Cosyrel este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și/sau bolii coronariene stabile (la pacienții cu antecedente de infarct miocardic și/sau revascularizare), la pacienții adulți a căror afecțiune este deja controlată cu bisoprolol și perindopril administrate separat, în doze similare.

Doze

Doza recomandată este un comprimat o dată pe zi.

Pacienții trebuie stabilizați cu bisoprolol și perindopril, administrate în doze similare timp de cel puțin 4 săptămâni. Combinația în doză fixă nu este recomandată ca terapie inițială.

Pentru pacienții stabilizați cu bisoprolol 2,5 mg și perindopril 5 mg, doza recomandată este jumătate de comprimat Cosyrel 5 mg/10 mg o dată pe zi.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală (vezi pct. 5.2)

La pacienții cu insuficiență renală, doza recomandată de Cosyrel 5 mg/10 mg trebuie stabilită pe baza clearance-ului creatininei, așa cum este prezentat în tabelul 1 de mai jos:

Tabelul 1 – Ajustarea dozei în insuficienţa renală

Insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Vârstnici

Cosyrel trebuie administrat corespunzător funcției renale.

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea Cosyrel la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Comprimatul de Cosyrel trebuie luat ca doză unică, dimineața, înainte de masă.

• Hipersensibilitate la substanţele active, la alți inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

• Insuficiență cardiacă acută sau în timpul episoadelor de insuficiență cardiacă decompensată care necesită tratament inotrop administrat intravenos

• Șoc cardiogen

• Bloc AV de gradul 2 sau 3 (fără pacemaker)

• Sindromul sinusului bolnav

• Bloc sino-atrial

• Bradicardie simptomatică

• Hipotensiune arterială simptomatică

• Astm bronșic sever sau boală pulmonară obstructivă cronică severă

• Forme severe de boală arterială periferică ocluzivă sau forme severe de sindrom Raynaud

• Feocromocitom netratat (vezi pct 4.4)

• Acidoză metabolică

• Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA

• Angioedem ereditar sau idiopatic

• Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct 4.6)

• Administrarea concomitentă de Cosyrel cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (RFG< 60 ml/min/1,73m²) (vezi pct. 5.1)

• Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan, tratamentul cu Cosyrel nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.5)

• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5);

• Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

Toate atenţionările și precauțiile legate de fiecare componentă în parte trebuie luate în considerare pentru Cosyrel.

Hipotensiune arterială:

Inhibitorii ECA pot determina o scădere bruscă a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficiență renală asociată. Aceasta este posibil să apară la pacienții cu grade mai severe de insuficiență cardiacă, tratați cu doze mari de diuretice de ansă, sau la cei cu hiponatremie sau insuficiență renală funcțională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, începerea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie monitorizate atent. Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care hipotensiunea arterială excesivă poate determina infarct miocardic sau accident cerebral vascular.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, i se va administra intravenos perfuzie cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.

La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau reduse ale tensiunii arteriale, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice în cazul tratamentului cu perindopril. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară scăderea dozei sau întreruperea treptată a tratamentului, utilizând componentele individuale.

Hipersensibilitate/Angioedem:

Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Cosyrel trebuie întrerupt imediat. Tratamentul cu beta-blocant trebuie continuat. Monitorizarea adecvată trebuie instituită și continuată până la remiterea completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau laringelui, care poate determina obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii. Pacientul trebuie să rămână sub supraveghere medicală atentă, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării unui inhibitor al ECA.

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat anterior angioedem facial, iar concentrațiile plasmatice ale esterazei C-1 erau în limita valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie computerizată abdominală, ecografie sau intervenție chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.

Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu

combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației în doză fixă sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient deja tratat cu inhibitor ECA.

Insuficiență hepatică:

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului ECA şi monitorizați corespunzător (vezi pct. 4.8).

Rasă:

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Tuse:

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Hiperkaliemie:

Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este, în general, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei sunt insuficienţa renală, degradarea funcţiei renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu precum şi de administrarea concomitentă a altor medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparină, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea trimetoprim/sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocanții receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocanții receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizați cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este necesară monitorizarea kaliemiei și a funcției renale. Dacă utilizarea concomitentă a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia trebuie monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu litiu:

În general, nu este recomandată administrarea concomitentă de litiu cu perindopril (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu:

În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).

Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):

Există dovezi că asocierea unui inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor de angiotesină II sau cu aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, blocarea dublă a SRAA prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor de angiotesină II sau cu aliskiren nu este recomandată (vezi pct. 5.1). Dacă blocarea dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie realizată numai sub supravegherea specialistului și trebuie supravegheate frecvent funcția renală, electroliții și tensiunea arterială.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotesină II nu trebuie asociați la pacienții cu nefropatie diabetică.

Asociere cu blocante ale canalelor de calciu, antiaritmice din clasa I și antihipertensive cu acțiune centrală:

În general, nu se recomandă asocierea bisoprololului cu blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil sau diltiazem, cu antiaritmice din clasa I şi cu antihipertensive cu acţiune centrală (vezi pct. 4.5.).

Întreruperea tratamentului:

Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu un beta-blocant, în special la pacienții cu boală cardiacă ischemică, deoarece aceasta poate determina agravarea tranzitorie a afecțiunii cardiace. Dozele trebuie scăzute treptat, utilizând componentele individuale, ideal pe o perioadă de două săptămâni; în același timp, dacă este necesar, poate fi început tratamentul de substituție.

Bradicardie:

Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă în repaus scade sub 50-55 bătăi pe minut, iar pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza de Cosyrel trebuie scăzută treptat, utilizând componentele individuale și cu menținerea unei doze adecvate de bisoprolol.

Bloc AV de gradul 1:

Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauție la pacienții cu bloc AV de gradul 1.

Stenoză aortică și mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu stenoză de valvă mitrală și obstrucție la nivelul tractului de ejecție al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.

Angină Prinzmetal:

Au fost observate cazuri de vasospam coronarian. Deși este înalt beta 1-selectiv, crizele de angină nu pot fi complet excluse dacă bisoprololul este administrat la pacienții cu angină Printzmetal.

Insuficiență renală:

În caz de insuficiență renală, doza zilnică de Cosyrel trebuie ajustată în funcție de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.8).

La pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială ce poate să apară după inițierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate duce la alte afectări ale funcției renale. Insuficiența renală acută, de obicei reversibilă, a fost raportată în această situație.

La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este probabilă, în special, la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc

crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La acești pacienți, tratamentul trebuie început sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici și cu ajustarea atentă a dozelor. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor ce contribuie la situaţiile descrise mai sus, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament.

Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre-existentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre-existentă. Poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării perindoprilului.

Hipertensiune renovasculară:

Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

Transplant renal:

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de perindopril arginină la pacienţi cu transplant renal recent.

Pacienți care efectuează ședințe de hemodializă:

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare, trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):

Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:

Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut după realuarea inadecvată a administrării.

Similar altor beta-blocante, bisoprololul poate creşte atât sensibilitatea la alergeni, cât şi severitatea reacţiilor anafilactoide. Administrarea de adrenalină poate să nu aibă întotdeauna efectul terapeutic urmărit.

Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:

Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, care urmează tratament imunosupresor, utilizează concomitent alopurinol sau procainamidă sau la care există o asociere a acestor factori de risc, în special dacă există o afectare preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră).

Bronhospasm (Astm bronșic, afecțiuni obstructive ale căilor respiratorii):

La pacienţii cu astm bronşic sau cu alte afecţiuni pulmonare obstructive simptomatice se poate recomanda administrarea concomitentă de bronhodilatatoare. Uneori se poate constata o creştere a rezistenţei căilor respiratorii la pacienții cu astm bronşic, ceea ce impune creşterea dozei de beta2- stimulante.

Pacienți cu diabet zaharat:

Se recomandă precauție la administrarea Cosyrel pacienților cu diabet zaharat și cu fluctuații mari ale valorilor glicemiei. Simptomele de hipoglicemie pot fi mascate de tratamentul cu beta-blocante.

Restricții alimentare stricte:

Se recomandă precauție la pacienții cu restricții alimentare stricte.

Boală arterială ocluzivă periferică:

Beta-blocantele pot determina agravarea simptomelor, mai ales la începutul tratamentului.

Anestezie:

La pacienții cărora urmează să li se efectueze anestezie generală, beta-blocantele reduc incidența apariției aritmiilor și ischemiei miocardice pe parcursul inducției și intubației și în perioada postoperatorie. Se recomandă menţinerea acţiunii simpatolitice la nivelul receptorilor beta şi în perioada preoperatorie. Medicul anestezist trebuie avizat asupra tratamentului cu beta-blocante, deoarece există riscul de interacţiuni cu alte medicamente ce pot determina bradiaritmii, atenuarea tahicardiei reflexe şi scăderea capacităţii reflexe de a compensa pierderea de sânge. Cu toate acestea, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante înaintea intervenţiei chirurgicale, aceasta se va face treptat, urmând a se opri complet cu 48 ore înaintea anesteziei.

La pacienţii cărora urmează să li se efectueze o intervenţie chirurgicală importantă sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este determinată de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

Psoriazis:

Pacienţilor cu psoriazis (actual sau în antecedente) li se vor administra beta-blocante doar după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.

Feocromocitom:

La pacienții cu feocromocitom cunoscut sau suspectat, bisoprololul trebuie administrat întotdeauna în asociere cu un alfa-blocant.

Tireotoxicoză:

Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate de tratamentul cu bisoprolol.

Aldosteronism primar:

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Sarcina:

În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.6).

Insuficiență cardiacă:

Nu există experiență terapeutică în ceea ce privește tratamentul cu bisoprolol al insuficienței cardiace la pacienții cu următoarele afecțiuni:

• diabet zaharat insulino-dependent (tip I),

• afectare severă a funcției renale,

• afectare severă a funcției hepatice,

• cardiomiopatie restrictivă,

• boli cardiace congenitale,

• afectări valvulare organice, semnificative hemodinamic,

• infarct miocardic în decursul ultimelor 3 luni.

Excipienți:

Natriemie

Cosyrel conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic ” nu conține sodiu”.

Nu au fost observate interacțiuni între bisoprolol și perindopril într-un studiu privind interacțiunile realizat la voluntari sănătoși. Mai jos sunt furnizate doar informaţiile cu privire la interacţiunile cu alte medicamente cunoscute din utilizarea în monoterapie a fiecărei substanţe active.

Medicamente care cresc riscul de angioedem:

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4).

Medicamente care determină hiperkaliemie:

Deși kaliemia rămâne, în general, în limite normale, la anumiți pacienți cărora li se administrează Cosyrel poate apărea hiperkaliemie. Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, antiinflamatoare nesteroidiene neselective, heparină, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece se cunoaște că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum este amiloridul. Utilizarea concomitentă a acestor medicamente crește riscul de apariție a hiperkaliemiei. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Cosyrel cu medicamentele de mai sus, nu se recomandă. Dacă utilizarea concomitentă se justifică, aceasta se recomandă cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3)

Aliskiren:

Tratamentul concomitent cu Cosyrel și aliskiren este contraindicat la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală din cauza riscului de hiperkaliemie, de agravare a disfuncției renale și de creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.

Tratamente extracorporale:

Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza

riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

Administrări concomitente nerecomandate

Determinate de bisoprolol

Antihipertensive cu acțiune centrală cum sunt clonidina și alte medicamente (de exemplu, metildopa, moxonidină, rilmenidină):

Asocierea cu antihipertensive cu acțiune centrală poate duce la agravarea insuficienței cardiace prin scăderea tonusului simpatic central (reducerea frecvenței cardiace și a debitului cardiac și vasodilatație). Întreruperea bruscă a tratatmentului, mai ales înainte de scăderea treptată a dozei de beta-blocant, poate crește riscul de apariție a hipertensiunii arteriale de rebound.

Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu, chinidină, disopiramidă, lidocaină, fenitoină, flecainidă, propafenonă):

Pot determina potențarea efectului asupra perioadei de conducere atrio-ventriculară şi creşterea efectului inotrop negativ.

Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil și, în mai mică măsură, de tip diltiazem:

Efect negativ asupra contractilităţii şi conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii cărora li se administrează beta-blocante poate determina hipotensiune arterială severă şi bloc atrioventricular.

Determinate de perindopril

Aliskiren:

La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a disfuncţiei renale şi creştere a morbidităţii și mortalității cardiovasculare.

Tratament concomitent cu inhibitor al ECA și blocant al receptorilor de angiotensină:

Datele din studii clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor de angiotensină II sau aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiunea arterială, kiperkaliemia și agravarea disfuncției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament cu acţiune asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron (vezi pct. 5.1).

În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării disfuncţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament cu acţiune asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale.

Estramustină:

Risc de creştere a incidenţei reacţiilor adverse, cum este angioedemul.

Diuretice care econonomisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid,...), săruri de potasiu: Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei).

Asocierea perindoprilului cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct 4.4). Dacă, cu toate acestea, administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Litiu:

Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul administrarii concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată dar, dacă acest lucru se dovedeşte a fi necesar, trebuie efectuată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).

Administrări concomitente care necesită prudență deosebită

Determinate de bisoprolol și perindopril

Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale):

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament concomitent şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.

Administrarea concomitentă a bisoprololului cu insulină sau antidiabetice orale poate crește efectul de scădere a glicemiei. Blocarea receptorilor beta-adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S.), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi: Administrarea concomitentă a Cosyrel cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective) poate reduce efectul antihipertensiv al bisoprololului și perindoprilului.

În plus, utilizarea simultană a inhibitorilor ECA şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare a disfuncţiei renale, inclusiv insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea.

Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare:

Administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive, vasodilatatoare (cum sunt nitroglicerina, alți nitrați sau alte vasodilatatoare) sau cu alte tratamente cu potențial de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu, antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) poate crește efectele hipotensoare ale perindoprilului și bisoprololului.

Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice:

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu anumite medicamente anestezice, antidepresive triciclice și antipsihotice poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensiunii arteriale.

Administrarea concomitentă a bisoprololului cu medicamente anestezice poate determina atenuarea tahicardiei reflexe și creșterea riscului de apariție a hipotensiunii arteriale.

Simpatomimetice:

Medicamente beta-simpatomimetice (de exemplu, isoprenalină, dobutamină): administrarea concomitentă cu bisoprolol poate reduce efectul ambelor categorii de medicamente.

Simpatomimetice cu acţiune asupra receptorilor beta-adrenergici şi alfa-adrenergici (de exemplu, adrenalină, noradrenalină): administrarea concomitentă cu bisoprolol poate amplifica efectele vasoconstrictoare ale acestor substanţe mediate prin receptorii alfa-adrenergici, determinând creşterea tensiunii arteriale şi exacerbarea claudicaţiei intermitente.

Aceste fenomene apar mai frecvent în cazul beta-blocantelor neselective. Simpatomimeticele pot să scadă efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.

Determinate de bisoprolol

Blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic, cum sunt felodipina și amlodipina: Administrarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune arterială şi nu poate fi exclusă o creştere a riscului de deteriorare a funcţiei de pompă ventriculară la bolnavii cu insuficienţă cardiacă.

Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă):

Efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate fi potențat.

Medicamente parasimpatomimetice:

Administrarea concomitentă poate creşte perioada de conducere atrio-ventriculară şi riscul de apariţie a bradicardiei.

Beta-blocante cu administrare topică (de exemplu, picături oftalmice pentru tratamentul glaucomului):

Administrarea concomitentă poate determina potențarea efectelor sistemice ale bisoprololului.

Glicozide cardiace:

Scăderea frecvenței cardiace, creșterea perioadei de conducere atrio-ventriculară.

Determinate de perindopril

Baclofen:

Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar.

Diuretice care nu economisesc potasiu:

Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situație în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

În caz de insuficiență cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie inițiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economisește potasiu administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA.

Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):

Administrare concomitentă de eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi şi doze mici de inhibitor al ECA:

În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.

Înaintea începerii tratamentului asociat, trebuie verificată absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi lunar.

Administrări concomitente care trebuie luate în considerare

Determinate de bisoprolol

Meflochină:

Crește riscul de apariție a bradicardiei.

Inhibitori de monoaminoxidază (cu excepţia IMAO-B):

Creşterea efectului hipotensiv al beta-blocantelor, precum şi a riscului de apariţie a crizelor hipertensive.

Determinate de perindopril

Aur:

Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Sarcină:

Pe baza datelor disponibile despre componentele individuale, Cosyrel nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină și este contraindicat în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină.

Bisoprolol

Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii și/sau fătului sau nou-născutului [perfuzie placentară redusă asociată cu încetinire a creșterii, deces intrauterin al fătului, avort spontan sau travaliu prematur, și reacții adverse (de exemplu, hipoglicemie, bradicardie) ce pot apărea și la făt și nou-născut]. Dacă tratamentul cu beta-blocante este necesar, se preferă utilizarea blocantelor beta1-selective.

Bisoprololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este neapărat necesar. În aceste situaţii, se recomandă monitorizarea fluxului sanguin utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul apariţiei efectelor nocive asupra sarcinii sau fătului, se recomandă a se lua în considerare posibilitatea unui tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie.

Simptomele de hipoglicemie şi bradicardie sunt de aşteptat, în general, în primele 3 zile.

Perindopril

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere ușoară a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi și pct. 4.4).

Alăptare:

Cosyrel nu este recomandat în timpul alăptării.

Nu se cunoaște dacă bisoprolul se excretă în laptele uman. Prin urmare, nu se recomandă alăptarea în timpul administrării de bisoprolol.

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Fertilitate:

Nu există date clinice cu privire la efectele asupra fertilității după administrarea Cosyrel.

Cosyrel nu are influență directă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje dar, la unii pacienți, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau după modificarea tratamentului, precum și în asociere cu consumul de alcool etilic. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Rezumatul profilului de siguranță:

Cele mai frecvente reacții adverse raportate pentru bisoprolol includ cefalee, amețeli, agravare a insuficienței cardiace, hipotensiune arterială, senzație de rece la nivelul extremităţilor, greață, vărsături, dureri abdominale, diaree, constipație, astenie și fatigabilitate.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice și observate în urma tratamentului cu perindopril includ cefalee, amețeli, vertij, parestezii, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, greață, vărsături, dureri abdominale, diaree, constipație, disgeuzie, dispepsie, erupții cutanate, prurit, crampe musculare și astenie.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel:

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piață a bisoprolol sau perindopril administrate în monoterapie și sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcţie de frecvență, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

**Aceste simptome apar în special la începutul tratamentului. Simptomele sunt în general ușoare și dispar după 1-2 săptămâni.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate:

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Cosyrel la om.

Bisoprolol

Simptome:

În general, semnele cele mai frecvente care pot apărea după supradozajul cu un beta-blocant sunt bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, insuficienţă cardiacă acută şi hipoglicemie. Până în prezent au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu bisoprolol (doza maximă fiind de 2000 mg) la pacienți cu hipertensiune arterială şi/sau cardiopatie ischemică; la aceşti pacienţi s-a constatat bradicardie şi/sau hipotensiune arterială; toţi pacienţii au avut o evoluţie favorabilă. Există o variaţie inter-individuală mare în ceea ce privește sensibilitatea pacienților la o doză unică mare de bisoprolol, iar pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt probabil foarte sensibili.

Abordare terapeutică:

În caz de supradozaj, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi instituirea unui tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Date insuficiente sugerează că bisoprololul se elimină greu prin dializă. Pe baza efectelor farmacologice cunoscute şi a recomandărilor valabile pentru alte beta-blocante, se recomandă aplicarea următoarelor măsuri generale, sub supraveghere clinică: Bradicardie: se administrează atropină intravenos. În caz de răspuns inadecvat, se poate administra cu prudenţă isoprenalină sau o altă substanţă cu proprietăţi cronotrop pozitive. În anumite situaţii poate fi necesară inserţia transvenoasă a unui stimulator cardiac.

Hipotensiune arterială: se administrează intravenos lichide şi vasopresoare. Poate fi utilă şi administrarea intravenoasă de glucagon.

Bloc AV (de gradul II sau III): pacienţii trebuie monitorizaţi atent; li se va administra o perfuzie cu isoprenalină sau li se va implanta transvenos un stimulator cardiac.

Agravare bruscă a insuficienţei cardiace: se administrează intravenos diuretice, medicamente cu efect inotrop, vasodilatatoare.

Bronhospasm: se instituie tratament bronhodilatator cu isoprenalină, substanţe beta2-simpatomimetice şi/sau aminofilină.

Hipoglicemie: se administrează glucoză intravenos.

Perindopril

Simptome:

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ai ECA pot să includă hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.

Abordare terapeutică:

Abordarea terapeutică recomandată în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism, cu membrele inferioare ridicate. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II administrată în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate continuu.