MULTAQ 400 COMPR. FILM.

MULTAQ este indicat pentru menţinerea ritmului sinusal după o cardioversie reuşită la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială (FA) paroxistică sau persistentă, stabili din punct de vedere clinic. Ca urmare a profilului său de siguranţă (vezi pct. 4.3 şi 4.4), MULTAQ trebuie prescris numai după ce au fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament.

MULTAQ nu trebuie administrat pacienţilor cu disfuncţie sistolică a ventriculului stâng sau

pacienţilor cu episoade curente sau anterioare de insuficienţă cardiacă.

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai sub supravegherea unui medic specialist (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu dronedaronă poate fi iniţiat în ambulator.

Înainte de a începe tratamentul cu dronedaronă, trebuie oprit tratamentul cu antiaritmice din clasa I sau clasa III (cum sunt flecainida, propafenona, chinidina, disopiramida, dofetilida, sotalolul, amiodarona). Există informaţii limitate privind momentul adecvat de trecere de la tratamentul cu amiodaronă la tratamentul cu dronedaronă. Trebuie avut în vedere faptul că amiodarona poate avea o durată lungă de acţiune după întreruperea tratamentului, datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al acesteia. Dacă se ia în considerare schimbarea tratamentului, aceasta trebuie efectuată sub supravegherea unui medic specialist (vezi pct. 4.3 şi 5.1).

Doze

Doza recomandată la adulţi este de 400 mg de două ori pe zi. Aceasta trebuie administrată astfel:

• un comprimat în timpul micului dejun şi

• un comprimat în timpul cinei.

  Sucurile de grapefruit nu trebuie consumate împreună cu dronedaronă (vezi pct. 4.5).

  Dacă este omisă o doză, pacienţii trebuie să utilizeze următoarea doză la ora obişnuită şi nu trebuie să ia o doză dublă.

  Grupe speciale de pacienți

  Vârstnici

  Eficacitatea şi siguranţa au fost comparabile la pacienţii vârstnici, care nu aveau şi alte boli cardiovasculare, şi la pacienţii tineri. La pacienţii cu vârsta de 75 de ani şi peste, trebuie monitorizate de rutină semnele clinice de insuficiență cardiacă și efectuată electrocardiograma (ECG), atunci când prezintă comorbidităţi (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Cu toate că expunerea plasmatică a fost crescută la femei vârstnice într-un studiu de farmacocinetică în care au fost incluşi voluntari sănătoşi, nu se consideră necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

  Insuficienţă hepatică

  Dronedarona este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, din cauza lipsei datelor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

  Insuficienţă renală

  Dronedarona este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă renală severă [clearance al creatininei (ClCr) <30 ml/min] (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei la alţi pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

  Copii și adolescenți

  Siguranța și eficacitatea MULTAQ la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

  Nu sunt disponibile date.

  Mod de administrare

  Administrare orală

  Se recomandă să se înghită comprimatul întreg, cu o cantitate suficientă de apă, în timpul mesei. Comprimatul nu poate fi divizat în doze egale.

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

• Bloc atrio-ventricular de grad doi sau trei, bloc de ramură complet, bloc distal, disfuncţie a nodului sinusal, defecte de conducere atrială sau sindrom de sinus bolnav (cu excepţia cazului în care se utilizează împreună cu un stimulator cardiac).

• Bradicardie <50 bătăi pe minut (bpm)

• FA permanentă cu o durată a FA de 6 luni şi peste (sau cu durată necunoscută) şi la care încercările de restabilire a ritmului sinusal nu mai sunt avute în vedere de către medic

• Pacienţi instabili hemodinamic

• Insuficienţă cardiacă sau disfuncţie sistolică a ventriculului stâng în antecedente sau în prezent

• Pacienţi cu toxicitate hepatică şi pulmonară, corelată cu utilizarea anterioară a amiodaronei

• Administrare concomitentă cu inhibitori puternici ai citocromului P 450 (CYP) 3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, telitromicină, claritromicină, nefazodonă şi ritonavir (vezi pct. 4.5)

• Medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt fenotiazine, cisapridă, bepridil, antidepresive triciclice, terfenadină şi anumite macrolide administrate pe cale orală (cum este eritromicina), antiaritmice din clasa I şi clasa III (vezi pct. 4.5)

• Interval QTc Bazett ≥500 milisecunde

• Insuficienţă hepatică severă

• Insuficienţă renală severă (ClCr <30 ml/min)

• Administrare în asociere cu dabigatran

Se recomandă monitorizarea atentă în timpul administrării dronedaronei prin evaluarea regulată a funcţiilor cardiace, hepatice şi pulmonare (vezi mai jos). Dacă FA reapare, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu dronedaronă. Tratamentul cu dronedaronă trebuie oprit dacă în cursul tratamentului pacientul dezvoltă oricare dintre afecţiunile contraindicate, menţionate la pct. 4.3.

Este necesară monitorizarea tratamentului cu medicamente administrate concomitent, cum sunt

digoxina şi medicamentele anticoagulante.

Pacienţii care dezvoltă FA permanentă în timpul tratamentului

Un studiu clinic la pacienţii cu FA permanentă (FA cu durată de cel puţin 6 luni) şi factori de risc cardiovasculari a fost oprit precoce din cauza unui număr semnificativ mai mare de decese de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi insuficienţă cardiacă la grupul de pacienţi trataţi cu dronedaronă (vezi pct. 5.1). Se recomandă efectuarea de trasee ECG repetate, cel puţin la fiecare

6 luni. Dacă la pacienţii trataţi cu dronedaronă se instalează FA permanentă, tratamentul cu dronedaronă trebuie întrerupt.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă sau disfuncţie sistolică a ventriculului stâng în antecedente sau în prezent

Dronedarona este contraindicată la pacienţii instabili hemodinamic, cu insuficienţă cardiacă sau disfuncţie sistolică a ventriculului stâng în antecedente sau în prezent (vezi pct. 4.3).

Pacienţii trebuie evaluaţi cu atenţie pentru diagnosticarea simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă. Au fost raportate spontan cazuri de insuficienţă cardiacă nou instalată sau agravată în timpul tratamentului cu dronedaronă. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă dezvoltă sau prezintă semne sau simptome de insuficienţă cardiacă, cum sunt creştere în greutate, edeme declive sau accentuarea dispneei. Dacă se instalează insuficienţa cardiacă, tratamentul cu dronedaronă trebuie întrerupt.

Pacienţii trebuie urmăriţi pe parcursul tratamentului pentru apariţia disfuncţiei sistolice a ventriculului stâng. Dacă se instalează disfuncţia sistolică a ventriculului stâng, tratamentul cu dronedaronă trebuie întrerupt.

Pacienţi cu boală coronariană

La pacienţii cu boală coronariană, trebuie monitorizate regulat semnele clinice de insuficiență cardiacă și efectuată ECG, pentru a decela semnele precoce ale insuficienței cardiace. În ghidurile ESC (European Society of Cardiology) și ale ACC/AHA/HRS (American College of Cardiology/ American Heart Association/ Heart Rhythm Society), dronedarona are o recomandare de clasă IA la pacienții cu FA paroxistică/persistentă și boală coronariană.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici cu vârsta de 75 de ani şi peste, cu multiple comorbidităţi, trebuie monitorizate de

rutină semnele clinice de insuficiență cardiacă și efectuată ECG (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Femeile cu potențial fertil și sarcina

Dronedarona nu este recomandată în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu folosesc metode contraceptive. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu dronedaronă și timp de 7 zile după ultima doză. Înainte de a iniția tratamentul cu dronedaronă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să confirme că femeile cu potențial fertil nu sunt gravide (vezi pct. 4.6).

Afectare hepatică

A fost raportată afectare hepatocelulară, incluzând insuficienţă hepatică acută care pune viaţa în pericol, la pacienţi trataţi cu dronedaronă după punerea pe piaţă a medicamentului. Testele de evaluare a funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de începerea tratamentului cu dronedaronă, după o săptămână şi după o lună de la începerea tratamentului şi apoi repetate lunar timp de şase luni, în lunile 9 şi 12 de tratament şi, ulterior, periodic.

Dacă valorile ALT (alanin-aminotransaminazei) sunt crescute ≥3 × limita superioară a valorilor normale (LSVN), concentraţiile plasmatice ale ALT trebuie reevaluate într-un interval de 48 până la 72 ore. Dacă se confimă concentraţiile plasmatice ale ALT ≥3 × LSVN, tratamentul cu dronedaronă trebuie întrerupt. Investigarea corespunzătoare şi supravegherea atentă a pacienţilor trebuie continuate până la normalizarea valorilor ALT.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului lor orice simptome ale unei posibile afectări hepatice (cum sunt durere abdominală nou apărută şi persistentă, anorexie, greaţă, vărsături, febră, stare generală alterată, fatigabilitate, icter, urină hipercromă sau prurit).

Abordarea terapeutică în cazul creşterii concentraţiei plasmatice a creatininei

A fost observată o creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei (o creştere medie de 10 μmol/l) în cazul administrării a 400 mg dronedaronă de două ori pe zi la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi. La cei mai mulţi pacienţi, această creştere apare la scurt timp după începerea tratamentului şi atinge un platou după 7 zile. Se recomandă determinarea valorilor concentraţiei plasmatice a creatininei înainte de începerea tratamentului cu dronedaronă şi la 7 zile după începerea tratamentului cu dronedaronă. Dacă se observă o creştere a creatininemiei, concentraţia plasmatică a creatininei trebuie determinată din nou după încă 7 zile. Dacă nu este observată o creştere suplimentară a creatininemiei, această valoare trebuie utilizată ca o nouă valoare iniţială de referinţă, ţinând cont că această creştere poate fi aşteptată în cursul tratamentului cu dronedaronă. Dacă creatininemia continuă să crească, trebuie avute în vedere efectuarea de investigaţii suplimentare şi întreruperea tratamentului.

O creştere a creatininemiei nu trebuie să conducă în mod obligatoriu la întreruperea tratamentului cu

inhibitori ai ECA sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II).

După punerea pe piaţă, au fost raportate creşteri mai mari ale creatininemiei după începerea tratamentului cu dronedaronă. De asemenea, în unele cazuri au fost raportate creşteri ale uremiei, provocate posibil de hipoperfuzia secundară apariţiei ICC (azotemie pre-renală). În astfel de cazuri, trebuie oprită administrarea dronedaronei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale şi trebuie luate în considerare investigaţii suplimentare, după cum este necesar.

Dezechilibru electrolitic

Deoarece medicamentele antiaritmice pot fi ineficace sau pot fi aritmogene la pacienţi cu hipopotasemie, orice deficit de potasiu sau magneziu trebuie corectat înainte de iniţierea şi pe durata tratamentului cu dronedaronă.

Prelungirea intervalului QT

Acţiunea farmacologică a dronedaronei poate determina o prelungire moderată a intervalului QTc Bazett (aproximativ 10 msec), corelată cu prelungirea repolarizării. Aceste modificări sunt legate de efectul terapeutic al dronedaronei şi nu reflectă toxicitatea sa. Este recomandată supravegherea, incluzând ECG (electrocardiograma), în timpul tratamentului cu acest medicament. Dacă intervalul QTc Bazett este ≥500 milisecunde, tratamentul cu dronedaronă trebuie oprit (vezi pct. 4.3).

Pe baza experienţei clinice, dronedarona are un efect proaritmic slab şi a dovedit o reducere a

decesului de cauză aritmică în studiul ATHENA (vezi pct. 5.1).

Cu toate acestea, efectele proaritmice pot să apară în situaţii particulare, cum sunt utilizarea concomitentă a medicamentelor care favorizează apariţia unei aritmii şi/sau dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară. Debutul dispneei sau al tusei neproductive poate fi corelat cu toxicitatea pulmonară, iar pacienţii trebuie atent evaluaţi clinic. Dacă toxicitatea pulmonară este confirmată, tratamentul trebuie întrerupt.

Interacţiuni (vezi pct. 4.5)

Digoxina

Administrarea dronedaronei la pacienţii trataţi cu digoxină va duce la o creştere a concentraţiei plasmatice a digoxinei şi, astfel, va precipita apariţia simptomelor şi semnelor asociate cu toxicitatea digitalică. Se recomandă supraveghere clinică, monitorizare ECG şi a parametrilor biologici, iar doza de digoxină trebuie înjumătăţită. De asemenea, este posibil un efect sinergic asupra frecvenţei cardiace şi conducerii atrio-ventriculare.

Beta-blocante și antagoniști ai canalelor de calciu

Administrarea concomitentă a medicamentelor beta-blocante sau a antagoniştilor canalelor de calciu cu efect inhibitor asupra nodului sinusal şi atrio-ventricular trebuie efectuată cu precauţie. Tratamentul cu aceste medicamente trebuie început cu o doză mică, iar creşterea treptată a dozei trebuie efectuată numai după evaluarea ECG. La pacienţii aflaţi deja în tratament cu antagonişti ai canalelor de calciu sau medicamente beta-blocante la momentul începerii tratamentului cu dronedaronă, trebuie efectuat ECG şi doza trebuie ajustată, dacă este necesar.

Antagoniști ai vitaminei K

Pacienţilor trebuie să li se administreze tratamentul anticoagulant adecvat, conform ghidurilor clinice pentru FA. International Normalised Ratio (INR) trebuie monitorizat cu atenţie după iniţierea tratamentului cu dronedaronă la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K conform recomandărilor de administrare a acestora.

Inductorii enzimatici puternici ai CYP3A4

Inductorii enzimatici puternici ai CYP3A4, cum sunt rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină sau preparate din plante medicinale care conţin sunătoare, nu sunt recomandaţi.

Statine

Statinele trebuie utilizate cu precauţie. Trebuie avute în vedere o doză iniţială şi doze de întreţinere mai mici pentru statine, iar pacientul trebuie supravegheat pentru semnele clinice de toxicitate musculară.

Suc de grapefruit

Pacienţii trebuie avertizaţi să evite consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu dronedaronă.

Lactoză

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Dronedarona este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Ca urmare,

inhibitorii şi inductorii CYP3A4 au potenţial de a interacţiona cu dronedarona.

Dronedarona este un inhibitor moderat al CYP3A4, un inhibitor slab al CYP2D6 şi un inhibitor puternic al glicoproteinelor P (gp-P). Astfel, dronedarona are potenţialul de a interacţiona cu medicamentele substrat al glicoproteinelor P, CYP3A4 sau CYP2D6. S-a demonstrat, de asemenea, că dronedarona şi/sau metaboliţii săi inhibă proteinele de transport ale transportorului pentru anioni

organici (TAO), familiile polipeptidului transportor al anionilor organici (PTAO) şi transportorului pentru cationi organici (TCO) in vitro. Dronedarona nu are potenţial semnificativ de a inhiba CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 şi CYP2B6.

De asemenea, poate fi anticipată o potenţială interacţiune farmacodinamică cu beta-blocante, antagonişti ai canalelor de calciu şi digitală.

Medicamente care induc torsada vârfurilor

Medicamentele care induc torsada vârfurilor, cum sunt fenotiazine, cisapridă, bepridil, antidepresive triciclice, anumite macrolide administrate pe cale orală (cum este eritromicina), terfenadină şi antiaritmice din clasa I şi clasa III sunt contraindicate datorită potenţialului risc proaritmogen (vezi pct. 4.3).

În cazul pacienților cărora li se administrează deja beta-blocante în momentul inițierii tratamentului cu dronedaronă, trebuie efectuată o ECG și doza de beta-blocant trebuie ajustată, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).

Se recomandă monitorizare clinică, prin intermediul ECG și biologică, iar doza de digoxină trebuie

înjumătățită (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra dronedaronei

Inhibitori puternici ai CYP3A4

Administrarea de doze repetate de 200 mg ketoconazol pe zi a determinat o creştere de 17 ori mai mare a expunerii la dronedaronă. Ca urmare, utilizarea concomitentă a ketoconazolului precum şi a inhibitorilor puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir, telitromicină, claritromicină sau nefazodonă, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori moderaţi/slabi ai CYP3A4

Eritromicina

Eritromicina, un macrolid cu administrare pe cale orală, poate induce torsada vârfurilor şi, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Dozele repetate de eritromicină (500 mg de trei ori pe zi timp de 10 zile) au determinat o creştere de 3,8 ori a expunerii la dronedaronă la starea de echilibru.

Antagonişti ai canalelor de calciu

Antagoniştii canalelor de calciu, diltiazem şi verapamil, sunt substraturi şi/sau inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Mai mult decât atât, datorită proprietăţilor lor de a reduce frecvenţa cardiacă, verapamilul şi diltiazemul au potenţial de a interacţiona cu dronedarona din punct de vedere farmacodinamic.

Administrarea de doze repetate de diltiazem (240 mg de două ori pe zi), verapamil (240 mg o dată pe zi) şi nifedipină (20 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere a expunerii la dronedaronă de 1,7, 1,4, respectiv de 1,2 ori. De asemenea, expunerea la antagoniştii canalelor de calciu este crescută de către dronedaronă (400 mg de două ori pe zi) (verapamil de 1,4 ori şi nisoldipină de 1,5 ori). În studiile clinice, 13% dintre pacienţi au fost trataţi cu antagonişti ai canalelor de calciu concomitent cu dronedaronă. Nu a existat niciun risc de hipotensiune arterială, bradicardie şi insuficienţă cardiacă.

În general, datorită interacţiunii farmacocinetice şi posibilei interacţiuni farmacodinamice, antagoniştii canalelor de calciu cu efect inhibitor asupra nodului sinusal şi atrio-ventricular, cum sunt verapamilul şi diltiazemul, trebuie utilizaţi cu precauţie în asociere cu dronedarona. Tratamentul cu aceste medicamente trebuie început cu doze mici şi creşterea treptată a dozei trebuie efectuată numai după evaluarea ECG. La pacienţii aflaţi deja în tratament cu antagonişti ai canalelor de calciu la momentul iniţierii tratamentului cu dronedaronă, trebuie efectuată ECG şi doza de antagonist al canalelor de calciu trebuie ajustată, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).

Alţi inhibitori moderaţi/slabi ai CYP 3A4

De asemenea, alţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, pot să crească expunerea la dronedaronă.

Inductorii CYP3A4

Rifampicina (600 mg o dată pe zi) a scăzut expunerea la dronedaronă cu 80% fără modificări importante în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul său activ. Ca urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de rifampicină şi alţi inductori puternici ai CYP3A4, cum sunt fenobarbital, carbamazepină, fenitoină sau preparate din plante medicinale care conţin sunătoare, deoarece aceste medicamente scad expunerea la dronedaronă.

Inhibitorii MAO

Într-un studiu in vitro, MAO au contribuit la metabolizarea metabolitului activ al dronedaronei.

Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Efectul dronedaronei asupra altor medicamente

Interacţiuni cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 Dabigatran

Atunci când dabigatranul etexilat 150 mg o dată pe zi a fost administrat concomitent cu dronedarona 400 mg de două ori pe zi, ASC0-24 şi Cmax ale dabigatranului au crescut cu 100% şi, respectiv, cu 70%. Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea concomitentă a acestor medicamente la pacienţii cu FA. Administrarea concomitentă a acestora este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Statine

Dronedarona poate creşte expunerea la statine care sunt substraturi ale CYP3A4 şi/sau ale glicoproteinelor P. Dronedarona (400 mg de două ori pe zi) a crescut expunerea la simvastatină şi la forma acid a simvastatinei de 4 ori, respectiv de 2 ori. De asemenea, se anticipează că dronedarona poate să crească expunerea la lovastatină, în aceeaşi măsură ca şi pentru forma acid a simvastatinei. A existat o interacţiune slabă între dronedaronă şi atorvastatină (care a determinat o creştere medie de 1,7 ori a expunerii la atorvastatină). A existat o interacţiune slabă între dronedaronă şi statinele transportate de către OATP, cum este rosuvastatina (care a determinat o creştere medie de 1,4 ori a expunerii la rosuvastatină).

În studiile clinice, nu au existat dovezi privind probleme legate de siguranţă atunci când dronedarona a fost administrată concomitent cu statine metabolizate prin intermediul CYP3A4. Cu toate acestea, atunci când dronedarona a fost administrată în asociere cu o statină (în special, cu simvastatină) au fost raportate spontan cazuri de rabdomioliză şi, în consecinţă, utilizarea în asociere cu statine trebuie efectuată cu precauţie. Conform recomandărilor, trebuie luate în considerare o doză iniţială şi doze de întreţinere mici ale statinelor, iar pacienţii trebuie supravegheaţi pentru semnele clinice de toxicitate musculară (vezi pct. 4.4).

Antagonişti ai canalelor de calciu

Interacţiunea dronedaronei cu antagonişti ai canalelor de calciu este descrisă mai sus (vezi pct. 4.4).

Medicamente imunosupresoare

Dronedarona poate creşte concentraţia plasmatică a medicamentelor imunosupresoare (tacrolimusului, sirolimusului, everolimusului şi ciclosporinei). Se recomandă supravegherea concentraţiilor lor plasmatice şi ajustarea adecvată a dozei, în cazul administrării concomitente cu dronedaronă.

Contraceptive orale

Nu s-a observat scăderea concentraţiilor plasmatice ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului la subiecţi sănătoşi la care se administrează dronedaronă (800 mg de două ori pe zi) concomitent cu contraceptive orale.

Interacţiuni cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 Beta-blocante

Administrarea sotalolului trebuie oprită înainte de începerea tratamentului cu dronedaronă (vezi

pct. 4.2 şi 4.3). Expunerea la beta-blocante care sunt metabolizate prin intermediul CYP2D6 poate fi

crescută de către dronedaronă. Mai mult decât atât, beta-blocantele au potenţialul de a interacţiona cu

dronedarona din punct de vedere farmacodinamic. Administrarea unei doze de 800 mg dronedaronă pe zi a crescut expunerea la metoprolol de 1,6 ori şi expunerea la propranolol de 1,3 ori (adică între metabolizatorii lenţi şi metabolizatorii rapizi prin intermediul CYP2D6 au fost observate diferenţe mult sub de 6 ori). În studiile clinice, bradicardia a fost mai frecvent observată atunci când dronedarona a fost administrată în asociere cu beta-blocante.

Beta-blocantele trebuie utilizate cu precauţie concomitent cu dronedarona, datorită interacţiunii farmacocinetice şi posibilei interacţiuni farmacodinamice. Tratamentul cu aceste medicamente trebuie început cu doze mici şi creşterea treptată a dozei trebuie efectuată numai după evaluarea ECG. La pacienţii aflaţi deja în tratament cu beta-blocante la momentul iniţierii tratamentului cu dronedaronă, trebuie efectuată ECG şi doza de beta-blocant trebuie ajustată, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).

Antidepresive

Se anticipează că dronedarona are o interacţiune limitată cu medicamentele antidepresive metabolizate prin intermediul CYP2D6, deoarece dronedarona este un inhibitor slab al CYP2D6 la om.

Interacţiuni cu substraturi ale gp-P Digoxină

Administrarea de dronedaronă (400 mg de două ori pe zi) a crescut expunerea la digoxină de 2,5 ori, prin inhibarea transportorului gp-P. Mai mult decât atât, digitala are potenţialul de a interacţiona cu dronedarona din punct de vedere farmacodinamic. Este posibil un efect sinergic asupra frecvenţei cardiace şi conducerii atrio-ventriculare. În studiile clinice, au fost observate concentraţii plasmatice crescute ale digitalei şi/sau tulburări gastro-intestinale, indicând intoxicaţie digitalică, atunci când dronedarona a fost administrată concomitent cu digitală.

Doza de digoxină trebuie redusă la aproximativ 50%, concentraţiile plasmatice ale digoxinei trebuie atent supravegheate şi se recomandă monitorizare clinică şi ECG.

Interacţiuni cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP 3A4 și al glicoproteinei P Rivaroxaban

Este posibil ca dronedarona să crească expunerea la rivaroxaban (un substrat pentru CYP3A4 și gp-P) și, în consecință, administrarea concomitentă poate să crească riscul de hemoragii. Nu se recomandă administrarea concomitentă a rivaroxabanului și dronedaronei.

Apixaban

Este posibil ca dronedarona să crească expunerea la apixaban (un substrat pentru CYP3A4 și gp-P). Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când se administrează concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât și ai gp-P, cum este dronedarona.

Edoxaban

În cadrul studiilor in vivo, expunerea la edoxaban (un substrat pentru CYP3A4 și gp-P) a crescut atunci când a fost administrat în asociere cu dronedarona. Doza de edoxaban trebuie scăzută în conformitate cu recomandările din informațiile despre medicament pentru edoxaban.

Interacţiuni cu warfarină şi losartan (substraturi ale CYP2C9) Warfarină şi alţi antagonişti ai vitaminei K

Administrarea de dronedaronă (600 mg de două ori pe zi) a crescut expunerea la warfarină S de

1,2 ori, fără modificări în ceea ce priveşte warfarina R, cu o creştere de numai 1,07 ori a International Normalised Ratio (INR).

Cu toate acestea, au fost raportate creşteri semnificative clinic ale INR (≥5), de obicei, până într-o săptămână de la începerea tratamentului cu dronedaronă la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale. Prin urmare, INR trebuie monitorizat cu atenţie după iniţierea tratamentului cu dronedaronă la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K conform recomandărilor de administrare a acestora.

Losartan şi alţi antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II)

Nu au fost observate interacţiuni între dronedaronă şi losartan şi nu este aşteptată o interacţiune între dronedaronă şi alţi ARA II.

Interacţiuni cu teofilină (substrat al CYP1A2)

La starea de echilibru, administrarea de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi nu a crescut expunerea la teofilină.

Interacţiuni cu metformin (substrat al OCT1 şi OCT2)

Nu au fost observate interacţiuni între dronedaronă şi metformin, un substrat al OCT1 şi OCT2.

Interacţiuni cu omeprazol (substrat al CYP 2C19)

Dronedarona nu afectează farmacocinetica omeprazolului, un substrat al CYP 2C19.

Interacţiuni cu clopidogrel

Dronedarona nu afectează farmacocinetica clopidogrelului şi a metabolitului său activ.

Alte informaţii

Administrarea de pantoprazol (40 mg o dată pe zi), un medicament care creşte pH-ul gastric fără efect

asupra citocromului P450, nu a influenţat semnificativ farmacocinetica dronedaronei.

Suc de grapefruit (inhibitor al CYP3A4)

Administrarea repetată a unor cantităţi de 300 ml suc de grapefruit de trei ori pe zi a crescut de 3 ori expunerea la dronedaronă. Ca urmare, pacienţii trebuie avertizaţi să evite consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu dronedaronă (vezi pct. 4.4).

Femeile cu potenţial fertil şi sarcina

MULTAQ nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Datele provenite din utilizarea dronedaronei la gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu

MULTAQ și 7 zile după ultima doză.

Înainte de inițierea tratamentului cu MULTAQ, medicul prescriptor trebuie să confirme că femeile cu potențial fertil nu sunt gravide.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă dronedarona şi metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia dronedaronei şi a metaboliţilor săi în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Femeile trebuie să fie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu MULTAQ și timp de 7 zile

(aproximativ 5 timpi de înjumătățire) după ultima doză.

Trebuie să fie luată o decizie fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la terapia cu MULTAQ, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat că dronedarona afectează fertilitatea.

MULTAQ nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată de reacţii adverse, cum este fatigabilitatea.

Rezumatul profilului de siguranţă

Evaluarea factorilor intrinseci, cum sunt sexul sau vârsta, asupra incidenţei oricăror reacţii adverse legate de tratament a arătat o interacţiune între sex (paciente de sex feminin) şi incidenţa oricăror reacţii adverse şi a reacţiilor adverse grave.

În studiile clinice, întreruperea prematură determinată de reacţiile adverse a survenit la 11,8% dintre pacienţii trataţi cu dronedaronă şi la 7,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cele mai frecvente motive pentru întreruperea tratamentului cu dronedaronă au fost tulburările gastro-intestinale (3,2% dintre pacienţi din grupul de tratament comparativ cu 1,8% în grupul placebo).

În 5 studii clinice, cele mai frecvente reacţii adverse observate la administrarea de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi au fost diaree (9%), greaţă (5%) şi vărsături (2%), fatigabilitate şi astenie (7%).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Profilul de siguranţă al dozei de 400 mg dronedaronă administrată de două ori pe zi la pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) sau flutter atrial (FlA) se bazează pe 5 studii placebo-controlate, în care au fost randomizaţi în total 6285 pacienţi (la 3282 pacienţi s-a administrat dronedaronă 400 mg de două ori pe zi şi la 2875 s-a administrat placebo).

Media expunerii pe parcursul studiilor a fost de 13 luni. În studiul ATHENA, perioada maximă de urmărire a fost de 30 luni. Unele reacţii adverse au fost identificate şi în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt prezentate pe clase de sisteme, aparate şi organe.

Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi

<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),

cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse

* ≥10% la cinci zile după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) # >450 msec la bărbaţi, >470 msec la femei (vezi pct. 4.4)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Insuficiență cardiacă congestivă

În 5 studii clinice placebo-controlate, ICC a apărut în grupul tratat cu dronedaronă cu frecvenţe comparabile cu placebo (foarte frecvent, 11,2% faţă de 10,9%). Această frecvenţă trebuie luată în

considerare în contextul incidenţei crescute a ICC subiacente la pacienţii cu FA. Cazurile de ICC au fost, de asemenea, raportate după punerea pe piaţă (cu frecvenţă necunoscută) (vezi pct. 4.4).

Boală pulmonară interstiţială, inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară

În 5 studii clinice placebo-controlate, 0,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu dronedaronă au avut evenimente pulmonare faţă de 0,8% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară (cu frecvenţă necunoscută). Un număr de pacienţi au fost expuşi anterior la amiodaronă (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În caz de supradozaj, se vor monitoriza frecvența cardiacă și tensiunea arterială ale pacientului. Tratamentul trebuie să fie de susținere și să se bazeze pe simptome.

Nu se cunoaşte dacă dronedarona şi/sau metaboliţii săi pot fi îndepărtaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).

Nu este disponibil un antidot specific. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie de susţinere a

funcţiilor vitale şi îndreptat către ameliorarea simptomelor.