămâna 44 au fost eligibili să continue tratamentul într-o extensie a studiului. Dintre cei 400 de pacienți care au intrat în faza de extensie a studiului și au fost tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau 8 săptămâni, remisiunea simptomatică a fost în general menținută până în săptămâna 200 pentru pacienții care nu au răspuns la terapia convențională (dar nu la o terapie biologică) și pentru cei care au eșuat în terapia biologică, inclusiv cei care nu au răspuns atât la anti-TNF cât și la vedolizumab. Dintre pacienții care au utilizat tratament cu ustekinumab timp de 4 ani și au fost evaluați cu ajutorul scorului Mayo complet la săptămâna 200 de menținere a tratamentului, la 74,2% (69/93), respectiv 68,3% (41/60) s-a menținut vindecarea mucoasei și remisia clinică.
Analiza de siguranță care a inclus 457 de pacienți (1289,9 pacient-ani) urmăriți până la 220 de săptămâni a arătat un profil de siguranță între săptămâna 44 și 220 care a fost comparabil cu cel observat până în săptămâna 44.
Nu au fost identificate noi probleme de siguranță în această fază de extensie a studiului cu până la 4 ani de tratament la pacienții cu colită ulcerativă.
Normalizarea endoscopică
Normalizarea endoscopică a fost definită ca un subscor Mayo 0 pentru endoscopie și a fost observată încă din săptămâna 8 a studiului UNIFI-I. În săptămâna 44 a studiului UNIFI-M, normalizarea endoscopică a fost obținută la 24% și 29% dintre pacienții tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau, respectiv, 8 săptămâni, comparativ cu 18% dintre pacienții din grupul de tratament cu placebo.
Vindecarea histologică și histoendoscopică a mucoasei
Vindecarea histologică (definită ca infiltrarea neutrofilelor în < 5% dintre cripte, absența distrugerii criptelor și absența eroziunilor, a ulcerațiilor sau a țesutului granular) a fost evaluată în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M. În săptămâna 8, după administrarea unei singure doze de inducție intravenoasă, procente semnificativ mai mari de pacienți din grupul de tratament cu doza recomandată au obținut vindecarea histologică (36%) comparativ cu pacienții din grupul în care s-a administrat placebo (22%). Menținerea acestui efect a fost observată în
săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau vindecare histologică era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (54%) și la interval de 8 săptămâni (59%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (33%).
În săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, a fost evaluat un criteriu final de evaluare combinat constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei definită ca subiecți care au prezentat atât vindecarea mucoasei, cât și vindecarea histologică. Pacienții tratați cu ustekinumab în doza recomandată au prezentat ameliorări semnificative din perspectiva criteriului final de evaluare în săptămâna 8, constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei în grupul de tratament cu ustekinumab (18%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (9%).
Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau
vindecare histoendoscopică a mucoasei era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (39%) și la interval de 8 săptămâni (46%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (24%).
Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate
Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată cu ajutorul chestionarului de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și a chestionarelor SF-36 și EuroQoL-5D (EQ-5D).
În săptămâna 8 din cadrul studiului UNIFI-I, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri semnificativ superioare și clinic relevante ale scorului total din IBDQ, EQ-5D și EQ-5D VAS, precum și în ceea ce privește scorul rezumat al Componentei Mentale din SF-36 și scorul rezumat al Componentei Fizice din SF-36 comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Aceste îmbunătățiri au fost menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul UNIFI-M până în săptămâna 44. Îmbunătățirea calității vieții corelată cu starea de sănătate, măsurată prin IBDQ și SF- 36, a fost în general menținută în timpul extensiei studiului până în săptămâna 200.
Pacienții cărora li s-a administrat ustekinumab au prezentat mai multe îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește productivitatea muncii, conform evaluării prin reduceri mai ample ale afectării globale a activității profesionale și a activității, conform evaluării cu ajutorul chestionarului WPAI-GH comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Spitalizări și intervenții chirurgicale legate de colita ulcerativă (CU)
Până în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I, procentele de subiecți cu spitalizări legate de colita ulcerativă au fost semnificativ mai mici pentru subiecții din grupul de tratament cu doza recomandată de ustekinumab (1,6%, 5/322) comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (4,4%, 14/319) și niciun subiect dintre cei tratați cu ustekinumab în doza de inducție recomandată nu a fost supus niciunei intervenții chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu 0,6% (2/319) dintre subiecții din grupul în care s-a administrat placebo.
Până în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, în grupul de tratament asociat cu ustekinumab a fost observat un număr semnificativ mai mic de spitalizări legate de colita ulcerativă (2,0%, 7/348) comparativ cu subiecții din grupul de tratament cu placebo (5,7%, 10/175). Un număr mai mic de subiecți din grupul de tratament cu ustekinumab (0,6%, 2/348) au fost supuși intervențiilor chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (1,7%, 3/175) până în săptămâna 44.
Imunogenicitate
În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. La pacienţii cu boala Crohn sau cu colită ulcerativă, formarea anticorpilor anti- ustekinumab este asociată cu clearance crescut al ustekinumab. Nu s-a observat o scădere a eficacităţii. Nu există nicio corelaţie aparentă între prezenţa anticorpilor anti-ustekinumab şi apariţia reacţiilor la locul injectării.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu boală Crohn și colită ulcerativă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Boala Crohn la copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 48 de pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, într-o analiză intermediară a unui studiu multicentric de fază 3 (UNITI-Jr) efectuat la copii și adolescenți cu boală Crohn activă, moderată până la severă (definită printr-un scor al Indicelui de activitate al bolii Crohn la copii și adolescenți [PCDAI] >30) până la 52 de săptămâni de tratament (8 săptămâni de tratament de inducție și 44 de tratament de întreținere).
Pacienții incluși în studiu fie nu răspunseseră adecvat la, fie nu toleraseră tratamentul biologic anterior sau tratamentul convențional pentru boala Crohn. Studiul a inclus o fază în regim deschis cu tratament de inducție cu o doză unică de ustekinumab administrată intravenos, de aproximativ 6 mg/kg (vezi pct. 4.2), urmată de o fază randomizată, în regim dublu-orb, cu tratament de întreținere cu utilizare
subcutanată, cu doza de ustekinumab 90 mg administrată fie la interval de 8 săptămâni, fie la interval de 12 săptămâni.
Rezultate privind eficacitatea
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost remisiunea clinică în săptămâna 8 a tratamentului de inducție (definită ca scor PCDAI ≤ 10). Proporția pacienților care au obținut remisiunea clinică a fost de 52,1% (25/48) și este comparabilă cu cea observată în studiile de fază 3 cu ustekinumab la adulți.
Răspunsul clinic a fost observat încă din săptămâna 3. Proporția pacienților cu răspuns clinic în săptămâna 8 (definit ca o scădere față de momentul inițial al scorului PCDAI de >12,5 puncte, cu un scor PCDAI total de cel mult 30) a fost de 93,8% (45/48).
Tabelul 8 prezintă analizele pentru criteriile finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere.
Tabelul 8: Rezumatul criteriilor finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere
| 90 mg ustekinumab la interval de8 săptămâniN = 23 | 90 mg ustekinumab la interval de12 săptămâniN = 25 | Număr total de paciențiN = 48 | |
| Remisiune clinică * | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Remisiune clinică în absența utilizării de corticosteroizi § | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Remisiune clinică la pacienții care au fost în remisiune clinică însăptămâna 8 a tratamentului de inducție * | 64,3% (9/14) | 54,5% (6/11) | 60,0% (15/25) |
| Răspuns clinic † | 52,2% (12/23) | 60,0% (15/25) | 56,3% (27/48) |
| Răspuns endoscopic £ | 22,7% (5/22) | 28,0% (7/25) | 25,5% (12/47) |
* Remisiunea clinică este definită ca scor PCDAI ≤10 puncte.
§ Remisiunea în absența utilizării de corticosteroizi este definită ca scor PCDAI ≤10 puncte și fără administrare de corticosteroizi timp de cel puțin 90 de zile înainte de săptămâna 44 a tratamentului de întreținere.
† Răspunsul clinic este definit ca o scădere față de momentul inițial a scorului PCDAI de ≥12,5 puncte, cu un scor PCDAI total de cel mult 30.
£ Răspunsul endoscopic este definit ca o scădere a scorului SES-CD de ≥50% sau un scor SES-CD ≤2, la pacienții cu un scor inițial SES-CD ≥3.
Ajustarea frecvenței schemei terapeutice
Pacienții care au intrat în schema de tratament de întreținere și au prezentat pierdere a răspunsului (LOR), definită pe baza scorului PCDAI, au fost eligibili pentru ajustarea dozei. Pacienții fie au fost trecuți de la schema de tratament cu administrare la interval de 12 săptămâni la schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni, fie au continuat schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni (ajustare simulată). 2 pacienţi au avut frecvența schemei terapeutice ajustată la intervalul mai scurt de administrare a dozei. La aceşti pacienţi, remisiunea clinică a fost obţinută la 100% (2/2) dintre pacienţi, la 8 săptămâni după ajustarea dozei.
Profilul de siguranță al schemei pentru tratamentul de inducție și al ambelor scheme pentru tratamentul de întreținere la copii și adolescenți cu o greutate de cel puțin 40 kg este comparabil cu cel stabilit la pacienții adulți cu boală Crohn (vezi pct. 4.8).
Biomarkeri inflamatori serici și fecali
Modificarea medie față de valoarea inițială în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere a concentrațiilor proteinei C-reactive (CRP) și a calprotectinei fecale a fost de -11,17 mg/l (24,159), respectiv de -538,2 mg/kg (1271,33).
Calitatea vieții legate de sănătate
Scorurile totale IMPACT-III și toate subdomeniile (simptome intestinale, simptome sistemice legate de oboseală și stare de bine) au demonstrat îmbunătățiri semnificative clinic după 52 de săptămâni.
În urma dozei de inducție intravenoase recomandate, mediana concentrației plasmatice maxime de ustekinumab observată la o oră după perfuzie, a fost de 126,1 μg/ml la pacienții cu boală Crohn și de 127,0 µg/ml la pacienții cu colită ulcerativă.
Distribuţie
Volumul de distribuţie median în timpul fazei terminale (Vz) după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 57 la 83 ml/kg.
Metabolizare
Nu se cunoaşte calea exactă de metabolizare a ustekinumab.
Eliminare
Clearance-ul sistemic (CL) median după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 1,99 la 2,34 ml/zi şi kg. Timpul de înjumătăţire (t1/2) plasmatică median al ustekinumab a fost de aproximativ 3 săptămâni la pacienţii cu colită ulcerativă, boala Crohn, psoriazis şi/sau artrită psoriazică, cu variaţii de la 15 la 32 de zile, în toate studiile de psoriazis şi artrită psoriazică.
Liniaritate
Expunerea sistemică la ustekinumab (Cmax şi ASC) a crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza după o singură administrare intravenoasă de doze cuprinse între 0,09 mg/kg şi 4,5 mg/kg
Grupe speciale de pacienţi
Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii cu insuficiență renală sau hepatică.
Nu au fost efectuate studii specifice pentru pacienţi vârstnici sau copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg cu ustekinumab administrat intravenos.
La pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă, variabilitatea clearance-ului ustekinumab a fost influențată de greutatea corporală, valoarea albuminei serice, genul și statusul anticorpilor la ustekinumab, în timp ce greutatea corporală a fost co-variabila principală care influențează volumul de distribuție. În plus, în boala Crohn, clearance-ul a fost afectat de proteina C reactivă, statusul eșecului la tratamentul cu antagonist TNF și rasă (asiatică versus celelalte rase). Impactul acestor co-variabile
s-a situat într-un interval de ± 20% de valori normale sau de referință ale respectivului parametru PK, prin urmare ajustarea dozei nu este justificată în cazul acestor co-variabile. Utilizarea concomitentă a imunomodulatoarelor nu a exercitat un impact semnificativ asupra distribuirii ustekinumab.
Reglarea enzimelor CYP450
Efectul IL-12 sau al IL-23 asupra reglării enzimelor CYP450 a fost evaluat într-un studiu in vitro utilizând hepatocite umane, care a demonstrat că IL-12 şi/sau IL-23 la valori de 10 ng/ml nu a influenţat activitatea enzimatică a CYP450 uman (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4; vezi pct. 4.5).
Studiul CNTO1275CRD1003, un studiu de fază 1, deschis, de interacțiune medicamentoasă, a fost efectuat pentru a evalua efectul ustekinumab asupra activităților enzimelor citocromului P450 după dozele de inducție și de întreținere la pacienții cu boală Crohn activă (n=18). Nu s-au observat modificări semnificative clinic în expunerea la cafeină (substrat CYP1A2), warfarină (substrat CYP2C9), omeprazol (substrat CYP2C19), dextrometorfan (substrat CYP2D6) sau midazolam (substrat CYP3A), atunci când sunt utilizate concomitent cu ustekinumab în doza recomandată aprobată, la pacienţi cu boala Crohn (vezi pct. 4.5).
Copii și adolescenți
Concentrațiile serice de ustekinumab la pacienții copii și adolescenți cu boală Crohn, cu greutatea de cel puțin 40 kg, tratați cu doza recomandată în funcție de greutate au fost, în general, comparabile cu cele la pacienții adulți cu boală Crohn, tratați cu doza pentru adulți, stabilită în funcție de greutate.
Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special (de exemplu toxicitate pentru organele interne) pentru om, pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, incluzând şi evaluările de siguranţă farmacologică. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării efectuate la maimuţele cynomolgus, nu au fost observate efecte adverse nici asupra indicilor de fertilitate la masculi şi nici anomalii congenitale sau toxicitate asupra dezvoltării. Folosind un anticorp analog faţă de IL-12/23, nu au fost observate efecte adverse asupra indicilor de fertilitate feminină la şoareci.
Dozele utilizate în studiile la animale au fost până la de 45 de ori mai mari decât echivalentul celei mai mari doze care urma să fie administrată pacienţilor cu psoriazis şi au avut ca rezultat concentraţii plasmatice maxime la maimuţe, cu valori de 100 de ori mai mari decât cele observate la om.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu ustekinumab din cauza absenţei unor modele adecvate pentru un anticorp fără reactivitate încrucişată cu IL-12/23 p40 de la rozătoare.
