XALUPRINE 20 mg/ml SUSP. ORALA

Xaluprine este indicat pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la adulţi, adolescenţi şi

copii.

Tratamentul cu Xaluprine trebuie monitorizat de către un medic sau alți profesioniști din domeniul

sănătăţii, cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu LLA.

Doze

Doza este determinată de hematotoxicitatea monitorizată cu prudenţă şi trebuie ajustată cu atenţie în funcţie de fiecare pacient în parte, în conformitate cu protocolul terapeutic utilizat. În funcţie de faza de tratament, dozele iniţiale sau ţintă variază, în general, între 25 şi 75 mg/m² suprafaţă corporală (ASC) pe zi, dar trebuie să fie mai mici la pacienţii cu activitate redusă sau absentă a enzimei tiopurin-metil-transferază (TPMT) sau nudix hidrolază 15 (NUDT15) (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu au fost efectuate studii specifice la vârstnici. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale şi hepatice la aceşti pacienţi şi, în cazul în care există insuficienţă, trebuie să se aibă în vedere reducerea dozei de Xaluprine.

Insuficienţă renală

Deoarece farmacocinetica mercaptopurinei nu a fost studiată specific la pacienţi cu insuficienţă renală, nu se pot formula recomandări de dozare specifice. Având în vedere că insuficienţa renală poate determina eliminarea mai lentă a mercaptopurinei şi a metaboliţilor acesteia şi, prin urmare, un efect cumulativ mai accentuat, trebuie avută în vedere administrarea unor doze iniţiale reduse la pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea reacţiilor adverse asociate dozei.

Insuficienţă hepatică

Deoarece farmacocinetica mercaptopurinei nu a fost studiată specific la pacienţi cu insuficienţă hepatică, nu se pot formula recomandări de dozare specifice. Având în vedere că există posibilitatea eliminării scăzute a mercaptopurinei, trebuie avute în vedere doze iniţiale reduse la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea reacţiilor adverse asociate dozei (vezi pct. 4.4).

Trecerea de la administrarea de comprimate la suspensia orală şi invers

Mercaptopurina este disponibilă şi sub formă de comprimate. Suspensia orală şi comprimatele de mercaptopurină nu sunt bioechivalente în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică maximă şi, prin urmare, se recomandă monitorizarea hematologică mai atentă a pacientului la trecerea de la o formă farmaceutică la alta (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai xantinoxidazei

Alopurinolul şi alţi inhibitori ai xantinoxidazei scad viteza de catabolizare a mercaptopurinei. Atunci când alopurinolul şi mercaptopurină sunt administrate concomitent, este esenţial să se administreze doar un sfert din doza uzuală de mercaptopurină. Trebuie evitată administrarea altor inhibitori ai xantinoxidazei (vezi pct. 4.5).

Pacienții cu variantă a TPMT

Mercaptopurina este metabolizată de enzima TPMT polimorfă. Pacienţii cu activitate TPMT congenitală limitată sau absentă prezintă un risc crescut de toxicitate severă la doze uzuale de mercaptopurină şi necesită, în general, o reducere substanţială a dozei. Genotiparea sau fenotiparea TPMT poate fi utilizată pentru a identifica pacienţii cu activitate TPMT absentă sau redusă. Testarea TPMT nu poate înlocui monitorizarea hematologică la pacienţii trataţi cu Xaluprine. Doza de iniţiere optimă pentru pacienţii cu deficit homozigot nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4).

Pacienții cu variantă a NUDT15

Pacienții care prezintă varianta moștenită în gena NUDT15 sunt expuși unui risc crescut de toxicitate severă cauzată de mercaptopurină (vezi pct. 4.4). Acești pacienți au nevoie, în general, de o reducere a dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.4). Analiza genotipică a variantelor NUDT15 ar putea fi avută în vedere înainte de inițierea terapiei cu mercaptopurină. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Mod de administrare

Xaluprine este destinată utilizării pe cale orală şi necesită redispersare (prin agitare puternică timp de cel puţin 30 secunde) înainte de administrare.

Două seringi dozatoare (1 ml şi 5 ml) sunt furnizate pentru măsurarea cu precizie a dozei de suspensie orală prescrise. Se recomandă ca personalul medical să instruiască pacientul sau însoţitorul cu privire la seringa care trebuie utilizată pentru a asigura administrarea volumului corect.

Xaluprine poate fi administrat cu alimente sau în condiţii de repaus alimentar, dar pacienţii trebuie să îşi standardizeze modul de administrare. Doza nu trebuie administrată împreună cu lapte sau produse lactate (vezi pct. 4.5). Xaluprine trebuie administrat cu cel puţin 1 oră înainte sau la 2 ore după consumul de lapte sau produse lactate.

Mercaptopurina prezintă o variaţie diurnă a farmacocineticii şi eficacităţii. Administrarea seara, comparativ cu administrarea dimineaţa, poate scădea riscul de recidivă. Prin urmare, doza zilnică de Xaluprine trebuie administrată seara.

Pentru ca doza care ajunge în stomac să fie exactă şi constantă, după fiecare doză de Xaluprine

administrată trebuie consumată apă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizare concomitentă cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Citotoxicitate şi monitorizare hematologică

Tratamentul cu mercaptopurină provoacă supresia măduvei hematogene, determinând leucopenie şi trombocitopenie şi, mai puţin frecvent, anemie. În timpul tratamentului trebuie monitorizaţi cu atenţie parametrii hematologici. Numărul de leucocite şi trombocite continuă să scadă după oprirea tratamentului; ca urmare, la primul semn de scădere anormal de mare a numărului acestor celule, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Supresia măduvei hematogene este reversibilă dacă întreruperea administrării mercaptopurinei se face suficient de devreme.

Pacienții cu variantă a TPMT

Pacienții cu varianta moștenită în gena TPMT care rezultă într-un deficit sau o absență a enzimei TPMT, sunt foarte sensibili la efectul mielosupresiv al mercaptopurinei şi predispuși la apariţia rapidă a supresiei măduvei hematogene după iniţierea tratamentului cu mercaptopurină. Această problemă ar putea fi exacerbată de administrarea concomitentă de substanţe active care inhibă TPMT, cum sunt olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. Unele laboratoare oferă posibilitatea screening-ului deficitului TPMT, deşi nu s-a demonstrat că aceste teste identifică toţi pacienţii cu risc de toxicitate severă. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei. În general, sunt necesare reduceri substanţiale ale dozei la pacienţii cu deficit homozigot de TPMT pentru a evita apariţia mielosupresiei care poate pune viaţa în pericol.

O posibilă asociere între activitatea TPMT diminuată şi leucemiile şi mielodisplazia secundare a fost raportată la persoane la care s-a administrat mercaptopurină în asociere cu alte medicamente citotoxice (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu variantă a NUDT15

Pacienții care prezintă varianta moștenită în gena NUDT15 sunt expuși unui risc crescut de toxicitate severă cauzată de mercaptopurină, cum ar fi leucopenie și alopecie în stadiu incipient, în urma unor doze convenționale de tratament cu tiopurine. Aceștia au nevoie, în general, de o reducere a dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.2). Frecvența NUDT15 c.415C>T are o variabilitate etnică de aproximativ 10% la persoanele din Asia de Est, 4% la hispanici, 0,2% la europeni și 0% la africani. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Imunosupresie

Imunizarea cu vaccinuri vii poate cauza infecţii la persoanele imunocompromise cărora le sunt administrate. Prin urmare, nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii.

În toate cazurile, pacienții aflați în remisie nu trebuie să primească vaccinuri vii până când pacientul nu este considerat capabil să răspundă la vaccin. Intervalul dintre întreruperea chimioterapiei și restabilirea capacității pacientului de a răspunde la vaccin depinde de intensitatea și tipul medicamentelor cauzatoare de imunosupresie utilizate, de afecțiunea subiacentă și de alți factori.

Este posibil să fie necesară reducerea dozei de mercaptopurină atunci când acest agent este asociat cu alte medicamente a căror toxicitate primară sau secundară este mielosupresia (vezi pct. 4.5).

Hepatotoxicitate

Xaluprine este hepatotoxic, ca urmare, testele funcţionale hepatice trebuie monitorizate săptămânal în timpul tratamentului. Monitorizarea mai frecventă poate fi recomandabilă la persoanele cu afecţiuni hepatice preexistente sau cărora li se administrează alte tratamente potenţial hepatotoxice. Pacientul trebuie instruit să întrerupă imediat tratamentul cu Xaluprine dacă apar manifestări de icter (vezi

pct. 4.8).

Toxicitate renală

În timpul inducţiei remisiei, când se produce liza celulară rapidă, trebuie monitorizate concentraţiile de acid uric din sânge şi urină deoarece pot apărea hiperuricemie şi/sau hiperuricozurie, cu risc de nefropatie urică. Hidratarea şi alcalinizarea urinei pot reduce la minimum potenţialele complicaţii renale.

Pancreatită în tratamentul în afara indicaţiilor al pacienţilor cu boală inflamatorie intestinală Pancreatita a fost raportată cu o frecvenţă ≥ 1/100 şi < 1/10 („frecventă”) la pacienţii trataţi pentru indicația neautorizată de boală inflamatorie intestinală.

Mutagenitate şi carcinogenitate

Pacienţii cărora li se administrează terapie imunosupresivă, incluzând terapia cu mercaptopurină, sunt expuşi unui risc crescut de a dezvolta tulburări limfoproliferative şi alte tulburări maligne, în special neoplasm cutanat (melanom şi non-melanom), sarcoame (Kaposi şi non-Kaposi) şi neoplasm cervical uterin in situ. Riscul crescut pare să fie legat de intensitatea şi durata imunosupresiei. S-a raportat că întreruperea imunosupresiei poate determina regresia parţială a tulburării limfoproliferative.

Prin urmare, utilizarea unei scheme de tratament care conţine mai multe substanţe imunosupresive (inclusiv tiopurine) trebuie făcută cu atenţie, deoarece poate duce la apariţia de tulburări limfoproliferative, unele ducând chiar la decese raportate. Administrarea concomitentă a unei asocieri de mai multe substanţe imunosupresive creşte riscul de tulburări limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB).

Au fost observate creşteri ale numărului de aberaţii cromozomiale în limfocitele periferice ale pacienţilor cu leucemie, la un pacient cu carcinom cu celule renale la care s-a administrat o doză nemenţionată de mercaptopurină şi la pacienţii cu boală renală cronică trataţi cu doze de

0,4 - 1,0 mg/kg şi zi.

Având în vederea acţiunea acesteia asupra acidului dezoxiribonucleic (ADN) celular, mercaptopurina este potenţial cancerigenă şi trebuie să se acorde atenţie riscului teoretic de carcinogeneză asociat cu acest tratament.

Limfomul hepatosplenic cu celule T a fost raportat la pacienţi cu boală intestinală inflamatorie* trataţi cu azatioprină (precursorul medicamentos al mercaptopurinei) sau mercaptopurină, cu sau fără tratament concomitent cu anticorpi anti-TNF alfa. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie agresivă şi este, de obicei, letal (vezi şi pct. 4.8).

*boala intestinală inflamatorie (BII) este o indicaţie neautorizată.

Sindrom de activare macrofagică.

Sindromul de activare macrofagică este o afecţiune cunoscută, care poate pune în pericol viaţa şi care poate apărea în asociere cu bolile autoimune, în special cu boala inflamatorie intestinală (BII) (indicaţie neautorizată); ar putea exista o posibilă susceptibilitate crescută de dezvoltare a acestei afecţiuni în asociere cu utilizarea mercaptopurinei. Dacă apare sindromul de activare macrofagică sau dacă este suspectat, evaluarea şi terapia trebuie începute cât mai curând posibil, iar tratamentul cu mercaptopurină trebuie oprit. Medicii trebuie să fie atenţi la simptomele de infecţie, cum sunt infecţiile cu VEB şi citomegalovirus (CMV), întrucât aceştia sunt factori declanşatori cunoscuţi pentru sindromul de activare macrofagică.

Infecții

Pacienții tratați cu mercaptopurină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, inclusiv corticosteroizi, au prezentat o susceptibilitate crescută la infecții virale, fungice și bacteriene, incluzând infecție severă sau atipică, și reactivare virală. Boala infecțioasă și complicațiile pot fi mai severe la acești pacienți decât la pacienții netratați.

Expunerea prealabilă la sau infecția în antecedente cu virusul varicelo-zosterian trebuie avută în vedere înainte de începerea tratamentului. Pot fi luate în considerare ghidurile locale, inclusiv terapia profilactică, dacă este necesar. Analiza serologică înainte de începerea tratamentului trebuie avută în vedere cu privire la prezența virusului hepatitei B. Pot fi luate în considerare ghidurile locale, inclusiv terapia profilactică, pentru cazurile care au fost confirmate drept pozitive prin analiză serologică. Au fost raportate cazuri de septicemie neutropenică la pacienți care au primit mercaptopurină pentru LLA.

Expunerea la UV

Pacienții tratați cu mercaptopurină sunt mai sensibili la soare. Expunerea la soare și la lumina UV trebuie limitată, iar pacienților trebuie să li se recomande să poarte îmbrăcăminte de protecție și să utilizeze o cremă de protecție solară cu un factor de protecție ridicat.

Tulburări metabolice și de nutriție

Analogii purinici (azatioprină și mercaptopurină) pot interfera cu calea niacinei, putând duce la deficit de acid nicotinic (pelagră). Au fost raportate cazuri de pelagră în asociere cu utilizarea analogilor purinici, în special la pacienți cu boală intestinală inflamatorie cronică. Diagnosticul de pelagră trebuie avut în vedere la pacienții cu o erupție cutanată pigmentară localizată (dermatită), gastroenterită sau deficite neurologice incluzând deteriorarea funcțiilor cognitive. Trebuie inițiată asistență medicală adecvată prin suplimentarea cu niacină/nicotinamidă.

Copii şi adolescenţi

Cazuri de hipoglicemie simptomatică au fost raportate la copii cu LLA trataţi cu mercaptopurină (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri raportate au fost la copii cu vârsta sub şase ani sau cu un indice de masă corporală scăzut.

Interacţiuni

Atunci când se administrează anticoagulante orale concomitent cu mercaptopurină, se recomandă monitorizarea mai atentă a INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Excipienţi

Acest medicament conţine aspartam (E 951), o sursă de fenilalanină. Poate dăuna persoanelor cu fenilcetonurie. Nu există date non-clinice sau clinice privind administrarea aspartamului la sugari cu vârsta sub 12 săptămâni.

De asemenea, conţine metil-parahidroxibenzoat de sodiu şi etil-parahidroxibenzoat de sodiu, care poate provoca reacţii alergice (chiar întârziate).

Acest medicament conţine sucroză (zahăr). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. Utilizarea de lungă durată creşte riscul de apariţie a cariilor dentare; ca urmare, este esenţială menţinerea unei igiene dentare corespunzătoare.

Manipularea în siguranţă a suspensiei

Părinţii şi însoţitorii trebuie să evite contactul tegumentelor sau mucoaselor cu Xaluprine. Dacă suspensia intră în contact cu pielea sau mucoasele, zona expusă trebuie spălată imediat cu apă şi săpun din abundenţă (vezi pct. 6.6).

Efectele alimentelor asupra mercaptopurinei

Administrarea mercaptopurinei împreună cu alimente poate scădea uşor expunerea sistemică, dar este puţin probabil ca aceasta să prezinte semnificaţie clinică. Prin urmare, Xaluprine poate fi administrat cu alimente sau în condiţii de repaus alimentar, dar pacienţii trebuie să îşi standardizeze modul de administrare. Doza nu trebuie administrată cu lapte sau produse lactate deoarece acestea conţin xantinoxidază, o enzimă care metabolizează mercaptopurina şi, ca urmare, ar putea determina concentraţii plasmatice reduse de mercaptopurină.

Efecte ale mercaptopurinei asupra altor medicamente

Vaccinuri

Administrarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene este contraindicată, din cauza

riscului de boală letală la pacienţi imunocompromişi (vezi pct. 4.3).

Imunizarea cu vaccinuri vii nu este recomandată la persoanele imunocompromise (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante

A fost raportată inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei, în cazul administrării concomitente cu mercaptopurină. Se recomandă monitorizarea valorii INR (International Normalised Ratio) în timpul administrării concomitente cu anticoagulante orale.

Antiepileptice

Medicamentele citotoxice pot scădea absorbţia intestinală a fenitoinei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de fenitoină. Este posibil să fie modificate, de asemenea, concentraţiile serice ale altor medicamente antiepileptice. Concentraţiile serice ale medicamentelor antiepileptice trebuie monitorizate atent în timpul tratamentului cu Xaluprine, cu efectuarea ajustărilor dozei, în funcţie de necesităţi.

Efecte ale altor medicamente asupra mercaptopurinei

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol și alți inhibitori de xantinoxidază

Activitatea xantinoxidazei este inhibată de alopurinol, oxipurinol și tiopurinol, ceea ce duce la reducerea conversiei acidului 6-tioinosinic activ biologic în acid 6-tiouric biologic inactiv.

Atunci când alopurinolul şi Xaluprine se administrează concomitent, este esenţial să se utilizeze doar un sfert din doza uzuală de Xaluprine deoarece alopurinolul scade viteza de metabolizare a mercaptopurinei prin intermediul xantinoxidazei. Şi alţi inhibitori de xantinoxidază, precum febuxostat, pot diminua metabolizarea mercaptopurinei; ca urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă deoarece nu există suficiente date pentru a stabili o reducere adecvată a dozei.

Aminosalicilați

Deoarece există dovezi in vitro potrivit cărora derivaţii de acid aminosalicilic (de exemplu olsalazină, mesalazină sau sulfasalazină) inhibă enzima TPMT care metabolizează mercaptopurina, aceştia trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu Xaluprine (vezi pct. 4.4).

Infliximab

Au fost observate interacțiuni între azatioprină, un pro-medicament al mercaptopurinei, și infliximab. Pacienții tratați cu azatioprină au prezentat creșteri tranzitorii ale nivelurilor de 6-TGN (6-tioguanin nucleotidă, un metabolit activ al azatioprinei) și scăderi ale numărului mediu de leucocite în săptămânile inițiale ulterioare perfuziei cu infliximab, care au revenit la valorile anterioare după 3 luni.

Metotrexat

Metotrexat (20 mg/m² pe cale orală) a crescut expunerea la mercaptopurină (aria de sub curbă, ASC) cu aproximativ 31% și metotrexat (2 sau 5 g/m² pe cale intravenoasă) a crescut ASC a mercaptopurinei cu 69% și, respectiv, 93%. Când se administrează concomitent cu metotrexat în doze mari, poate fi necesară ajustarea dozei de mercaptopurină.

Ribavirină

Ribavirina inhibă enzima inozin monofosfat dehidrogenază (IMPDH), ducând la o producție mai scăzută de nucleotide tioguanine active (TGN). S-a raportat mielosupresia severă în urma administrării concomitente a unui promedicament de mercaptopurină și ribavirină; prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ribavirină și mercaptopurină (vezi pct. 5.2).

Medicamente mielosupresive

Atunci când mercaptopurina este asociată cu alte medicamente mielosupresive trebuie manifestată prudență; pot fi necesare reduceri de doză în funcție de analizele de sânge (vezi pct. 4.4).

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Dovezile privind teratogenitatea mercaptopurinei la om sunt neclare. Atât bărbaţii, cât şi femeile cu viaţă sexuală activă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin trei sau respectiv, șase luni de la administrarea ultimei doze. Studiile la animale indică efecte embriotoxice şi embrioletale (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Xaluprine nu trebuie administrat pacientelor gravide sau la care există posibilitatea să rămână gravide, în absenţa unei evaluări atente a raportului risc/beneficiu.

S-au raportat cazuri de naşteri premature şi greutate redusă la naştere în urma expunerii materne la mercaptopurină. De asemenea, s-au raportat cazuri de malformaţii congenitale şi avort spontan în urma expunerii materne sau paterne. Anomalii congenitale multiple au fost raportate în urma tratamentului matern cu mercaptopurină în asociere cu alte medicamente chimioterapice.

Un raport epidemiologic mai recent sugerează că nu există niciun risc crescut de naşteri înainte de termen, greutate redusă a nou-născuţilor la termen sau malformaţii congenitale la nou-născuţii proveniţi din femei expuse la mercaptopurină în timpul sarcinii.

Se recomandă ca nou-născuţii proveniţi din femei expuse la mercaptopurină în timpul sarcinii să fie monitorizaţi pentru depistarea tulburărilor hematologice şi ale sistemului imunitar.

Colestaza de sarcină a fost raportată rar în asociere cu terapia cu azatioprină (un pro-medicament al mercaptopurinei). Trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiului pentru mamă și a impactului asupra fătului în cazul în care se confirmă colestaza de sarcină.

Alăptarea

Mercaptopurina a fost identificată în colostrul şi în laptele femeilor care au urmat tratament cu azatioprină şi, prin urmare, femeile tratate cu Xaluprine nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Efectul terapiei cu mercaptopurină asupra fertilităţii la om nu este cunoscut, dar s-au raportat cazuri reuşite de concepţie paternă/maternă tratamentul în copilărie sau adolescenţă. S-a raportat oligospermie profundă tranzitorie după expunerea la mercaptopurină în asociere cu corticosteroizi.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu se pot anticipa efectele adverse asupra acestor activităţi pe baza farmacologiei substanţei active.

Rezumatul profilului de siguranță

Principala reacţie adversă a tratamentului cu mercaptopurină este supresia măduvei hematogene, care

determină leucopenie şi trombocitopenie.

În cazul mercaptopurinei nu există date clinice curente care pot ajuta la determinarea cu precizie a frecvenţei reacţiilor adverse.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Următoarele evenimente adverse au fost identificate drept reacţii adverse. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

* La pacienţi cu boală intestinală inflamatorie (BII), o indicaţie neautorizată.

† La copii şi adolescenţi.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Mercaptopurina este hepatotoxică la animale şi om. Constatările histologice la om au indicat necroză hepatică şi stază biliară.

Incidenţa hepatotoxicităţii variază considerabil şi se poate produce la orice doză, dar mai frecvent atunci când se depăşeşte doza recomandată.

Monitorizarea testelor funcţionale hepatice poate permite detectarea precoce a hepatotoxicităţii. Aceasta este, de regulă, reversibilă dacă tratamentul cu mercaptopurină este întrerupt suficient de repede, dar s-au produs leziuni hepatice letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Simptome şi semne

Efectele gastrointestinale, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, şi anorexie, pot fi simptome precoce ale producerii unui supradozaj. Principalul efect toxic se manifestă la nivelul măduvei hematogene, determinând mielosupresie. Toxicitatea hematologică este cu mai mare probabilitate mai profundă în cazul supradozajului cronic decât în cazul ingestiei unei doze unice de Xaluprine. S-ar putea să apară, de asemenea, disfuncţie hepatică şi gastroenterită.

Riscul de supradozaj este, de asemenea, crescut atunci când se administrează inhibitori de xantinoxidază concomitent cu mercaptopurină (vezi pct. 4.5).

Abordare terapeutică

Deoarece nu există un antidot cunoscut, tabloul hematologic trebuie monitorizat cu atenţie şi trebuie instituite măsuri de susţinere generale, alături de transfuzii corespunzătoare de sânge, dacă este necesar. Este posibil ca măsurile active (cum sunt utilizarea de cărbune activat sau lavajul gastric) să nu fie eficace în caz de supradozaj cu mercaptopurină, cu excepţia cazului în care procedura poate fi realizată în decurs de 60 de minute de la ingestie.