COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml PIC. OFT., SOL.

Reducerea tensiunii intraoculare (TIO) la pacienţii cu glaucom cronic cu unghi deschis sau cu hipertensiune oculară care nu răspund suficient la beta-blocante cu administrare topică.

Doze

Recomandări de scheme terapeutice la adulţi (inclusiv la vârstnici)

Doza recomandată este de o picătură de Combigan în ochiul afectat (ochii afectaţi) de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.

Copii şi adolescenţi

Combigan este contraindicat la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii, pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, pct. 4.8 Reacţii adverse şi pct. 4.9

Supradozaj).

Siguranţa şi eficacitatea Combigan la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani nu au fost stabilite şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii sau adolescenţi (vezi şi pct. 4.4, pct. 4.8 şi pct 4.9).

Utilizarea în caz de insuficienţă renală şi insuficiență hepatică

Nu s-a studiat utilizarea Combigan la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. De aceea, trebuie luate măsuri de precauție în cazul administrării tratamentului la acești pacienţi.

Mod de administrare

Similar altor picături oftalmice, pentru a reduce posibila absorbţie sistemică, se recomandă ca sacul lacrimal să fie comprimat la nivelul unghiului palpebral (ocluzia canalului nazo-lacrimal) sau ca

pleoapele să fie închise timp de două minute. Această manevră trebuie efectuată imediat după

administrarea fiecărei picături. Acest lucru poate conduce la o scădere a reacţiilor adverse sistemice şi la o creştere a activităţii locale.

Pentru a preveni contaminarea ochiului sau a picăturilor oftalmice, nu atingeţi nicio suprafaţă cu vârful picurător.

Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare oftalmică topică, diferitele medicamente trebuie instilate la intervale de cel puţin 5 minute.

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

• Hiperreactivitate bronşică, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic, boală pulmonară obstructivă cronică severă.

• Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul doi sau trei, în absenţa unui stimulator cardiac, insuficienţă cardiacă simptomatică, şoc

  cardiogen.

• Utilizarea la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.8)

• Pacienţi cărora li se administrează tratament cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO).

• Pacienţi cu tratament antidepresiv care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu, antidepresive triciclice şi mianserină)

Copii şi adolescenţi

Copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în special cei cu vârsta cuprinsă între 2 şi 7 ani şi/sau cu greutate corporală ≤ 20 kg, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi cu atenţie din cauza incidenţei mari şi a severităţii somnolenţei. Siguranţa şi eficacitatea Combigan la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).

Tulburări oculare

În studiile clinice, unii pacienţi au prezentat o reacţie oculară de tip alergic (conjunctivită alergică şi

blefarită alergică) la Combigan. Conjunctivita alergică a fost observată la 5,2% din pacienţi. Debutul a avut loc, de obicei, într-un interval de timp între 3 şi 9 luni, conducând la o rată globală a întreruperii participării de 3,1%. Blefarita alergică a fost raportată mai puţin frecvent (<1%). Dacă sunt observate reacţii alergice, tratamentul cu Combigan trebuie întrerupt.

În cazul tartratului de brimonidină 0,2% soluţie oftalmică, au fost raportate reacţii întârziate de hipersensibilitate oculară, în privinţa unora considerându-se că sunt asociate cu o creştere a TIO. Nu s-a studiat utilizarea Combigan la pacienţii cu glaucom cu unghi închis.

Efecte sistemice

Similar altor medicamente oftalmice administrate topic, Combigan se poate absorbi sistemic. Nu s-a observat nicio intensificare a absorbţiei sistemice a substanţelor active individuale. Din cauza

componentei cu activitate beta-adrenergică, timololul, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare, precum şi alte reacţii adverse observate în cazul beta-blocantelor adrenergice administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice

oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Tulburări cardiace

Au fost raportate reacţii adverse de natură cardiacă asociate tratamentului cu timolol, inclusiv rare rapoarte de deces datorate insuficienţei cardiace. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu,

coronaropatii, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi tratament hipotensor cu beta-blocante trebuie evaluaţi atent şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru evidenţierea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi de apariţie a reacţiilor adverse.

Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu bloc cardiac de gradul întâi.

Similar beta-blocantelor administrate sistemic, în cazul în care se impune întreruperea tratamentului la pacienţii cu coronaropatii, tratamentul trebuie retras treptat pentru a evita tulburări ale ritmului cardiac, infarctul miocardic sau decesul subit.

Tulburări vasculare

Combigan trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu dereglare/tulburări severe ale circulaţiei periferice (şi anume forme severe ale bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud).

Tulburări respiratorii

În urma administrării anumitor beta-blocante de uz oftalmic s-au raportat reacţii adverse respiratorii, inclusiv deces, provocate de bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic.

Combigan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) uşoară/moderată şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.

Hipoglicemie/diabet zaharat

Beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii predispuşi la episoade spontane de

hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.

Hipertiroidism

Beta-blocantele pot masca, de asemenea, semnele hipertiroidismului.

Combigan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu acidoză metabolică şi feocromocitom netratat.

Afecţiuni ale corneei

Beta-blocantele de uz oftalmic pot determina xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni ale corneei trebuie trataţi cu precauţie.

Alte medicamente beta-blocante

Efectul asupra tensiunii intraoculare sau reacţiile cunoscute de blocare sistemică a receptorilor beta-adrenergici pot fi accentuate când timololul este administrat pacienţilor care primesc deja un

medicament beta-blocant administrat sistemic. Răspunsul acestor pacienţi trebuie urmărit cu atenţie. Nu este recomandată administrarea topică a două blocante ale receptorilor beta-adrenergici (vezi pct. 4.5).

Reacţii anafilactice

Este posibil ca, în timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni să reacţioneze mai rapid la contactul repetat cu aceşti alergeni şi să nu răspundă la doza uzuală de adrenalină utilizată în tratamentul reacţiilor

anafilactice.

Dezlipire de coroidă

Dezlipirea coroidei a fost raportată odată cu administrarea tratamentului de diminuare a umorii apoase (de exemplu, timolol, acetazolamidă) în urma procedurilor de filtrare.

Anestezie în cadrul intervenţiilor chirurgicale

Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, de exemplu ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se

administrează timolol.

Clorură de benzalconiu

Conservantul din compoziția Combigan, clorură de benzalconiu, poate provoca iritaţie oculară,

simptome de xeroftalmie, iar utilizarea îndelungată poate afecta filmul lacrimal și suprafața corneei. Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrare şi pot fi reaplicate după minim 15 minute. Se cunoaşte despre clorura de benzalconiu că modifică culoarea lentilelor de contact moi.

Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat.

Combigan trebuie utilizat cu precauție în cazul pacienților cu xeroftalmie sau la pacienții cu afecțiuni ale corneei. Pacienții trebuie monitorizați în cazul unei utilizări îndelungate.

Conținut de fosfați

Combigan conține fosfați care, în cazuri foarte rare, pot să determine opacifieri la nivelul corneei, din cauza formării de depozite de calciu în timpul tratamentului.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile folosind o combinaţie fixă brimonidină/timolol. Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu Combigan, trebuie luată în considerare posibilitatea teoretică a unui efect aditiv sau de potenţare în cazul utilizării cu deprimantele SNC (alcool,

barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice).

Când se administrează soluţii oftalmice cu beta-blocante concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor beta-adrenergici, antiaritmice (inclusiv amiodaronă), glicozide

digitalice, parasimpatomimetice sau guanetidină, administrate oral, există posibilitatea apariţiei de efecte adverse aditive având ca rezultat hipotensiune arterială şi/sau bradicardie accentuată. De asemenea, după administrarea de brimonidină, s-au raportat cazuri foarte rare (<1 din 10 000) de hipotensiune arterială. Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu Combigan a antihipertensivelor sistemice.

În urma utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină), ocazional, a fost raportată midriază. Beta-blocantele pot creşte efectul hipoglicemic al agenţilor antidiabetici. Beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii

speciale pentru utilizare).

Efectul hipertensiv rezultat în urma întreruperii bruşte a tratamentului cu clonidină poate fi potenţat în cazul administrării de beta-blocante.

În timpul tratamentului combinat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu, chinidină, fluoxetină,

paroxetină) şi timolol, a fost raportată blocarea sistemică accentuată a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu, scăderea frecvenţei cardiace, depresie).

Utilizarea concomitentă a unui beta-blocant şi a anestezicelor poate atenua tahicardia compensatorie şi creşte riscul de hipotensiune (vezi pct. 4.4) şi, de aceea, medicul anestezist trebuie să fie informat în

cazul în care pacientului i se administrează Combigan.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu Combigan a substanţelor de contrast ce conţin iod sau a lidocainei administrată intravenos.

Cimetidina, hidralazina şi alcoolul etilic pot creşte concentraţiile plasmatice de timolol.

Nu există date cu privire la concentraţia plasmatică a catecolaminelor circulante după administrarea de Combigan. Totuşi, se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente care pot influenţa metabolizarea şi recaptarea aminelor circulante, de exemplu, clorpromazină, metilfenidat, rezerpină.

Se recomandă prudenţă atunci când se începe tratamentul (sau se modifică doza) medicamentelor

sistemice (indiferent de forma farmaceutică) care pot interacţiona cu agoniştii ɑ-adrenergici sau care interferă cu activitatea lor, de exemplu, agoniştii sau antagoniştii receptorilor adrenergici, de exemplu, (izoprenalină, prazosin).

Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu Combigan, trebuie luată în considerare posibilitatea teoretică a unui efect aditiv de scădere a TIO în cazul utilizării concomitente cu prostamide, prostaglandine, inhibitori ai anihidrazei carbonice şi pilocarpină.

Brimonidina este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează tratament cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO) şi la pacienţii cu tratament antidepresiv care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu, antidepresive triciclice şi mianserină), (vezi pct. 4.3).Pacienţii care au urmat tratament cu Inhibitori de MAO trebuie să aştepte 14 zile după întreruperea acestui tratament înainte de a începe administrarea tratamentului cu Combigan.

Sarcina

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea combinaţiei fixe brimonidină/timolol la femeile gravide. Combigan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este absolut

necesar. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Tartratul de brimonidină

Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind utilizarea de tartrat de brimonidină la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze materno-toxice mari (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la oameni nu este cunoscut.

Timolol

Studiile cu timolol la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze semnificativ mai mari decât cele care se folosesc în practica clinică (vezi pct. 5.3).

Studiile epidemiologice nu au evidenţiat niciun efect teratogen, dar au pus în evidenţă un risc de

întârziere a creşterii intrauterine când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În plus, atunci

când beta-blocantele s-au administrat până în momentul naşterii, la nou-născuţi s-au observat semne şi simptome de blocare a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială,

detresă respiratorie şi hipoglicemie). În cazul administrării de Combigan până în momentul naşterii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi atent în primele zile de viaţă.

Alăptarea

Tartratul de brimonidină

Nu se cunoaşte dacă brimonidina se excretă în laptele uman, dar se excretă în laptele femelelor de şobolan.

Timolol

Beta-blocantele se excretă în laptele matern. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol din

picăturile oftalmice este puţin probabilă prezenţa în laptele matern a unei cantităţi suficiente care să producă simptome clinice de blocare a receptorilor beta-adrenergici la sugari. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2

Combigan nu trebuie utilizat de femeile care alăptează.

Combigan are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Combigan poate provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii, tulburări de vedere, oboseală şi/sau stare de somnolenţă, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientul trebuie să aştepte până când aceste simptome dispar înainte de a conduce sau de a folosi utilaje.

Pe baza datelor clinice colectate timp de 12 luni, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost

hiperemia conjunctivală (la aproximativ 15% dintre pacienţi) şi senzaţia de arsură în interiorul ochiului (la aproximativ 11% dintre pacienţi). Majoritatea acestor reacţii au fost uşoare şi au condus la rate ale întreruperii tratamentului de doar 3,4% şi, respectiv, 0,5%.

Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul studiilor clinice cu Combigan și după punerea pe piață a Combigan:

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Au fost utilizați următorii termeni pentru a clasifica apariția reacțiilor adverse:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 și <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1 000 și <1/100) Rare (≥1/10 000 și <1/1 000)

Foarte rare (<1/10 000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):

Tabelul 1: Lista reacţiilor adverse raportate în timpul studiilor clinice cu Combigan și după punerea pe piață a Combigan

Reacţii adverse suplimentare care au fost observate după administrarea uneia dintre componente şi care pot să apară şi după administrarea de Combigan:

Tabelul 2: Lista reacţiilor adverse suplimentare care au fost observate după administrarea brimonidinei şi care pot să apară şi după administrarea de Combigan

În cazurile în care brimonidina a fost utilizată ca parte a tratamentului medical al glaucomului congenital, simptome de supradozaj cu brimonidină, cum ar fi pierderea conştienţei, letargie,

somnolenţă, hipotensiune arterială, hipotonie, bradicardie, hipotermie, cianoză, paloare, detresă respiratorie şi apnee au fost raportate la nou-născuţii şi sugarii (cu vârsta sub 2 ani) cărora li s-a administrat brimonidină (vezi pct. 4.3).

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în mod special la aceia cu vârsta între 2 şi 7 ani şi/sau cu greutatea

≤ 20 kg, a fost raportată o severitate şi incidenţă mare a somnolenţei (vezi pct. 4.4).

Timolol

Similar altor medicamente oftalmice administrate topic Combigan (tartrat de brimonidină/ timolol) se absoarbe în circulaţia sistemică. Absorbţia timololului poate provoca reacţii adverse similare observate în cazul agenţilor beta-blocanţi administraţi sistemic.

Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Tabelul 3: Lista reacţiilor adverse suplimentare care au fost observate în cazul beta-blocanţilor administrați oftalmic şi care pot să apară şi după administrarea de Combigan

Reacţii adverse raportate la picăturile oftalmice care conţin fosfați:

Cazurile de calcifiere corneană au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor de ochi care conţin fosfat, la unii pacienţi cu afectare gravă a corneei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Raportările rare privind supradozajul cu Combigan la oameni nu au prezentat reacţii adverse. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere; trebuie să se acorde atenţie căilor respiratorii ale pacientului.

Brimonidină

Supradozajul oftalmic (adulţi)

În cazurile comunicate, evenimentele raportate au fost, în general, cele deja enumerate drept reacţii adverse.

Supradozajul sistemic ca rezultat al ingestiei accidentale (adulţi)

Există foarte puţine informaţii privind ingestia accidentală de brimonidină la adulţi. Singura reacţie adversă raportată până în prezent a fost hipotensiunea arterială. S-a raportat faptul că episodul

hipotensiv a fost urmat de hipertensiune de rebound. S-a raportat că supradozajul pe cale orală al altor alfa2-agonişti provoacă simptome, cum sunt hipotensiune arterială, astenie, vărsături, letargie, sedare, bradicardie, aritmii, mioză, apnee, hipotonie, hipotermie, detresă respiratorie şi convulsii.

Copii şi adolescenţi

Raportările privind reacţiile adverse grave în urma ingestiei accidentale de brimonidină sub formă de soluție oftalmică de către copii şi adolescenţi au fost publicate sau raportate. Pacienţii au prezentat

simptome de deprimare a sistemului nervos central, de obicei comă temporară sau nivel scăzut de conştienţă, letargie, somnolenţă, hipotonie, bradicardie, hipotermie, paloare, detresă respiratorie şi apnee şi au necesitat tratament în secţia de terapie intensivă, cu intubare, dacă a fost cazul. Toate cazurile raportate au avut o recuperare completă, de obicei, în decurs de 6-24 ore.

Timolol

Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, cefalee, ameţeală şi stop cardiac. Un studiu efectuat la pacienţi a demonstrat că timololul nu dializează rapid.