ERTAPENEM FRESENIUS KABI 1 g PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - ERTAPENEM 1g
Tratament
Ertapenem Fresenius Kabi este indicat la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) şi la adulţi pentru tratamentul următoarelor tipuri de infecţii provocate de bacterii care sunt sau ar putea fi sensibile la ertapenem, când este necesară terapie parenterală (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
-
Infecţii intra-abdominale
-
Pneumonie comunitară dobândită
-
Infecţii ginecologice acute
-
Infecţii ale tegumentului sau ale ţesutului moale de la nivelul membrelor inferioare în cazul pacienţilor diabetici (vezi pct 4.4)
Prevenire
Ertapenem Fresenius Kabi este indicat pentru profilaxia infecţiei locale după intervenţia chirurgicală colorectală la adulţi (vezi pct. 4.4).
Trebuie luat în considerare ghidul oficial privind utilizarea adecvată a agenţilor antibacterieni.
Doze
Tratament
- Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta între 13 şi 17 ani): doza de Ertapenem Fresenius Kabi este de 1 gram (g) administrată o dată pe zi, pe cale intravenoasă (vezi pct. 6.6).
- Sugari şi copii (cu vârsta între 3 luni şi 12 ani): doza de Ertapenem Fresenius Kabi este de 15 mg/kg administrată de două ori pe zi (nu trebuie să depăşească 1 g/zi), pe cale intravenoasă (vezi pct. 6.6).
Prevenire
Adulţi: Pentru a preveni infecţiile locale după intervenţia chirurgicală colorectală, doza recomandată este de 1 g ca doză unică, administrată intravenos în întregime, cu 1 oră înainte de intervenţia chirurgicală.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Ertapenem Fresenius Kabi la copii cu vârsta sub 3 luni nu au fost încă stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Insuficienţă renală
Ertapenem Fresenius Kabi poate fi utilizat pentru tratarea infecţiilor la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu un clearance al creatininei > 30 ml/minut/1,73 m2 nu este necesară ajustarea dozei. Nu există date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, pentru a se putea face recomandări privitoare la dozaj. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi (vezi pct. 5.2.). Nu sunt disponibile date privitoare la copiii şi adolescenţii care suferă de insuficienţă renală.
Hemodializă
Nu există date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii hemodializaţi, pentru a se putea face recomandări privitoare la dozaj. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
Trebuie administrată doza de Ertapenem Fresenius Kabi recomandată, cu excepţia cazurilor de insuficienţă renală severă (vezi Insuficienţă renală).
Mod de administrare
Administrare intravenoasă: Ertapenem Fresenius Kabi trebuie să fie perfuzat pe o perioadă de 30 minute.
Durata obişnuită a tratamentului cu Ertapenem Fresenius Kabi este de 3 până la 14 zile, dar poate varia în funcţie de tipul şi severitatea infecţiei şi a agentului/agenţilor patogen(i) care a(au) determinat-o. Când este indicat din punct de vedere clinic, se poate face înlocuirea cu un medicament antibacterian oral adecvat, dacă s-a observat un progres clinic.
Soluțiile de Ertapenem Fresenius Kabi variază de la incolor la galben pal.
Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
-
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
-
Hipersensibilitate la oricare alt agent antibacterian carbapenemic
-
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip de agent antibacterian beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine)
Hipersensibilitate
S-au raportat reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale la pacienţii care au primit tratament cu beta-lactamine. Apariţia acestor reacţii este mai probabilă la pacienţii cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înainte de începerea tratamentului cu ertapenem, trebuie efectuată o investigare atentă a reacţiilor anterioare de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamine şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la ertapenem, tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.8). Reacţiile anafilactice grave necesită tratament de urgenţă.
Suprainfecţie
Utilizarea îndelungată a ertapenemului poate favoriza colonizarea cu microorganisme rezistente. Evaluarea repetată a stării pacientului este esenţială. Dacă survine o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri adecvate.
Colita asociată cu administrarea de antibiotice
Colita asociată cu administrarea de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la ertapenem şi pot varia ca severitate de la uşoare până la potenţial letale. De aceea, este important să se ia în calcul acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree după administrarea agenţilor antibacterieni. Trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu Ertapenem Fresenius Kabi şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie să fie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.
Crize convulsive
De-a lungul investigaţiilor clinice la pacienţii adulţi trataţi cu ertapenem (1 g o dată pe zi) au fost raportate crize convulsive în timpul tratamentului sau în perioada de urmărire de 14 zile după administrare. Crizele convulsive au apărut cel mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la aceia cu tulburări preexistente ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, leziuni cerebrale sau antecedente de convulsii) şi/sau funcţie renală compromisă. Observaţii similare au fost făcute în perioada de după punerea pe piaţă.
Administrarea concomitentă cu acid valproic
Administrarea concomitentă de ertapenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Expunere suboptimală
Pe baza datelor disponibile nu a putut fi exclus faptul că în câteva cazuri de intervenţii chirurgicale cu durata mai mare de 4 ore, pacienţii pot fi expuşi la concentraţii suboptimale de ertapenem şi, prin urmare, riscului unui potenţial eşec al tratamentului. De aceea, este necesară precauţie în asemenea cazuri mai puţin întâlnite.
Excipient
Acest medicament conţine 137 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 6,9 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Consideraţii pentru administrarea la grupe speciale de pacienţi
Experienţa privind utilizarea ertapenemului în tratamentul infecţiilor severe este limitată. În studiile clinice pentru tratamentul pneumoniei comunitare dobândite la adulţi, 25 % dintre pacienţii evaluaţi, trataţi cu ertapenem, au avut forma severă a bolii (definită conform indexului de severitate al pneumoniei > III). În cadrul studiilor clinice pentru tratamentul infecţiilor ginecologice acute la adulţi, 26 % dintre pacienţii evaluaţi, trataţi cu ertapenem, au avut forma severă a bolii (definită în funcţie de temperatură ≥ 39°C şi/sau bacteriemie); zece pacienţi au avut bacteriemie. Dintre pacienţii evaluaţi, trataţi cu ertapenem în cadrul unui studiu clinic pentru tratamentul infecţiilor intra- abdominale la adulţi, 30 % au avut peritonită generalizată şi 39 % au avut infecţii cu alte localizări decât la nivelul apendicelui, inclusiv la nivelul stomacului, duodenului, intestinului subţire, colonului şi vezicii biliare; a existat un număr redus de pacienţi evaluabili care au fost înrolaţi cu scorul APACHE II ≥ 15, iar eficacitatea la aceşti pacienţi nu a fost stabilită.
Nu a fost stabilită eficacitatea ertapenemului în tratarea pneumoniei comunitare dobândite cauzată de
Streptococcus pneumoniae, care este rezistent la penicilină.
Nu a fost stabilită eficacitatea ertapenemului în tratarea infecţiilor piciorului diabetic cu osteomielită concomitentă.
Există relativ puţină experienţă privind administrarea de ertapenem copiilor cu vârsta sub doi ani. Pentru această grupă de vârstă, trebuie acordată atenţie deosebită în ceea ce priveşte stabilirea sensibilităţii agentului(agenţilor) infecţios(infecţioşi) la ertapenem. Nu există date privitoare la copiii cu vârsta sub 3 luni.
Sunt puţin probabile interacţiunile cauzate de inhibarea clearance-ului medicamentelor mediat prin glicoproteina P sau mediat prin citocromul P (CYP) (vezi pct. 5.2).
În cazul administrării concomitente de acid valproic şi medicamente carbapenemice au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic, care pot să ajungă sub intervalul terapeutic. Concentraţiile plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de ertapenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie avute în vedere tratamente antibacteriene sau anticonvulsivante alternative.
Sarcina
Nu s-au efectuat studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte privind sarcina, dezvoltarea embrio-fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. Cu toate acestea, ertapenemul nu trebuie să fie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul posibil asupra fătului.
Alăptarea
Ertapenemul este excretat în laptele matern. Ca urmare a posibilelor reacţii adverse la sugar, mamele nu trebuie să-şi alăpteze sugarii în timpul tratamentului cu ertapenem.
Fertilitatea
Nu există studii adecvate şi bine controlate referitoare la efectul administrării de ertapenem asupra fertilităţii la bărbaţi şi femei. Studiile non-clinice nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte fertilitatea (vezi pct. 5.3).
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Ertapenem Fresenius Kabi poate influenţa capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că la utilizarea Ertapenem Fresenius Kabi au fost raportate ameţeli şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).
Rezumatul profilului de siguranţă
Adulţi
Numărul total de pacienţi trataţi cu ertapenem în cadrul studiilor clinice a fost de peste 2200, dintre care peste 2150 au primit o doză de 1 g de ertapenem. S-au raportat reacţii adverse (considerate de investigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20 % dintre
pacienţii trataţi cu ertapenem. Tratamentul a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse la 1,3 % dintre pacienţi. Suplimentar, la 476 de pacienţi s-a administrat ertapenem în doză unică de 1 g anterior intervenţiei chirurgicale, într-un studiu clinic pentru profilaxia infecţiilor locale după intervenţia chirurgicală colorectală.
Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem Fresenius Kabi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: diaree (4,8 %), complicaţii la injectarea intravenoasă (4,5 %) şi greaţă (2,8 %).
Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem Fresenius Kabi, cele mai frecvente anomalii ale analizelor de laborator şi ratele respective de incidenţă ale acestora în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de ALT (4,6 %), AST (4,6 %), fosfatază alcalină (3,8 %) şi a numărului de trombocite (3,0 %).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani)
Numărul total de pacienţi trataţi cu ertapenem în cadrul studiilor clinice a fost de 384. Profilul global de siguranţă este comparabil cu cel al pacienţilor adulţi. S-au raportat reacţii adverse (considerate de investigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20,8 % dintre pacienţii trataţi cu ertapenem.
Tratamentul a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse la 0,5 % dintre pacienţi.
Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem Fresenius Kabi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: diaree (5,2 %) şi durere la locul de injectare (6,1 %).
Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem Fresenius Kabi, cele mai frecvente anomalii ale analizelor de laborator şi ratele respective de incidenţă ale acestora în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: scăderea numărului de neutrofile (3,0 %) şi creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de ALT (2,9 %) şi AST (2,8 %).
Listă sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem Fresenius Kabi, următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului:
Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); Rare
(≥ 1/10000 până la < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
| Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste | Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) | |
| Infecţii şi infestări | Mai puţin frecvente: Candidoză orală, candidoză, infecţie fungică, enterocolită pseudomembranoasă, vaginităRare: Pneumonie, dermatomicoză, infecţia plăgii postoperatorii, infecţia tractului urinar | |
| Tulburări hematologice şi | Rare: Neutropenie, trombocitopenie | |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Rare: AlergieCu frecvenţă necunoscută: Anafilaxie incluzând reacţiile anafilactoide |
| Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste | Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) | |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Mai puţin frecvente: AnorexieRare: Hipoglicemie | |
| Tulburări psihice | Mai puţin frecvente: Insomnie, stare confuzionalăRare: Agitaţie, anxietate, depresieCu frecvenţă necunoscută: Alterarea statusului mental (incluzând comportament agresiv, delir,dezorientare, modificări ale statusului mental) | Cu frecvenţă necunoscută: Status mental alterat (incluzând agresivitate) |
| Tulburări ale sistemului nervos | Frecvente: CefaleeMai puţin frecvente: Ameţeli, somnolenţă, modificare a gustului, crize convulsive (vezi pct. 4.4)Rare: Tremor, sincopăCu frecvenţă necunoscută: Halucinaţii, scădere a nivelului de conştienţă, diskinezie, mioclonie, tulburări ale mersului | Mai puţin frecvente:CefaleeCu frecvenţă necunoscută:Halucinaţii |
| Tulburări oculare | Rare: Tulburări la nivelul sclerei | |
| Tulburări cardiace | Mai puţin frecvente: bradicardie sinusalăRare: Aritmie, tahicardie | |
| Tulburări vasculare | Frecvente: Complicaţii la locul de injectare în venă, flebită/ tromboflebităMai puţin frecvente: Hipotensiune arterialăRare: Hemoragie, creştere a tensiunii arteriale | Mai puţin frecvente: Bufeuri, hipertensiune arterială |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Mai puţin frecvente: Dispnee, disconfort faringianRare: Congestie nazală, tuse, epistaxis, raluri/ronhus, respiraţie zgomotoasă |
| Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste | Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) | |
| Tulburărigastro-intestinale | Frecvente: Diaree, greaţă, vărsăturiMai puţin frecvente: Constipaţie, regurgaţie acidă, gură uscată, dispepsie, durere abdominalăRare: Disfagie, incontinenţă fecală, peritonită la nivelul pelvisuluiCu frecvență necunoscută: pătare a dinților | Frecvente: DiareeMai puţin frecvente: Materii fecale decolorate, melenă |
| Tulburări hepato- biliare | Rare: Colecistită, icter, tulburări hepatice | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, pruritMai puţin frecvente: Eritem, urticarieRare: Dermatită, descuamareCu frecvenţă necunoscută: Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), erupţie tranzitorie cutanată determinată de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) | Frecvente: Dermatită de scutecMai puţin frecvente: Eritem, erupţii cutanate tranzitorii, peteşii |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Rare: Crampe musculare, durere la nivelul umăruluiCu frecvenţă necunoscută: Slăbiciune musculară | |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Rare: Insuficienţă renală, insuficienţă renală acută | |
| Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală | Rare: Avort | |
| Tulburări ale aparatului genital | Rare: Hemoragie genitală | |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Mai puţin frecvente: Extravazare, astenie/fatigabilitate, febră, edem/tumefiere, durere la nivelul toraceluiRare: Induraţie la locul injectării, stare de rău | Frecvente: Durere la locul de injectareMai puţin frecvente: Senzaţie de arsură, prurit la locul injectării, eritem la locul perfuzării, senzaţie de căldură |
| Investigaţii diagnostice | ||
| Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste | Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) | |
| Biochimice | Frecvente: Creştere a valorilor concentraţiei plasmatice de ALT, AST, fosfatază alcalinăMai puţin frecvente: Creştere a valorilor concentraţiei serice de bilirubină totală, bilirubină directă, bilirubină indirectă, creatinină, uree, glucozăRare: Scădere a valorilor concentraţiei serice de bicarbonat, creatinină, potasiu; creştere a valorilor concentraţiei serice de LDH, fosfor, potasiu | Frecvente: Creştere a valorilor concentraţiei plasmatice de ALT şi AST |
| Hematologice | Frecvente: Creştere a numărului de trombociteMai puţin frecvente: Scădere a numărului de leucocite, trombocite, neutrofile segmentate, reducerea valorilor hemoglobinei şi hematocritului; creştere a numărului de eozinofile, creştere a timpului parţial de tromboplastină activat, a timpului de protrombină, creştere a numărului de neutrofile segmentate şi de leucociteRare: Scădere a numărului de limfocite; creştere a numărului de neutrofile în bandă, limfocite, metamielocite, monocite, mielocite; limfocite atipice | Frecvente: Scădere a numărului de neutrofileMai puţin frecvente: Creştere a numărului de trombocite, a timpului parţial de tromboplastină activat, a timpului de protrombină, scădere a valorilor hemoglobinei |
| Sumar de urină | Mai puţin frecvente: Creştere a numărului de bacterii din urină, a numărului de leucocite din urină, a numărului de celule epiteliale şi hematii din urină; fungi prezenţi în urinăRare: Creştere a valorilor concentraţiei de urobilinogen | |
| Diverse | Mai puţin frecvente: toxinaClostridium difficile pozitivă |
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO
Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu ertapenem. Este puţin probabil supradozajul cu ertapenem. Administrarea intravenoasă de ertapenem, cu o doză zilnică de 3 g timp de 8 zile, la adulţii voluntari sănătoşi, nu a cauzat toxicitate semnificativă. În studiile clinice la adulţi, administrarea inadecvată de până la 3 g pe zi nu a dus la reacţii adverse importante din punct de vedere clinic. În studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi, o singură doză administrată intravenos (IV) de 40 mg/kg până la maxim 2 g nu a determinat toxicitate.
Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj, tratamentul cu Ertapenem Fresenius Kabi trebuie întrerupt şi trebuie administrat un tratament general de susţinere până la eliminarea renală.
Ertapenemul poate fi eliminat într-o anumită măsură prin hemodializă (vezi pct 5.2); cu toate acestea, nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea hemodializei ca metodă de tratare a supradozajului.
Proprietăți farmacologice - ERTAPENEM 1g
Proprietăţi generale
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH03
Mecanism de acţiune
Ertapenemul inhibă sinteza peretelui celular bacterian, după ataşarea la proteinele de legare ale penicilinei (PLP). La Escherichia coli, cea mai mare afinitate este pentru PLP 2 şi 3.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Similar altor agenţi antimicrobieni beta-lactamici, timpul în care concentraţia plasmatică a ertapenemului depăşeşte CMI a organismelor infectante s-a dovedit a fi cel mai bine corelată cu eficacitatea terapiei în studiile preclinice FC/FD.
Mecanism de rezistenţă
Pentru speciile considerate a fi sensibile la ertapenem, rezistenţa a fost mai puţin frecventă în studiile de observaţie din Europa. În cazul tupinilor izolate rezistente, rezistenţa la alţi agenţi antibacterieni din clasa carbapenemelor a fost observată numai la unele dintre acestea, şi nu la toate probele recoltate. Ertapenemul este efectiv stabil la hidrolizarea de către majoritatea claselor de beta- lactamaze, inclusiv penicilinaze, cefalosporinaze şi beta-lactamaze cu spectru extins, dar nu şi la metalo-beta-lactamaze.
Stafilococii şi enterococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la ertapenem, datorită lipsei de sensibilitate a PLP ţintă; P. aeruginosa şi alte bacterii non-fermentative sunt în general rezistente, probabil datorită penetrării scăzute şi efluxului activ.
Rezistenţa apare mai puţin frecvent la Enterobacteriacee, iar ertapenemul este în general activ împotriva celor care prezintă beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE). Rezistenţa poate fi totuşi observată când BLSE-urile sau alte beta-lactamaze potente (de exemplu, tipul AmpC) sunt corelate cu permeabilitatea membranară redusă, determinată de pierderea unuia sau mai multor pori de la nivelul membranei externe, sau cu efluxul reglat la nivel înalt. Rezistenţa poate apărea, de asemenea, prin achiziţionarea de beta-lactamaze cu activitate semnificativă de hidrolizare a carbapenemelor (de
exemplu, metalo-beta-lactamaze de tip IMP, VIM sau KPC), deşi acestea sunt rare.
Mecanismul de acţiune al ertapenemului diferă faţă de alte clase de antibiotice, cum ar fi chinolonele, aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele. Nu există nicio bază propusă care să justifice rezistenţa încrucişată între ertapenem şi aceste substanţe. Cu toate acestea, microorganismele pot prezenta rezistenţă la mai mult de o clasă de agenţi antibacterieni atunci când mecanismul este sau include impermeabilitate la unele componente şi/sau o pompă de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI conform EUCAST (versiunea 10.0, în vigoare de la 01.01.2020) sunt următoarele:
| Microorganism | Sensibil (S) | Rezistent (R) |
| (mg/l) | (mg/l) | |
| S ≤ | R > | |
| Enterobacterales | 0,5 | 0,5 |
| Specii de Staphylococcus | Nota1 | Nota1 |
| Streptococcus de grup A, B, C şi G | Nota2 | Nota2 |
| Streptococcus pneumoniae | 0,5 | 0,5 |
| Streptococi din grupul Viridans | 0,5 | 0,5 |
| Haemophilus influenzae | 0,5 | 0,5 |
| Moraxella catarrhalis3 | 0,5 | 0,5 |
| Anaerobi Gram-pozitiv | 0,5 | 0,5 |
| Anaerobi Gram-negativ | 0,5 | 0,5 |
| Valorile critice care nu depind de specie | 0,5 | 0,5 |
Nota1: Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme este dedusă pe baza sensibilităţii la cefotixină.
Nota2: Sensibilitatea streptococilor de grup A, B, C şi G la carbapeneme este dedusă pe baza sensibilităţii la benzilpenicilină.
3: Tulpinile izolate rezistente sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi sensibilitate antimicrobiană pentru aceste tulpini izolate trebuie confirmate, iar tulpina izolată trebuie trimisă la un laborator de referinţă.
Cei care prescriu medicamentul sunt informaţi că trebuie să consulte valorile critice pentru CMI valabile local, dacă acestea sunt disponibile.
Sensibilitate microbiologică
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale privitoare la rezistenţă, mai ales când se tratează infecţii severe. Grupuri localizate de infecţie, din cauza microorganismelor rezistente la carbapeneme, au fost raportate în Uniunea Europeană. Informaţiile de mai jos prezintă doar o îndrumare aproximativă a probabilităţii ca microorganismele să fie sau nu sensibile la ertapenem.
| Specii frecvent sensibile: |
| Aerobi Gram-pozitiv:Stafilococi sensibili la meticilină (inclusiv Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae*Streptococcus pneumoniae*† Streptococcus pyogenes |
| Aerobi Gram-negativ: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* |
| Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis*Proteus vulgaris Serratia marcescens |
| Anaerobi:Specii de Clostridium (exclusiv C. difficile)* Specii de Eubacterium*Specii de Fusobacterium*Specii de Peptostreptococcus* Porphyromonas asaccharolytica* Specii de Prevotella* |
| Specii pentru care rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă: |
| Aerobi Gram-pozitiv:Stafilococi rezistenţi la meticilină +# |
| Anaerobi:Bacteroides fragilis şi specii din grupul B. fragilis* |
| Microrganisme cu rezistenţă naturală: |
| Aerobi Gram-pozitive:Corynebacterium jeikeiumEnterococci, inclusiv Enterococcus faecalis și Enterococcus faecium |
| Aerobi Gram-negativ: Specii de Aeromonas Specii de Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosaStenotrophomonas maltophilia |
| Anaerobi:Specii de Lactobacillus |
| Altele:Specii de Chlamydia Specii de Mycoplasma Specii de Rickettsia Specii de Legionella |
* Activitatea a fost demonstrată satisfăcător în cadrul studiilor clinice.
† Eficacitatea Ertapenem Fresenius Kabi în tratarea pneumoniei comunitare dobândite, determinată de
Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină, nu a fost stabilită.
+ frecvenţa rezistenţei dobândite > 50 % în unele State Membre
# Stafilococii rezistenţi la meticilină (inclusiv MRSA) sunt întotdeauna rezistenţi la beta-lactamaze.
Informaţii obţinute din studiile clinice
Eficacitatea în cadrul studiilor efectuate la copii şi adolescenţi
În cadrul studiilor randomizate, comparative, multicentrice, efectuate la pacienţii cu vârsta între 3 luni şi 17 ani, obiectivul principal a fost evaluarea siguranţei în administrare şi secundar evaluarea eficacităţii ertapenemului la copii şi adolescenţi.
Procentul pacienţilor cu răspuns clinic favorabil, evaluat în cadrul vizitelor după tratament din populaţia clinică modificată ITT, este prezentat mai jos:
| Afecţiune† | Vârstă | Ertapenem | Ceftriaxonă | ||
| n/m | % | n/m | % | ||
| Pneumonie comunitară dobândită (PCD) | 3 la 23 luni | 31/35 | 88,6 | 13/13 | 100,0 |
| 2 la 12 ani | 55/57 | 96,5 | 16/17 | 94,1 | |
| 13 la 17 ani | 3/3 | 100,0 | 3/3 | 100,0 | |
| Afecţiune | Vârstă | Ertapenem | Ticarcilină/clavulanat | ||
| n/m | % | n/m | % | ||
| Infecţii intra-abdominale (IIA) | 2 la 12 ani | 28/34 | 82,4 | 7/9 | 77,8 |
| 13 la 17 ani | 15/16 | 93,8 | 4/6 | 66,7 | |
| Infecţii pelviene acute (IPA) | 13 la 17 ani | 25/25 | 100,0 | 8/8 | 100,0 |
† Sunt incluşi 9 pacienţi din grupul care a primit ertapenem (7 cu PCD şi 2 cu IAI), 2 pacienţi din grupul care a primit ceftriaxonă (2 PCD) şi 1 pacient cu IAI din grupul care a primit ticarcilină/ clavulanat, cu bacteriemie secundară la începutul studiului.
Concentraţia plasmatică
Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 1 g, la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 și 45 ani) a fost de 155 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 9 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1 microgram/ml la 24 ore după doză.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a ertapenemului la adulţi creşte aproximativ proporţional cu doza, în intervalul 0,5 - 2 g.
Nu există acumulări de ertapenem la adulţi după administrare intravenoasă de doze multiple, între 0,5 şi 2 g zilnic.
Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsta între 3 şi 23 luni, a fost de 103,8 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 13,5 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 2,5 micrograme/ml la 12 ore după doză.
Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsta între 2 şi 12 ani, a fost de 113,2 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 12,8 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 3,0 micrograme/ml la 12 ore după doză.
Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie intravenoasă de 30 minute a unei doze de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsta între 13 şi 17 ani, a fost de 170,4 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 7,0 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1,1 micrograme/ml la 24 ore după doză.
Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzie
intravenoasă de 30 minute a unei doze de 1 g la trei pacienţi cu vârsta între 13 - 17 ani a fost de 155,9 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării) şi 6,2 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei.
Distribuţie
Ertapenemul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice umane. La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 și 45 ani), legarea ertapenemului de proteine scade pe măsură ce concentraţia plasmatică creşte, de la o legare de aproximativ 95 % la o concentraţie plasmatică < 50 micrograme/ml, până la o legare de aproximativ 92 % la o concentraţie plasmatică de aproximativ 155 micrograme/ml (concentraţia medie realizată la terminarea perfuzării, după o doză intravenoasă de 1 g).
Volumul de distribuţie (Vdss) al ertapenemului la adulţi este de aproximativ 8 litri (0,11 litri/kg), aproximativ 0,2 litri/kg la copii cu vârsta între 3 luni şi 12 ani şi de aproximativ 0,16 litri/kg la copii cu vârsta între 13 şi 17 ani.
Concentraţia de ertapenem realizată la adult, în lichidul flictenular, la fiecare loc de recoltare, în cea de-a treia zi de administrare a dozei intravenoase de 1 g/zi a indicat un raport dintre ASC în lichidul flictenular şi ASC plasmatică de 0,61.
Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul are un efect redus asupra legării de proteinele plasmatice a unor medicamente cunoscute a se lega mult de aceste proteine (warfarină, etinil estradiol şi noretindronă). Modificarea nivelului de legare a fost < 12 % la concentraţia plasmatică maximă a ertapenemului atinsă după o doză de 1 g. In vivo, probenecidul (500 mg la fiecare 6 ore) a scăzut fracţia de legare a ertapenemului în plasmă la terminarea perfuzării, la subiecţii care au primit o singură doză intravenoasă de 1 g, de la aproximativ 91 % până la 87 %. Efectele acestei modificări sunt anticipate a fi tranzitorii. Este puţin probabil să apară interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic datorate înlocuirii unui alt medicament de către ertapenem sau înlocuirii ertapenemului cu un alt medicament.
Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul nu inhibă transportul digoxinei sau vinblastinei mediat de glicoproteina P, iar ertapenemul nu este un substrat pentru transportul mediat de glicoproteina P.
Metabolizare
La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 şi 49 ani), după administrarea intravenoasă a ertapenemului marcat radioactiv în doză de 1 g, radioactivitatea plasmatică este în principal determinată de ertapenem (94 %). Principalul metabolit al ertapenemului este derivatul cu inel deschis, format prin hidroliza mediată de dehidropeptidaza I a inelului beta-lactamic.
Studiile in vitro asupra microzomilor din ficatul uman indică faptul că ertapenemul nu inhibă metabolismul mediat de oricare dintre cele şase izoenzime principale ale CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4.
Eliminare
După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 g ertapenem marcat radioactiv, la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 și 49 ani), aproximativ 80 % se regăseşte în urină, iar 10 % în materiile fecale. Din procentul de 80 % regăsit în urină, aproximativ 38 % este excretat ca ertapenem nemodificat şi aproximativ 37 % ca metabolit cu inel deschis.
La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) şi la pacienţii cu vârsta între 13 şi 17 ani, cărora li s-a administrat o doză intravenoasă de 1 g, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 4 ore. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică la copiii cu vârsta între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2,5 ore. Concentraţia medie de ertapenem din urină depăşeşte 984 micrograme/ml în perioada de 0-2 ore după administrare şi 52 micrograme/ml în perioada de 12-24 ore după administrare.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Concentraţiile plasmatice ale ertapenem sunt comparabile la bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Concentraţia plasmatică după administrarea intravenoasă a unor doze de ertapenem de 1 g şi 2 g este uşor mai mare (aproximativ 39 % şi, respectiv, 22 %) la adulţi vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) faţă de adulţii tineri (< 65). În lipsa insuficienţei renale severe, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Concentraţia plasmatică de ertapenem la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani este comparabilă cu a adulţilor, după administrarea intravenoasă a unei doze zilnice de 1 g.
După administrarea dozei de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g), valorile parametrilor farmacocinetici la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au fost în general comparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi. Pentru a obţine o estimare a datelor farmacocinetice pentru cazul în care toţi pacienţii din acest grup ar fi primit o doză de 1 g, datele farmacocinetice au fost calculate prin ajustarea la doza de 1 g, presupunând o evoluţie lineară. Comparaţia rezultatelor indică faptul că o doză zilnică de 1 g ertapenem realizează un profil farmacocinetic comparabil între pacienţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani şi adulţi. Raporturile (13-17 ani/adulţi) pentru ASC, concentraţia la terminarea perfuzării şi concentraţia la jumătatea intervalului de administrare a dozei au fost de 0,99, 1,20, şi, respectiv, 0,84.
Concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o singură doză intravenoasă de ertapenem de 15 mg/kg la pacienţi cu vârsta între 3 luni şi 12 ani este comparabilă cu concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o doză intravenoasă zilnică de 1 g la adulţi (vezi Concentraţia plasmatică). Clearance-ul plasmatic al ertapenemului (ml/minut şi kg) la pacienţi cu vârsta între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2 ori mai mare comparativ cu cel al adulţilor. După administrarea dozei de 15 mg/kg, valorile ASC şi concentraţiei plasmatice la jumătatea intervalului de administrare a dozei la pacienţii cu vârsta între 3 luni şi 12 ani au fost comparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi care au primit intravenos o doză de 1 g ertapenem.
Insuficienţă hepatică
Nu a fost stabilită farmacocinetica ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Datorită metabolizării hepatice limitate a ertapenemului, nu este de aşteptat ca farmacocinetica acestuia să fie afectată de insuficienţa hepatică. De aceea, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Insuficienţă renală
După o singură doză intravenoasă de 1 g de ertapenem administrată la adulţi, ASC pentru ertapenemul total (legat şi nelegat) şi pentru ertapenemul nelegat sunt similare la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr 60 până la 90 ml/minut/1,73 m2) comparativ cu subiecţii sănătoşi (cu vârsta între 25 şi 82 ani). ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr 31 până la 59 ml/minut/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 1,5 şi, respectiv, 1,8 ori prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr 5 până la 30 ml/minut/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 2,6 şi, respectiv, 3,4 ori comparativ cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii care necesită hemodializă sunt mai mari de aproximativ 2,9 şi, respectiv, 6,0 ori între şedinţele de dializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. După administrarea unei singure doze intravenoase de 1 g imediat anterior şedinţei de hemodializă, aproximativ 30 % din doză este recuperată în lichidul dializat. Nu există date privitoare la copiii care suferă de insuficienţă renală.
Nu sunt disponibile date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă renală avansată care necesită hemodializă, pentru a se putea recomanda o
doză. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi.
Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. La şobolanii care au primit doze mari de ertapenem s-a înregistrat, totuşi, scăderea numărului de neutrofile, care nu a fost considerat a fi o problemă de siguranţă semnificativă.
Nu s-au efectuat studii pe termen lung asupra animalelor pentru a evalua potenţialul carcinogen al ertapenemului.
