Hydrea este indicat în tratamentul leucemiei mielocitare cronice (faza de pretratament și îngrijirea paliativă).

De asemenea, administrarea hidroxicarbamidei concomitent cu radioterapia este indicată pentru controlul evoluţiei locale a carcinomului primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului (excluzând buzele) şi a carcinomului de col uterin.

Hydrea este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu policitemia vera sau trombocitemie esenţială, cu risc crescut de complicaţii tromboembolice.

Doze

Toate schemele terapeutice trebuie să se bazeze pe greutatea actuală a pacientului sau pe greutatea ideală şi anume aceea dintre ele care este mai mică.

Tumori solide Terapia intermitentă

Doza uzuală este de 80 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, în priză unică, o dată la 3 zile.

Terapie continuă

Doza uzuală este de 20-30 mg hidroxicarbamidă/kg şi zi, administrată oral, în priză unică.

Administrarea intermitentă oferă avantajul reducerii toxicităţii (de exemplu, deprimarea măduvei hematopoietice).

Asocierea cu radioterapia

Carcinomul primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului (excluzând buzele) şi carcinomul de col uterin

Doza recomandată este de 80 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, în priză unică, o dată la fiecare 3 zile.

Administrarea hidroxicarbamidei trebuie începută cu cel puţin 7 zile înaintea iniţierii iradierii şi trebuie continuată în timpul radioterapiei, precum şi ulterior, atât timp cât pacientul este ţinut sub observaţie şi nu prezintă reacţii adverse severe sau neobişnuite.

Leucemia mielocitară cronică rezistentă Terapie continuă

Doza uzuală este de 20-30 mg hidroxicarbamidă/kg şi zi, administrată oral, în priză unică.

Evaluarea eficacităţii antineoplazice a hidroxicarbamidei se va face după 6 săptămâni de tratament. Când răspunsul clinic este semnificativ, terapia trebuie continuată pe termen nedefinit.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă numărul leucocitelor scade sub 2500/mm³ sau numărul trombocitelor scade sub 100000/mm³. În aceste cazuri, determinarea numărului de celule sanguine trebuie reverificată după 3 zile şi terapia trebuie reluată când numărul lor creşte semnificativ spre limita normalului. De obicei, răspunsul hematopoietic este prompt. De asemenea, radioterapia trebuie întreruptă dacă răspunsul prompt nu apare în timpul tratamentului cu hidroxicarbamidă şi radioterapie în asociere. Anemia, chiar şi severă, poate fi corectată fără întreruperea terapiei cu Hydrea.

Trombocitemia esenţială

Doza uzuală este de 15 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, sub forma unei doze unice zilnice; doza trebuie ajustată pentru a menţine numărul de trombocite sub 600 x 10⁹/l, fără a scădea numărul de leucocite din sânge sub 4 x 10⁹/l.

Tratamentul cu Hydrea trebuie continuat cu excepţia cazului în care numărul de trombocite şi/sau numărul de leucocite din sânge nu poate fi controlat în mod adecvat sau există dovezi de rezistenţă sau intoleranţă.

Policitemia vera

Doza uzuală este de 15-20 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, sub forma unei doze unice zilnice; doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea hematocritului sub 45% şi numărul de trombocite sub 400 x 10⁹/l.

Pentru majoritatea pacienţilor, acest lucru poate fi realizat prin administrarea Hydrea în doză zilnică medie de 500 până la 1000 mg. Tratamentul cu Hydrea trebuie continuat cu excepţia cazului în care valoarea hematocritului şi numărul de trombocite nu pot fi controlate în mod adecvat sau există dovezi de rezistenţă sau intoleranţă.

Dacă pacientul preferă astfel sau nu poate înghiţi capsulele, conţinutul capsulelor poate fi pus într-un pahar cu apă şi înghiţit imediat (vezi pct. 6.6). În acest caz este posibil ca excipienţii din capsule să nu se dizolve şi să plutească la suprafaţa apei.

Insuficienţă renală

Deoarece excreţia renală este o cale de eliminare, trebuie avută în vedere scăderea dozei de Hydrea la această populaţie (vezi pct. 5.2). Se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.

Insuficienţă hepatică

Nu există date care să susţină ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.

Copii şi adolescenţi

Vezi pct. 4.4.

Vârstnici

Pacienţii vârstnici pot necesita doze mai scăzute (vezi pct. 4.4).

Terapie concomitentă

Utilizarea concomitentă a hidroxicarbamidei cu alţi agenţi mielosupresori poate necesita ajustarea dozelor.

Deoarece hidroxiureea poate ridica nivelul seric al acidului uric, poate fi necesară ajustarea dozei de medicație uricozuric.

Hydrea trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cărora li s-a administrat recent radioterapie extensivă sau chimioterapie cu alte medicamente citotoxice (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastrice severe, cum ar fi greaţa, vărsăturile şi anorexia, ca urmare a terapiei combinate, pot fi de obicei controlate prin întreruperea administrării de Hydrea.

Durerea sau disconfortul datorate inflamaţiei membranelor mucoase la locul iradiat (mucozită) sunt de obicei controlate prin administrarea de anestezice topice şi administrarea de analgezice orale. Dacă reacţia este severă, tratamentul cu hidroxicarbamidă poate fi întrerupt temporar; dacă reacţia este foarte severă, şedinţele de iradiere pot fi amânate temporar.

Hydrea este contraindicat la pacienţii care au avut anterior hipersensibilitate la hidroxicarbamidă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Atenţionări şi precauţii specifice produsului

Tratamentul cu hidroxicarbamidă nu trebuie iniţiat dacă funcţia hematopoietică este deprimată, de exemplu leucopenie (<2500/mm³) sau trombocitopenie (<100000/mm³) sau anemie severă. Hydrea poate produce supresia măduvei osoase. Prima şi cea mai frecventă manifestare a deprimării măduvei hematopoietice este leucopenia. Trombocitopenia şi anemia apar mai puţin frecvent şi rareori sunt întâlnite fără o leucopenie precedentă.

Trebuie reţinut că deprimarea măduvei hematopoietice apare predominant la pacienţii care au fost supuşi anterior radioterapiei sau chimioterapiei. Hidroxicarbamida trebuie utilizată cu precauţie la astfel de pacienţi. Refacerea după mielosupresie este rapidă după întreruperea tratamentului.

Au fost raportate cazuri de anemie hemolitică la pacienţii trataţi cu Hydrea pentru boli mieloproliferative (vezi 4.8 Reacţii Adverse). Pacienții care dezvoltă anemie persistentă ar trebui să

efectueze teste de laborator pentru hemoliză. În timpul stabilirii diagnosticului de anemie hemolitică, tratametul cu Hydrea trebuie întrerupt.

Anemia severă trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu Hydrea.

În cursul terapiei cu Hydrea, apar frecvent şi timpuriu anomalii eritrocitare ca eritropoieza megaloblastică care este autolimitată. Modificările morfologiei eritrocitare se aseamănă cu cele din anemia pernicioasă, dar nu rezultă în urma unor deficite de vitamina B12 sau de acid folic. Macrocitoza poate masca dezvoltarea neînsemnată a deficienţei de acid folic; sunt recomandate determinările periodice ale acidului folic seric. Hidroxicarbamida poate reduce clearance-ul plasmatic al fierului, precum şi utilizarea fierului de către eritrocite, dar nu pare să modifice durata de viaţă a eritrocitelor.

Pacienţii care au fost trataţi în trecut cu iradiere pot prezenta exacerbarea eritemului post-iradiere, atunci când li se administrează Hydrea.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi trataţi cu hidroxicarbamidă şi didanozină, cu sau fără asociere de stavudină, s-a semnalat apariţia pancreatitei care poate fi letală şi neletală. Experienţa de după punerea pe piaţă la aceşti pacienţi trataţi cu hidroxicarbamidă în combinaţie cu alţi agenţi antiretrovirali, a semnalat hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică care au determinat decesul. Au fost raportate reacţii hepatice letale cel mai adesea la pacienţii trataţi cu combinaţia: hidroxicarbamidă, didanozină şi stavudină. Această combinaţie trebuie evitată. Au fost semnalate cazuri severe de neuropatie periferică la pacienţi infectaţi cu HIV care au primit hidroxicarbamidă în combinaţie cu agenţi antiretrovirali, incluzând didanozină, cu sau fără stavudină (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu tulburări mieloproliferative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamidă, au apărut toxicităţi vasculitice cutanate, inclusiv ulceraţii vasculitice şi cangrenă. Aceste toxicităţi vasculitice au fost raportate cel mai adesea la pacienţi care au efectuat sau efectuează tratament cu interferon. Datorită potenţialelor efecte clinice severe ale ulcerelor cutanate de origine vasculitică, raportate la pacienţii cu boală mieloproliferativă, se recomandă întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă dacă apar ulceraţii cutanate de origine vasculitică şi trebuie iniţiat tratament cu agenţi citoreducători alternativi.

La pacienţii cărora li s-a administrat hidroxicarbamidă pe termen lung pentru tulburări mieloproliferative, cum ar fi policitemie vera şi trombocitemie, a fost raportată leucemie secundară; nu se cunoaşte dacă acest efect este secundar la hidroxicarbamidă sau la o boală subiacentă a pacienţilor. Cancerul de piele a fost, de asemenea, raportat la pacienţii care au primit hidroxicarbamidă pe termen lung. Pacienţilor trebuie să li se recomande să-şi protejeze pielea de expunerea la soare, să efectueze un autocontrol al pielii şi să fie consultaţi pentru afecţiuni maligne secundare în cadrul controalelor de rutină la medic.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să consume o cantitate adecvată de lichide.

Tulburări respiratorii:

A fost raportată boala pulmonară interstițială, inclusiv fibroză pulmonară, infiltrat pulmonar, pneumonită și alveolită/alveolită alergică la pacienții tratați pentru neoplasm mieloproliferativ și poate fi asociată cu deces. Pacienții care dezvoltă pirexie, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii trebuie să fie monitorizați îndeaproape, investigați și tratați. Întreruperea imediată a administrării hidroxicarbamidă și tratamentul cu corticosteroizi pare să fie asociată cu rezoluția evenimentelor pulmonare (vezi pct. 4.8)

Insuficienţa renală

Hidroxicarbamida trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii nu au fost stabilite.

Pacienţi vârstnici

Vârstnicii pot fi mai sensibili la efectele hidroxicarbamidei şi pot necesita reducerea dozelor.

Vaccinări

Utilizarea concomitentă a Hydrea cu un vaccin cu virus viu poate potenţa replicarea virusului din vaccin şi/sau poate creşte reacţiile adverse la virusul din vaccin, deoarece mecanismele normale de apărare pot fi suprimate de către Hydrea. Vaccinarea cu vaccin cu virus viu la un pacient care urmează tratament cu Hydrea poate duce la infecţie severă. Răspunsul anticorpilor pacientului la vaccinuri poate fi diminuat. Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată şi trebuie cerut sfatul unui specialist (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine 42,2 g lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectul altor medicamente asupra Hydrea

Utilizarea în paralel cu hidroxicarbamida a altor agenţi mielosupresori sau a radioterapiei poate creşte probabilitatea depresiei medulare sau a altor reacţii adverse (vezi pct. 4.8).

Efectul Hydrea asupra altor medicamente

Nu au fost efectuate studii prospective asupra potenţialului hidroxicarbamidei de a interacţiona cu alte medicamente.

Studiile in vitro au demonstrat o creştere semnificativă a activităţii citarabinei asupra celulelor în condiţiile tratamentului concomitent cu hidroxicarbamidă. Nu s-a stabilit dacă această interacţiune determină toxicitate sinergică in vivo, nici dacă este necesară modificarea dozelor de citarabină.

Deoarece hidroxicarbamida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric, poate fi necesară ajustarea dozelor medicaţiei uricozurice.

Alte interacţiuni

Studiile au demonstrat că există o interferenţă analitică între hidroxicarbamidă şi enzimele (urează, uricază şi lactat dehidrogenază) utilizate în determinarea ureei, acidului uric şi acidului lactic, care conduce la valori fals crescute ale acestor parametri la pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă.

Există risc crescut de boală sistemică letală asociată cu administrarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii. Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii nu este recomandată la pacienţii imunodeprimaţi (vezi pct. 4.4).

Sarcina

S-a demonstrat că hidroxicarbamida este un agent teratogen puternic la o mare varietate de animale, incluzând şoareci, şobolani, hamsteri, iepuri, pisici, cobai, câini şi maimuţe. Spectrul efectelor după expunerea prenatală la hidroxicarbamidă include mortalitate embrio-fetală, numeroase malformaţii fetale ale viscerelor şi scheletului, creştere întârziată şi deficite funcţionale.

Atunci când este administrat la femeile gravide, Hydrea poate afecta fătul. Nu există studii adecvate şi bine controlate la femei gravide. Dacă hidroxicarbamida este utilizată în timpul sarcinii sau dacă pacienta ramâne gravidă în timpul tratamentului cu Hydrea, pacienta trebuie avertizată asupra riscului potenţial pentru făt. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie avertizate să evite sarcina în timpul tratamentului cu Hydrea (Vezi Fertilitatea).

Alăptarea

Hidroxicarbamida se excretă în laptele uman. Datorită riscului unor reacţii adverse severe la sugari, se va decide fie întreruperea alăptării, fie întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă, în funcţie de importanţa medicamentului pentru mamă.

Fertilitatea

Azoospermia sau oligospermia, uneori reversibile, au fost observate la bărbaţi. Pacienţii de sex masculin trebuie informaţi cu privire la posibilitatea conservării spermei înaintea începerii tratamentului.

Hidroxicarbamida poate fi genotoxică. Bărbaţii care urmează tratament cu acest medicament sunt sfătuiți să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului şi cel puţin 1 an după tratament (vezi pct. 4.8).

Femeile cu potenţial fertil care urmează tratament cu acest medicament trebuie să fie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi cel puţin 6 luni după tratament.

Efectul Hydrea asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu a fost studiat. Deoarece Hydrea poate determina somnolenţă şi alte efecte neurologice (vezi pct. 4.8), starea de vigilenţă poate fi diminuată.

Tabelul de mai jos include toate reacţiile adverse aşa cum sunt listate în Documentul Companiei cu informaţii de siguranţă. Lista este prezentată după clasificarea standard pe sisteme şi organe, terminologia preferată MedDRA şi frecvenţă, folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare (<1/10000) şi frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENT RAPORTATE ÎN TIMPUL STUDIILOR CLINICE SAU DUPĂ PUNEREA PE PIAŢĂ

1Pancreatita letală şi nonletală şi hepatotoxicitatea au fost raportate la pacienţii infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat hidroxicarbamidă în combinaţie cu agenţi antiretrovirali, în special didanozina şi stavudina.

Tulburări hematologice

Deprimarea măduvei hematopoetice: leucopenie, anemie, anemie hemolitică şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, anorexie şi stomatită.

Tulburări dermatologice

Erupţii cutanate maculopapulare, eritem facial şi periferic, ulceraţii cutanate, lupus eritomatos cutanat şi dermatomiozită. La unii pacienţi, după câţiva ani de terapie de întreţinere zilnică cu hidroxicarbamidă, au fost observate hiperpigmentare, eritem, atrofia pielii şi a unghiilor, formarea de scuame, papule violete şi alopecie. Alopecia apare rar.

Rareori a fost raportat cancer de piele.

La pacienţii cu tulburări mieloproliferative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamidă, au apărut toxicităţi vasculitice cutanate, inclusiv ulceraţii vasculitice şi cangrenă. Aceste toxicităţi vasculitice au fost raportate cel mai adesea la pacienţi care au efectuat sau efectuează tratament cu interferon (vezi pct. 4.4).

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Lupus eritematos sistemic.

Tulburări neurologice

Somnolenţă, rar au apărut: cefalee, ameţeli, dezorientare, halucinaţii şi convulsii.

Tulburări respiratorii

Boală pulmonară interstițială, pneumonită, alveolită, alveolită alergică, tuse.

Tulburări renale

Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale acidului uric, ureei şi creatininei; rar, disurie.

Hipersensibilitate

Febră indusă de medicament

Febră ridicată (> 39°C) care a necesitat în unele cazuri spitalizare a fost raportată concomitent cu manifestări gastrointestinale, pulmonare, musculoscheletale, hepatobiliare, dermatologice sau cardiovasculare. Debutul de obicei se manifestă în primele 6 săptămâni de la iniţiere şi dispare prompt după întreruperea administrării hidroxicarbamidei. La reluarea administrării febra se va manifesta în primele 24 de ore.

Alte reacţii adverse

Febră, frisoane, stare generală de rău, astenie, azoospermie, oligospermie, creşteri ale concentraţiilor enzimelor hepatice, colestază, hepatită, sindrom de liză tumorală. Rareori s-au raportat reacţii pulmonare acute (infiltrate pulmonare difuze/fibroză şi dispnee).

La pacienţii infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat hidroxicarbamidă în combinaţie cu agenţi antiretrovirali, în special didanozină plus stavudină, s-au raportat pancreatită letală şi nonletală şi hepatotoxicitate, pigmentarea unghiilor şi neuropatie periferică severă. Pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă în combinaţie cu didanozină, stavudină şi indinavir în studiul ACTG 5025 au prezentat un declin median al numărului de celule CD4 de aproximativ 100/mm³ (vezi pct. 4.4).

Tratamentul asociat (hidroxicarbamidă şi radioterapie)

Reacţiile adverse observate sunt similare cu cele raportate în cazul utilizării hidroxicarbamidei în monoterapie. Aceste reacţii includ în principal, deprimare medulară (leucopenie şi anemie) şi iritaţii gastrice. Majoritatea pacienţilor care au primit tratament asociat au prezentat leucopenie. Scăderea trombocitelor sub 100000/mm³ a apărut rar şi, de obicei, numai în prezenţa leucopeniei semnificative. Hydrea poate determina reacţii adverse cum sunt tulburări gastrice şi mucozită apărute şi în cazul radioterapiei ca unic tratament.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Au fost raportate efecte toxice acute cutaneo-mucoase la pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă în doze de câteva ori mai mari decât cele recomandate. De asemenea, s-au observat inflamaţii, eritem violaceu, edeme ale palmelor şi ale plantelor, urmate de descuamarea mâinilor şi a picioarelor, hiperpigmentare intensă generalizată a pielii şi stomatită.