Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06 Mecanism de acţiune

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi

joacă un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor tulburări cardiovasculare. De asemenea, aceasta are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor ţintă. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea homeostaziei apei şi sodiului şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip I (AT1).

Efecte farmacodinamice

Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat administrării orale. Acesta este convertit rapid în substanţa activă, candesartan, prin hidroliza formei esterice în timpul absorbţiei din tractul gastro- intestinal. Candesartan este un ARA II, care prezintă selectivitate pentru receptorii AT1, de care se leagă puternic şi de pe care disociază lent. Nu are activitate agonistă.

Candesartan nu inhibă ECA, care converteşte angiotensina I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Nu există efect al acestuia asupra ECA şi nici nu potenţează activitatea bradikininei sau substanţei P. În studiile clinice, în care s-a comparat administrarea candesartanului cu cea a inhibitorilor ECA, incidenţa tusei a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea activităţii cardiovasculare. Antagonizarea la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) are ca rezultat creşteri dependente de doză ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensinei II şi o scădere a concentraţiei plasmatice a aldosteronului.

Eficacitate şi siguranţă clinică Hipertensiune arterială

În hipertensiunea arterială, candesartanul determină o reducere, dependentă de doză şi de durată, a tensiunii arteriale. Activitatea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei periferice sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există semne ale apariţiei hipotensiunii arteriale grave sau exagerate după administrarea primei doze sau a efectului de rebound după încetarea tratamentului.

După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv apare, în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale, determinat de orice doză administrată, este, în general, obţinut în decurs de patru săptămâni şi se menţine în cazul tratamentului de lungă durată. Conform unei metaanalize, efectul adiţional mediu determinat de o creştere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Având în vedere variabilitatea interindividuală, poate fi aşteptat un efect peste medie la unii pacienţi.

Candesartan cilexetil administrat o dată pe zi asigură o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore, cu o diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrări. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea administrării de candesartan şi losartan au fost comparate în cadrul a două studii randomizate, dublu-orb, la un număr total de 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg în cazul administrării a 32 mg candesartan cilexetil o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mm Hg în cazul administrării a 100 mg losartan potasic, o dată pe zi (diferenţa între reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mm Hg, p<0,0001/p<0,0001).

Când candesartan cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a tensiunii arteriale ale celor 2 medicamente sunt aditive. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartan cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.

Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră (acest tip de populaţie având un status reninic mai scăzut) faţă de pacienţii de alte rase. Această afirmaţie este valabilă şi în cazul administrării candesartanului. Într-un studiu clinic deschis efectuat la 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienţii de rasă neagră comparative cu cei de alte rase (14,4/10,3 mmHg faţă de 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan determină creşterea fluxului sanguin renal şi fie nu are efect asupra ratei de filtrare glomerulară, fie o creşte, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a redus excreţia urinară a

albuminelor (valoarea medie a raportului albumine/creatinină = 30%, IÎ, 95% 15-42%). În prezent, nu există date referitoare la efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.

Efectele determinate de dozele de candesartan cilexetil cuprinse între 8-16 mg (doza medie 12 mg), administrate o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare, au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, care a inclus 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârste cuprinse între 70-89 ani, dintre care 21% aveau vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, urmăriţi pe o perioadă medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici – Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienţii au utilizat candesartan cilexetil sau placebo, la care s-a asociat tratament antihipertensiv, în funcţie de necesităţi. Tensiunea arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mm Hg, în cadrul grupului tratat cu candesartan, şi de la 167/90 la 149/82 mm Hg, în cadrul grupului de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea cardiovasculară, accidentul vascular cerebral neletal şi infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienţi-ani, în grupul tratat cu candesartan, faţă de 30 de evenimente la 1000 pacienţi-ani, în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ95% 0,75-1,06, p=0,19).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de

angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.”

Copii şi adolescenţi – hipertensiune arterială

Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copiii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani şi între 6 şi 17 ani în două studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu o durată de 4 săptămâni.

93 pacienţi, copii cu vârsta cuprinsă între 1 to şi 6 ani, dintre care 74% cu boală renală, au fost randomizaţi pentru a li se administra o doză de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg o dată pe zi. Metoda principală de analiză a fost analiza curbei modificării tensiunii

arteriale sistolice (TAS) în funcţie de doză. TAS şi tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut cu de la 6,0/5,2 la 12,0/11,1 mmHg faţă de valorile iniţiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil. Totuşi, întrucât nu a existat un grup tratat cu placebo, amploarea efectului antihipertensiv rămâne nesigur, ceea ce face ca evaluarea raportului risc-beneficiu să fie dificilă la acest grup de vârstă.

240 pacienţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, au fost randomizaţi pentru a primi fie placebo, fie o doză mică, medie sau mare de candesartan cilexetil în raport de 1: 2: 2: 2. Pentru copiii cu greutate mai mică de 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o dată pe zi. Pentru copiii şi adolescenţii cu greutate > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 or 32 mg o dată pe zi. La doze cumulate, candesartan a redus TAS cu 10,2 mmHg (P< 0,0001) şi TAD (P=0,0029) cu 6,6 mmHg, faţă de valorile iniţiale. În grupul placebo, a fost observată de asemenea o reducere cu 3,7 mmHg a TAS (p=0,0074) şi 1,80 mmHg pentru TAD (p=0,0992) faţă de valorile iniţiale. În ciuda importantului efect placebo, toate dozele individuale de candesartan (şi toate dozele cumulate) au avut efect semnificativ superior faţă de placebo. Răspunsul maxim de reducere a

tensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu greutate sub şi peste 50 kg a fost obţinut pentru doze de 8 mg şi respectiv 16 mg, iar efectul rămâne constant după acest nivel.

Dintre cei înrolaţi, 47% au fost pacienţi de rasă neagră iar 29% au fost de sex feminin; vârsta medie

+/- DS a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani, a existat o tendinţă de reducere a efectului hipotensiv la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte rase.

Insuficienţă cardiacă

În insuficienţă cardiacă, tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea datorată insuficienţei cardiace şi ameliorează simptomele apărute la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă, aşa cum a evidenţiat programul ”Candesartan în Insuficienţa Cardiacă-Evaluarea Reducerii Mortalităţii şi morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity)”

Acest program de studiu dublu orb, controlat cu placebo, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) cu clasă funcţională NYHA II-IV, a constat din trei studii separate: CHARM- Alternative (n=2028) la pacienţi cu FEVS ≤40% care nu au efectuat tratament cu un inhibitor al ECA datorită intoleranţei (în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) la pacienţi cu

FEVS ≤40% şi trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (n=3023) la pacienţi cu FEVS

>40%. Pacienţii cu tratament optim al ICC la momentul iniţial, au fost randomizaţi în grupuri cărora li s-a administrat placebo sau candesartan cilexetil (cu doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg, o dată pe zi, până la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, a cărei doză medie a fost de 24 mg) şi monitorizaţi o durată mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza ţintă de 32 mg.

În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării

candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%.33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0) dintre pacienţii la care s- a administrat candesartan şi 40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). La 14 pacienţi a fost necesară efectuarea tratamentului pe întreaga durată a studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratamentul insuficienţei cardiace. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ, în cazul administrării candesartanului, RR 0,80, IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, adică mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la evidenţierea efectelor favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).

În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea cardiovasculară sau din prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului comparativ cu placebo, RR 0,85, IÎ 95%: 0,75-0,96, p=0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) dintre pacienţii la care s-a administrat candesartan, şi 42,3% (IÎ 95%: 39,6-45,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). La 23 pacienţi a fost necesară efectuarea tratamentului pe întreaga durată a studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratamentul în caz de insuficienţă cardiacă.

Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau din prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul administrării candesartanului RR 0,87, 95%:0,78-0,98, p=0,021). Ambele componente ale ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au contribuit la efectele favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la o ameliorare a clasei funcţionale NYHA (p=0,020).

În studiul CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).

Mortalitatea de toate cauzele nu a fost semnificativă statistic în cazul examinării separate a tuturor celor trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea, evaluată în cazul populaţiilor reunite, în cazul CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%: 0,79- 0,98, p=0,018) şi în cazul tuturor celor trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p=0,055).

Efectele benefice ale administrării candesartanului au fost constatate indiferent de vârstă, sex şi de medicaţia asociată. Administrarea candesartanului a fost, de asemenea, eficace la pacienţii care utilizau atât beta-blocante cât şi inhibitori ai ECA în acelaşi timp şi beneficiul a fost obţinut, în doza

ţintă recomandată de ghidurile de tratament, indiferent dacă pacienţii utilizau sau nu inhibitori ai ECA.

La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng, FEVS ≤40%), candesartan a determinat scăderea rezistenţei vasculare sistemice şi a presiunii capilare pulmonare, creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice a angiotensinei II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.