IVEMEND 115mg PULB. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - IVEMEND 1mg/ml
Prevenirea senzației de greaţă şi a vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase cu potenţial emetogen crescut și moderat la adulţi, adolescenți, copii, copii mici și sugari începând cu vârsta de 6 luni.
IVEMEND 150 mg se administrează în cadrul unui tratament asociat (vezi pct. 4.2).
Doze
Adulți
Doza recomandată este de 150 mg administrată sub forma unei perfuzii pe durata a 20-30 minute, în Ziua 1, iniţiată cu aproximativ 30 minute înaintea chimioterapiei (vezi pct. 6.6). IVEMEND trebuie
administrat în asociere cu un corticosteroid şi un antagonist 5-HT3 după cum este specificat în tabelele de mai jos.
Următoarele scheme terapeutice sunt recomandate pentru prevenirea senzației de greaţă şi a
vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase cu potenţial emetogen.
Tabelul 1: Dozarea recomandată pentru a preveni greața și vărsăturile asociate cu schema de chimioterapie cu potențial emetogen crescut la adulți| Ziua 1 | Ziua 2 | Ziua 3 | Ziua 4 | |
| IVEMEND | 150 mg intravenos | fără | fără | fără |
| Dexametazonă | 12 mg oral | 8 mg oral | 8 mg oral dedouă ori pe zi | 8 mg oral dedouă ori pe zi |
| Antagonişti ai | Doza standard de | fără | fără | fără |
| receptorilor | antagonişti ai | |||
| 5-HT3 | receptorilor 5-HT3. A | |||
| se vedea informaţiile | ||||
| despre medicament | ||||
| pentru antagonistul | ||||
| receptorilor 5-HT3 | ||||
| selectat, pentru | ||||
| informaţii | ||||
| corespunzătoare | ||||
| privind dozarea |
Dexametazona trebuie administrată cu 30 minute înainte de chimioterapie în Ziua 1 şi dimineaţa în Zilele 2 până la 4. Dexametazona trebuie administrată şi seara în Zilele 3 şi 4. Doza de dexametazonă este responsabilă de interacţiunile cu substanţa activă.
Tabelul 2: Dozarea recomandată pentru a preveni greața și vărsăturile asociate cu schema de chimioterapie cu potențial emetogen moderat la adulți| Ziua 1 | |
| IVEMEND | 150 mg intravenos |
| Dexametazonă | 12 mg oral |
| Antagonişti aireceptorilor 5-HT3 | Doza standard de antagoniştiai receptorilor 5-HT3. A sevedea informaţiile despremedicament pentru antagonistul receptorilor 5-HT3 selectat, pentruinformaţii corespunzătoareprivind dozarea |
Dexametazona trebuie administrată în Ziua 1, cu 30 minute înainte de chimioterapie. Doza de
dexametazonă este responsabilă de interacţiunile cu substanţa activă.
Copii și adolescenți
Adolescenți, copii, copii mici, sugari (începând cu vârsta de 6 luni și peste 6 kg)
În Tabelul 3 este prezentată schema de tratament recomandată cu IVEMEND, pentru a fi administrată împreună cu un antagonist 5-HT3, cu sau fără un corticosteroid, pentru prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor asociate cu administrarea schemelor de tratament cu chimioterapice de o zi sau de mai multe zile cu chimioterapie cu potențial emetogen crescut (CPEC) sau chimioterapie cu potențial
emetogen moderat (CPEM). Schemele de tratament cu chimioterapice de o zi includ acele scheme de tratament în care CPEC sau CPEM este administrată numai pentru o singură zi. Schemele de tratament cu chimioterapice pentru mai multe zile includ scheme de tratament cu chimioterapice în care CPEC sau CPEM este administrată timp de 2 sau mai multe zile.
O schemă de tratament alternativă care poate fi utilizată cu scheme de tratament cu chimioterapice de o zi este prezentată în Tabelul 4.
Dozarea pentru schemele de tratament cu chimioterapice de o zi sau de mai multe zile
În cazul pacienților copii și adolescenți care urmează scheme de tratament de o zi sau de mai multe zile cu CPEC sau CPEM, IVEMEND se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos central în Zilele 1, 2 și 3. În zilele 2 și 3, EMEND capsule sau EMEND pentru suspensie orală se pot utiliza ca substitut al IVEMEND, așa cum este prezentat în Tabelul 3. Pentru informații corespunzătoare privind dozarea, a se vedea
Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru EMEND capsule sau EMEND pentru
suspensie orală.
Tabelul 3: Dozarea recomandată pentru a preveni greața și vărsăturile asociate cu schemele de tratament de o zi sau de mai multe zile cu CPEC sau CPEM la copii și adolescenți| Populație | Ziua 1 | Ziua 2 | Ziua 3 | |
| IVEMEND* | Pacienți copii și adolescențiîncepând cu vârsta de 12 ani | 115 mg intravenos | 80 mg intravenos SAU80 mg oral (EMENDcapsule) | 80 mg intravenos SAU80 mg oral (EMENDcapsule) |
| Pacienți copii și adolescenți cuvârsta de 6 lunipână la mai puținde 12 ani și peste 6 kg | 3 mg/kg intravenosDoza maximă 115 mg | 2 mg/kg intravenos SAU2 mg/kg oral (EMENDsuspensieorală) | 2 mg/kg intravenos SAU2 mg/kg oral (EMENDsuspensie orală) | |
| Doza maximă 80 mg | Doza maximă80 mg | |||
| Dexametazonă** | Toți pacienții copii și adolescenți | Dacă un corticosteroid, cum este dexametazona, este administrat concomitent, 50% din doza recomandată de corticosteroid se administrează în zilele 1 până la 4 | ||
| Antagonist 5-HT3 | Toți pacienții copii și adolescenți | Pentru dozele recomandate, a se vedea informațiile deprescriere ale antagonistului 5-HT3 selectat | ||
* Pentru pacienții copii și adolescenți începând cu vârsta de 12 ani, administrați IVEMEND intravenos timp de 30 minute, terminând perfuzia cu aproximativ 30 minute înainte de chimioterapie. Pentru
pacienții copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani, administrați IVEMEND intravenos timp de
60 minute, terminând perfuzia cu aproximativ 30 minute înainte de chimioterapie.
** Dexametazona trebuie administrată cu 30 minute înainte de chimioterapia din Ziua 1.
Dozarea alternativă pentru schemele de tratament de o zi
În cazul pacienților copii și adolescenți cărora li se administrează CPEC sau CPEM de o zi, IVEMEND poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos central în Ziua 1.
Tabelul 4: Dozarea alternativă pentru a preveni de greața și vărsăturile asociate schemelor de tratament de o zi cu CPEC sau CPEM la copii și adolescenți| Populație | Ziua 1 | |
| IVEMEND* | Pacienți copii și adolescențiîncepând cu vârsta de 12 ani | 150 mg intravenos |
| Pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 2 până la mai puțin de 12 ani | 4 mg/kg intravenosDoza maximă 150 mg | |
| Pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 6 luni până la mai puțin de 12 ani și peste 6 kg | 5 mg/kg intravenosDoza maximă 150 mg | |
| Dexametazonă** | Toți pacienții copii și adolescenți | Dacă un corticosteroid, cum estedexametazona, este administrat concomitent, 50% din dozarecomandată de corticosteroid seadministrează în zilele 1 și 2. |
| Antagonist 5-HT3 | Toți pacienții copii și adolescenți | Pentru dozele recomandate, a sevedea informațiile de prescriere aleantagonistului 5-HT3 selectat |
* Pentru pacienții copii și adolescenți începând cu vârsta de 12 ani, administrați IVEMEND intravenos
timp de 30 minute, terminând perfuzia cu aproximativ 30 minute înainte de chimioterapie. Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani, administrați IVEMEND intravenos timp de 60 minute, terminând perfuzia cu aproximativ 30 minute înainte de chimioterapie.
** Dexametazona trebuie administrată cu 30 minute înainte de chimioterapia din Ziua 1.
Siguranța și eficacitatea IVEMEND la sugarii cu vârsta mai mică de 6 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Generalități
Datele referitoare la eficacitate în asociere cu alţi corticosteroizi şi antagonişti ai receptorilor 5-HT3 sunt limitate. Pentru informaţii suplimentare referitoare la administrarea în asociere cu corticosteroizi, vezi pct. 4.5.
Consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele antagonişti ai receptorilor
5-HT3 administrate în asociere.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii cu afecţiuni renale
în stadiu terminal care fac hemodializă (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sunt limitate, iar pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
IVEMEND 150 mg trebuie administrat intravenos şi nu trebuie administrat pe cale intramusculară sau subcutanată. Administrarea intravenoasă la adulți se realizează, de preferat, printr-o perfuzie intravenoasă continuă, pe durata a 20-30 minute. Se recomandă ca administrarea intravenoasă la adolescenți, copii, copii mici și sugari începând cu vârsta de 6 luni să se realizeze printr-un cateter venos central, timp de 30 minute la pacienți începând cu vârsta de 12 ani, sau timp de 60 minute la
pacienți cu vârsta mai mică de 12 ani (vezi pct. 6.6). Nu administraţi IVEMEND sub forma unei injecţii în bolus sau a unei soluţii nediluate.
Pentru instrucţiuni cu privire la reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea în asociere cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă
Există informaţii limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, iar pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date. IVEMEND trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi
(vezi pct. 5.2).
Interacţiuni CYP3A4
IVEMEND trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent substanţe
active care sunt metabolizate în principal pe calea CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic, cum sunt
ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivați ai alcaloizilor din ergot, fentanil şi chinidină (vezi pct. 4.5). În plus, sunt necesare precauţii speciale la administrarea concomitentă cu irinotecan, deoarece asocierea poate determina o toxicitate crescută.
Administrarea în asociere cu warfarină (un substrat CYP2C9)
La pacienţii aflaţi în cursul unui tratament cronic cu warfarină, raportul internațional normalizat (INR) trebuie atent monitorizat timp de 14 zile după utilizarea fosaprepitantului (vezi pct. 4.5).
Administrarea în asociere cu contraceptive hormonale
Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă pe durata administrării fosaprepitantului şi timp de 28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu fosaprepitant şi timp de 2 luni după administrarea de fosaprepitant trebuie utilizate metode contraceptive alternative non hormonale
suplimentare (vezi pct. 4.5).
Reacţii de hipersensibilitate
În timpul perfuzării fosaprepitantului sau imediat după aceea, au apărut reacţii de hipersensibilitate imediată, incluzând hiperemie cutanată tranzitorie, eritem dispnee şi anafilaxie/șoc anafilactic. Aceste reacţii de hipersensibilitate au răspuns în general la oprirea perfuzării şi administrarea tratamentului adecvat. Nu este recomandată reluarea perfuzării la pacienţii care prezintă reacţii de hipersensibilitate.
Administrare şi reacţii legate de perfuzie
Au fost raportate reacții legate de perfuzie (RLP) la utilizarea IVEMEND (vezi pct. 4.8). Majoritatea RLP severe, inclusiv tromboflebită și vasculită, au fost raportate la administrarea concomitentă cu chimioterapie vezicantă (de exemplu, derivați de antraciclină), în special atunci când a fost asociată cu extravazare. De asemenea, a fost raportată necroză la unii pacienți cărora li s-a administrat concomitent chimioterapie vezicantă. La doze mai mari, în absența chimioterapiei vezicante, a fost observată apariția unei tromboze ușoare la nivelul locului de injectare.
IVEMEND nu trebuie administrat sub forma unei injecţii în bolus, ci trebuie întotdeauna diluat şi administrat sub forma unei perfuzii intravenoase cu viteză mică (vezi pct. 4.2). IVEMEND nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat (vezi pct. 5.3). Dacă apar semne sau simptome de iritaţie locală, injectarea sau perfuzarea trebuie întrerupte şi reluate într-o altă venă.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.
La administrarea intravenoasă, fosaprepitantul este transformat rapid în aprepitant.
Fosaprepitant 150 mg, administrat în doză unică, este un inhibitor slab al CYP3A4. Fosaprepitantul nu pare să interacţioneze cu transportorul glicoproteinei P, fapt demonstrat de absenţa interacţiunii aprepitantului oral cu digoxina. Se anticipează că fosaprepitantul va determina o inducţie mai mică sau egală a CYP2C9, CYP3A4 şi a glucuronoconjugării faţă de cea determinată de administrarea de aprepitant oral. Lipsesc date cu privire la efectele asupra CYP2C8 şi CYP2C19.
După administrarea intravenoasă a fosaprepitantului, interacţiunile cu alte medicamente apar cel mai probabil cu substanţe active care interacţionează cu aprepitantul administrat oral. Se estimează că potențialul de interacțiuni cu schemele de tratament cu fosaprepitant pentru mai multe zile nu este mai
mare decât cel pentru schemele de tratament cu aprepitant oral. Prin urmare, recomandările de utilizare a IVEMEND împreună cu alte medicamente, la pacienții copii și adolescenți, se bazează pe datele obținute din studiile clinice efectuate la adulți cu fosaprepitant și aprepitant. În cazul utilizării schemelor de tratament asociate cu IVEMEND și EMEND, vă rugăm să consultați Rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP), punctul 4.5 pentru EMEND capsule sau EMEND pentru suspensie
orală.
Următoarele informaţii au fost obţinute din studii clinice efectuate cu aprepitant oral și din studii clinice efectuate cu fosaprepitant administrat intravenos în doză unică, în asociere cu dexametazonă, midazolam sau diltiazem.
Efectul fosaprepitantului asupra farmacocineticii altor substanţe active
Inhibarea CYP3A4
Fiind un inhibitor slab al activităţii CYP3A4, fosaprepitantul 150 mg doză unică poate determina o creştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale substanţelor active administrate în asociere care sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Expunerea totală pentru substraturile CYP3A4 poate creşte până la de 2 ori în Zilele 1 şi 2 după administrarea în asociere cu o doză unică de fosaprepitant 150 mg.
Fosaprepitantul nu trebuie administrat concomitent cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă. Inhibarea CYP3A4 de către fosaprepitant poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe active, cu posibila apariţie a unor reacţii adverse grave sau care pot pune viaţa în
pericol (vezi pct. 4.3). Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a fosaprepitantului cu substanţe active care sunt metabolizate în principal pe calea CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic, cum ar fi ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil şi chinidină (vezi pct. 4.4).
Corticosteroizi
Dexametazonă: Doza orală de dexametazonă trebuie redusă cu aproximativ 50 % în cazul administrării în asociere cu fosaprepitant (vezi pct. 4.2). Fosaprepitant 150 mg administrat ca doză unică intravenoasă în Ziua1 a crescut ASC0-24ore a dexametazonei, un substrat al CYP3A4, cu 100 % în Ziua 1, 86 % în Ziua 2 şi 18 % în Ziua 3, când dexametazona a fost administrată în asociere ca doză unică orală de 8 mg în Zilele 1, 2 şi 3.
Medicamente chimioterapice
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu fosaprepitant 150 mg şi medicamente chimioterapice; cu toate acestea, pe baza studiilor cu aprepitant oral şi docetaxel şi vinorelbină, nu este de aşteptat ca
IVEMEND 150 mg să prezinte o interacţiune relevantă clinic cu docetaxel şi vinorelbină administrate
intravenos. Nu poate fi exclusă o interacţiune cu medicamentele chimioterapice administrate oral,
metabolizate în principal sau parţial de către CYP3A4 (de exemplu, etopozidă, vinorelbină). La pacienţii cărora li se administrează medicamente metabolizate în principal sau parţial de către CYP3A4 se recomandă precauţie şi monitorizare suplimentară (vezi pct. 4.4). După punerea pe piaţă, în timpul administrării concomitente de aprepitant cu ifosfamidă, au fost raportate evenimente de neurotoxicitate, o posibilă reacţie adversă a ifosfamidei.
Medicamente imunosupresoare
În urma unei doze unice de fosaprepitant 150 mg, este de aşteptat o creştere tranzitorie moderată posibil timp de două zile urmată de o scădere uşoară a expunerii imunosupresoarelor metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, everolimus şi sirolimus). Datorită duratei scurte a expunerii crescute, nu este recomandată scăderea dozei de imunosupresor pe baza monitorizării dozei terapeutice în ziua administrării şi în ziua următoare administrării IVEMEND.
Midazolam
Fosaprepitant 150 mg administratîn doză unică intravenoasă în Ziua1 a crescut ASC0-∞ a midazolamului cu 77 % în Ziua 1 şi nu a avut niciun efect în Ziua 4 când midazolamul a fost administrat în asociere ca doză unică orală de 2 mg în Ziua 1 şi 4. Fosaprepitant 150 mg administrat ca doză unică în Ziua 1 este un inhibitor slab al CYP3A4 fără nicio dovadă de inhibare sau inducţie a CYP3A4 observată în Ziua 4.
Trebuie luate în considerare posibilele efecte de creştere a concentraţiilor plasmatice de midazolam sau alte benzodiazepine metabolizate pe calea CYP3A4 (alprazolam, triazolam) când aceste medicamente sunt administrate în asociere cu IVEMEND.
Diltiazem
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu fosaprepitant 150 mg şi diltiazem; cu toate acestea, următorul studiu cu 100 mg fosaprepitant trebuie luat în considerare la utilizarea IVEMEND 150 mg cu diltiazem. La pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, perfuzarea a 100 mg fosaprepitant timp de 15 minute împreună cu administrarea diltiazemului 120 mg de 3 ori pe zi a determinat o creştere a ASC a diltiazemului de 1,4 ori şi o scădere mică, dar importantă din punct de
vedere clinic, a presiunii sanguine, fără să determine însă o modificare a frecvenţei cardiace sau a intervalului PR importante din punct de vedere clinic.
Inducţie
În studiul de interacţiune cu midazolam, doza unică de fosaprepitant 150 mg nu a indus CYP3A4 în Zilele 1 şi 4. Se anticipează că IVEMEND va determina o inducţie mai mică sau egală a CYP2C9, CYP3A4 şi a glucuronoconjugării faţă de cea determinată de administrarea unei scheme terapeutice de 3 zile cu aprepitant oral, pentru care a fost observată o inducţie tranzitorie cu efectul maxim atins la
6-8 zile după prima doză de aprepitant. Schema de tratament de 3 zile cu aprepitant oral a avut ca rezultat o reducere cu aproape 30-35 % a ASC a substraturilor CYP2C9 şi o reducere de până la 64 % a concentraţiilor minime de etinilestradiol. Nu sunt disponibile date referitoare la efectele asupra CYP2C8 şi CYP2C19. Se recomandă precauţie atunci când warfarina, acenocumarolul, tolbutamida, fenitoina sau alte substanţe active cunoscute a fi metabolizate pe calea CYP2C9 sunt administrate împreună cu IVEMEND.
Warfarină
La pacienţi aflaţi în tratament cronic cu warfarină, timpul de protrombină (INR) trebuie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului şi timp de 14 zile după utilizarea IVEMEND pentru prevenirea senzației de greaţă şi a vărsăturilor induse de chimioterapie (vezi pct. 4.4).
Contraceptive hormonale
Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă în timpul administrării fosaprepitantului şi
timp de 28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu fosaprepitant şi timp de 2 luni după utilizarea de fosaprepitant, trebuie utilizate metode contraceptive alternative non hormonale suplimentare.
Antagonişti 5-HT3
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu fosaprepitant 150 mg şi antagonişti 5-HT3; cu toate acestea în studiile clinice privind interacţiunea, schema de tratament pe bază de aprepitant oral nu a prezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii ondansetronului,
granisetronului sau hidrodolasetronului (metabolitul activ al dolasetronului). Prin urmare, nu există
dovezi de interacţiune la utilizarea IVEMEND 150 mg împreună cu antagonişti 5-HT3
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii aprepitantului rezultat din administrarea de fosaprepitant 150 mg
Administrarea concomitentă de fosaprepitant cu substanţe active care inhibă activitatea CYP3A4 (de
exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori de protează) trebuie efectuată cu prudenţă, deoarece este de aşteptat ca asocierea să determine creşterea de mai multe ori a concentraţiilor plasmatice de aprepitant (vezi pct. 4.4).
Ketoconazolul a crescut de aproape 3 ori timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al aprepitantului oral.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a fosaprepitantului cu substanţe active puternic inductoare ale activităţii CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital), deoarece asocierea poate determina reducerea concentraţiilor plasmatice de aprepitant, cu posibila reducere a eficacităţii. Nu este recomandată administrarea concomitentă de fosaprepitant cu preparate din plante conţinând sunătoare (Hypericum perforatum). Rifampicina a scăzut cu 68 % timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al aprepitantului oral.
Diltiazem
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu fosaprepitant 150 mg şi diltiazem; cu toate acestea,
următorul studiu cu 100 mg fosaprepitant trebuie luat în considerare la utilizarea IVEMEND 150 mg cu diltiazem. Perfuzarea a 100 mg fosaprepitant timp de 15 minute împreună cu administrarea
diltiazemului 120 mg de 3 ori pe zi a determinat o creştere a ASC a aprepitantului de 1,5 ori. Acest efect nu a fost considerat important din punct de vedere clinic.
Copii și adolescenți
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă pe perioada administrării şi timp de 28 zile după administrarea fosaprepitantului. Trebuie folosite metode contraceptive alternative non hormonale de rezervă în timpul tratamentului cu fosaprepitant şi timp de 2 luni după ultima doză de aprepitant (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea gravidelor la fosaprepitant şi aprepitant. Nu s-a
stabilit complet potenţialul toxicităţilor fosaprepitantului şi aprepitantului asupra funcţiei de
reproducere, deoarece în studiile la animale nu au putut fi atinse nivele de expunere superioare celor ale expunerii umane la doza terapeutică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi
pct. 5.3). Nu se cunosc efectele potenţiale ale modificărilor în reglarea neurokininei asupra funcţiei de
reproducere. IVEMEND nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
După administrarea intravenoasă de fosaprepitant, ca şi după administrarea orală de aprepitant, aprepitantul este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă aprepitantul este
excretat în laptele uman. De aceea, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu IVEMEND.
Fertilitatea
Nu s-a stabilit în mod cert potenţialul fosaprepitantului şi aprepitantului de a afecta fertilitatea, deoarece în studiile la animale nu au putut fi atinse nivele de expunere superioare celor ale expunerii
umane la doza terapeutică. Aceste studii de fertilitate nu au evidenţiat efecte nocive directe sau
indirecte asupra capacităţii de reproducere, fertilităţii, dezvoltării embrionare/fetale sau numărului şi motilităţii spermatozoizilor (vezi pct. 5.3).
IVEMEND poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. După utilizarea IVEMEND pot să apară ameţeală şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8).
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice, diverse formulări farmaceutice care conțin fosaprepitant au fost administrate unui număr total de 2687 adulți, incluzând 371 subiecți sănatoși și 2084 pacienți, și 299 copii și adolescenți
cu greață și vărsături induse de chimioterapie (GVIC). Deoarece fosaprepitantul este transformat în aprepitant, acele reacţii adverse asociate cu administrarea aprepitantului sunt aşteptate să apară și la administrarea fosaprepitantului. Profilul de siguranţă al aprepitantului a fost evaluat la aproximativ 6500 adulți și 184 copii și adolescenți.
Aprepitant oral
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate cu o incidenţă mai mare la adulții trataţi cu o schemă terapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu cei cărora li s-a administrat terapie standard, în cursul CPEC, au fost: sughiţ (4,6 % faţă de 2,9 %), creşterea alanin aminotransferazei (ALAT) (2,8 % faţă de 1,1 %), dispepsie (2,6 % faţă de 2,0 %), constipaţie (2,4 % faţă de 2,0 %), cefalee (2,0 % faţă de
1,8 %) şi scăderea apetitului (2,0 % faţă de 0,5 %). Cea mai frecventă reacţie adversă raportată cu o incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu o schemă terapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu cei cărora li s-a administrat tratament standard, în cursul CPEM a fost fatigabilitatea (1,4 % faţă de
0,9 %).
În timpul administrării chimioterapiei anticanceroase cu potențial emetogen, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent, cu o incidență mai mare la pacienți copii și adolescenți care urmează o schemă de tratament cu aprepitant comparativ cu schema de tratament de control, au fost sughiț (3,3% comparativ
cu 0%) și hiperemie (1,1% comparativ cu 0%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel - aprepitant
Următoarele reacţii adverse au fost observate într-o analiză cumulativă a studiilor CPEC şi CPEM cu o incidenţă mai mare la aprepitant oral decât la tratamentul standard la adulți sau la pacienți copii și adolescenți sau în utilizarea după punerea pe piaţă.
Categoriile de frecvență prezentate în tabel se bazează pe studiile efectuate la adulți, frecvențele de apariție observate în studiile la copii și adolescenți au fost similare sau mai scăzute, cu excepția cazurilor prezentat în tabel. Unele RA mai puțin frecvente la adulți nu au fost observate în studiile efectuate la copii și adolescenți.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 5: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel - aprepitant| Clasificare pe aparate, sisteme şi organe | Reacţia adversă | Frecvenţa |
| Infecţii şi infestări | candidoză, infecţie stafilococică | rare |
| Clasificare pe aparate, sisteme şi organe | Reacţia adversă | Frecvenţa |
| Tulburări hematologice şilimfatice | neutropenie febrilă, anemie | mai puţin frecvente |
| Tulburări ale sistemuluiimunitar | Reacţii de hipersensibilitate incluzând reacţiile anafilactice | mai puţin frecvente |
| Tulburări metabolice şi denutriţie | scăderea apetitului | frecvente |
| polidipsie | rare | |
| Tulburări psihice | anxietate | mai puţin frecvente |
| dezorientare, dispoziţie euforică | rare | |
| Tulburări ale sistemului nervos | cefalee | frecvente |
| ameţeală, somnolenţă | mai puţin frecvente | |
| tulburare cognitivă, letargie, disgeuzie | rare | |
| Tulburări oculare | conjunctivită | rare |
| Tulburări acustice şivestibulare | tinitus | rare |
| Tulburări cardiace | palpitaţii | mai puţin frecvente |
| bradicardie, tulburări cardiovasculare | rare | |
| Tulburări vasculare | bufeuri/hiperemie | mai puţin frecvente |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | sughiţ | frecvente |
| durere orofaringiană, strănut, tuse, creşterea secreţiilor nazale, iritaţie faringiană | rare | |
| Tulburări gastro-intestinale | constipaţie, dispepsie | frecvente |
| eructaţie, greaţă*, vărsături*, boală de refluxgastro-esofagian, durere abdominală, xerostomie, flatulenţă | mai puţin frecvente | |
| ulcer duodenal perforat, stomatită, distensieabdominală, materii fecale tari, colită neutropenică | rare | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | erupţii cutanate tranzitorii, acnee | mai puţin frecvente |
| fotosensibilitate, hiperhidroză, seboree,leziuni cutanate, erupţii cutanate tranzitoriipruriginoase, sindromStevens-Johnson/necroliză epidermică toxică | rare | |
| prurit, urticarie | cu frecvenţă necunoscută | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | slăbiciune musculară, spasme musculare | rare |
| Tulburări renale şi ale căilorurinare | disurie | mai puţin frecvente |
| polakiurie | rare | |
| Tulburări generale şi la nivelullocului de administrare | fatigabilitate | frecvente |
| astenie, stare de rău general | mai puţin frecvente | |
| edeme, disconfort toracic, tulburări de mers | rare | |
| Investigaţii diagnostice | creşterea concentraţiilor ALT | frecvente |
| creşterea concentraţiilor AST, creşterea concentraţiilor fosfatazei alcaline | mai puţin frecvente | |
| hematurie pozitivă, hiponatremie, scădere ponderală, scăderea numărului de neutrofile,glicozurie, creşterea debitului urinar | rare |
*Greaţa şi vărsăturile au reprezentat parametrii de eficacitate în primele 5 zile ale tratamentului
post-chimioterapic şi au fost raportate ca reacţii adverse numai după aceea.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Profilurile reacţiilor adverse pentru extensia Multiple-Cycle (cicluri multiple) din studiile la adulți CPEC şi CPEM de până la 6 cicluri suplimentare de chimioterapie au fost, în general, similare cu cele observate în Ciclul 1.
Într-un studiu clinic suplimentar controlat cu comparator activ, la 1169 pacienți adulți cărora li s-a adminstrat aprepitant şi CPEC, profilul reacţiilor adverse a fost, în general, similar celui observat în
alte studii CPEC cu aprepitant.
Studii non-GVIC
Reacţii adverse suplimentare au fost observate la pacienţii adulți trataţi cu aprepitant pentru greaţa şi vărsăturile postoperatorii (GVPO) şi cu o incidenţă mai mare decât cu ondasetron: dureri în etajul abdominal superior, zgomote intestinale anormale, constipaţie*, disartrie, dispnee, hipoestezie, insomnie, mioză, greaţă, perturbări senzoriale, disconfort gastric, subileus*, acuitate vizuală redusă,
wheezing.
*Raportat la pacienţii care utilizează o doză mai mare de aprepitant.
Fosaprepitant
Într-un studiu clinic controlat cu comparator activ la pacienţii adulți cărora li s-a adminstrat CPEC, siguranţa a fost evaluată la 1143 pacienţi care au urmat schema de tratament de 1 zi cu IVEMEND 150 mg comparativ cu 1169 pacienţi care au urmat schema de tratament de 3 zile cu aprepitant. În plus, într-un studiu clinic placebo-controlat efectuat la pacienții adulți cărora li s-a administrat CPEM, siguranța a fost evaluată la 504 pacienți cărora li s-a administrat o singură doză de IVEMEND 150 mg comparativ cu 497 pacienți care au urmat schema de tratament de control.
Siguranța schemei de tratament de 1 zi i.v. a fost susținută de o analiză cumulativă a 3 studii clinice controlate cu comparator activ efectuate la 139 copii și adolescenți (începând cu vârsta de 6 luni până la 17 ani), cărora li s-a administrat CPEC sau CPEM și o doză unică de IVEMEND egală sau mai mare decât doza recomandată pentru schema de tratament de 1 zi.
Siguranța schemei de tratament de 3 zile i.v. este susținută de un studiu clinic cu un singur braț efectuat la 100 pacienți copii și adolescenți (începând cu vârsta de 6 luni până la 17 ani), cărora li s-a administrat CPEC sau CPEM și o schemă de tratament de 3 zile cu doza recomandată de IVEMEND (vezi pct. 4.2). La pacienți copii și adolescenți, profilul de siguranță al schemei de tratament de 3 zile
cu fosaprepitant i.v. este similar cu cel al schemei de tratament de 1 zi cu fosaprepitant.
Profilul de siguranţă al fosaprepitantului la adulți și pacienți copii și adolescenți a fost, în general,
similar celui observat pentru aprepitant.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel - fosaprepitant
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi adulți cărora li s-a adminstrat fosaprepitant în studii clinice sau după punerea pe piaţă şi nu au fost raportate la aprepitant după cum s-a descris mai sus. Categoriile de frecvență din tabel se bazează pe studiile clinice efectuate la adulți; frecvențele de
apariție observate în studiile clinice efectuate la copii și adolescenți au fost similare sau mai mici. Unele reacții adverse care sunt observate frecvent la adulți nu au fost observate în studiile clinice efectuate la copii și adolescenți. Au fost raportate reacții legate de perfuzie (RLP) la utilizarea
IVEMEND (vezi pct. 4.4).
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 6: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel - fosaprepitant| Clasificare pe aparate,sisteme şi organe | Reacţia adversă | Frecvenţa |
| Tulburări vasculare | hiperemie cutanată tranzitorie, tromboflebită (predominant, tromboflebită la locul perfuzării) | mai puţinfrecvente |
| Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat | eritem | mai puţinfrecvente |
| Tulburări generale şi lanivelul locului de administrare | eritem la locul perfuzării, durere la locul perfuzării, prurit la locul perfuzării | mai puţinfrecvente |
| induraţie la locul perfuzării | rare | |
| reacţii de hipersensibilitate imediată, incluzând hiperemie cutanată tranzitorie, eritem, dispnee,reacții anafilactice/șoc anafilactic | cu frecvenţă necunoscută | |
| Investigaţii diagnostice | creşterea tensiunii arteriale | mai puţinfrecvente |
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
În cazul unui supradozaj trebuie întreruptă administrarea fosaprepitantului şi trebuie efectuate tratament general de susţinere a funcţiilor vitale şi monitorizare. Datorită acţiunii antiemetice a aprepitantului, este posibil ca emeza indusă de medicamente să nu fie eficientă în aceste cazuri.
Aprepitantul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.
Proprietăți farmacologice - IVEMEND 1mg/ml
Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice şi medicamente pentru combaterea greţurilor,
codul ATC: A04AD12.
Fosaprepitantul este promedicamentul aprepitantului iar la administrarea intravenoasă este transformat rapid în aprepitant (vezi pct. 5.2). Contribuţia fosaprepitantului la efectul antiemetic global nu a fost caracterizată pe deplin, dar o contribuţie trecătoare în timpul fazei iniţiale nu poate fi exclusă.
Aprepitantul este un antagonist selectiv, cu afinitate înaltă, al receptorilor neurokininici 1 (NK1) pentru
substanţa P umană. Efectul farmacologic al fosaprepitantului este atribuit aprepitantului.
Schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant la adulți Chimioterapie cu potențial emetogen crescut (CPEC)
Într-un studiu randomizat, paralel, dublu-orb, controlat cu comparator activ, IVEMEND 150 mg (N = 1147) a fost comparat cu o schemă terapeutică de 3 zile cu aprepitant (N = 1175) la pacienţi adulți cărora li s-a administrat o schemă terapeutică CPEC care a inclus cisplatină (≥ 70 mg/m2).
Schemă terapeutică incluzând fosaprepitant a constat în fosaprepitant 150 mg în Ziua 1 în asociere cu ondansetron 32 mg i.v. în Ziua 1 şi dexametazonă 12 mg în Ziua 1, 8 mg în Ziua 2 şi 8 mg de două ori pe zi în Zilele 3 şi 4. Schema de tratament incluzând aprepitant a constat în aprepitant 125 mg în
Ziua 1 şi 80 mg/zi în Zilele 2 şi 3 în asociere cu ondansetron 32 mg i.v. în Ziua 1 şi dexametazonă 12 mg în Ziua 1 şi 8 mg zilnic în Zilele 2 până la 4. Fosaprepitant placebo, aprepitant placebo şi dexametazonă placebo (seara în Zilele 3 şi 4) au fost utilizate pentru a menţine mascarea (vezi pct. 4.2). Deşi în studiile clinice a fost folosită doza de 32 mg ondansetron administrat intravenos,
aceasta nu mai este doza recomandată. A se vedea informaţiile despre medicament pentru antagonistul receptorilor 5-HT3 selectat pentru informaţii corespunzătoare privind dozarea.
Evaluarea eficacităţii s-a bazat pe următoarele obiective compuse: răspuns complet atât în faza globală cât şi în fazele întârziate şi absenţa vărsăturilor în faza globală. S-a demonstrat că IVEMEND 150 mg nu este inferior schemei terapeutice de 3 zile cu aprepitant. Un rezumat al criteriilor principale şi
secundare finale de evaluare este prezentat în Tabelul 7.
Tabelul 7: Procentul răspunsurilor la pacienţii adulți cărora li s-a administrat chimioterapie cupotenţial emetogen crescut, pe grupe de tratament şi fază — Ciclul 1
| CRITERII FINALE DE | Schemă | Schemă | Diferenţe† |
| EVALUARE* | terapeutică pe | terapeutică pe | (IÎ 95 %) |
| bază de | bază de | ||
| fosaprepitant | aprepitant | ||
| (N = 1106)**% | (N = 1134)**% | ||
| Răspuns complet ‡ | |||
| Global§ | 71,9 | 72,3 | -0,4 (-4,1, 3,3) |
| Fază întârziat㧧 | 74,3 | 74,2 | 0.1 (-3.5, 3.7) |
Fără vărsături
Global§ 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0)
*Criteriul final principal de evaluare este îngroşat.
**N: Numărul de pacienţi adulți incluşi în analiza primară a răspunsului complet.
†Diferenţa şi intervalul de încredere (IÎ) au fost calculate utilizând metoda propusă de Miettinen
şi Nurminen şi ajustate în funcţie de sex.
‡Răspuns complet = absenţa vărsăturilor şi absenţa administrării tratamentului de urgență.
§Global = 0 până la 120 ore după iniţierea chimioterapiei cu cisplatină.
§§Fază întârziată = 25 până la 120 ore după iniţierea chimioterapiei cu cisplatină.
Chimioterapie cu potențial emetogen moderat (CPEM)
Într-un studiu randomizat, paralel, dublu-orb, placebo-controlat, IVEMEND 150 mg (N = 502) în asociere cu ondansetron și dexametazonă a fost comparat cu ondansetron și dexametazonă administrate în monoterapie (schemă terapeutică de control) (N = 498), la pacienții adulți care au urmat o schemă de chimioterapie cu potențial emetogen moderat. În Ziua 1, schema de tratament pe bază de fosaprepitant a fost formată din fosaprepitant 150 mg în asociere cu ondansetron 8 mg administrat oral în 2 doze și dexametazonă 12 mg administrată oral. În Zilele 2 și 3, pacienții din
grupul în care s-a administrat fosaprepitant au utilizat placebo la fiecare 12 ore, în locul ondansetronului. În Ziua 1, schema de tratament de control a fost formată din fosaprepitant-placebo 150 mg administrat i.v. în asociere cu ondansetron 8 mg administrat oral în 2 doze și dexametazonă 20 mg administrată oral. În zilele 2 și 3, pacienților din grupul de control li s-a administrat oral
ondansetron 8 mg la fiecare 12 ore. Fosaprepitant-placebo și dexametazonă-placebo (în Ziua 1) au fost utilizate pentru a menține confidențialitatea tratamentului.
Eficacitatea fosaprepitantului a fost evaluată în funcție de criteriile finale principale și secundare de evaluare enumerate în Tabelul 8 și s-a dovedit a fi superioară schemei terapeutice de control în ceea ce privește răspunsul complet în faza întârziată și în faza globală.
Tabelul 8: Procentul răspunsurilor la pacienţii adulți cărora li s-a administratchimioterapie cu potenţial emetogen moderat, pe grupe de tratament şi fază
| CRITERII FINALE DE EVALUARE* | Schemă terapeutică pe | Schemă terapeutică de | Valoarea-p |
| bază de | control | ||
| fosaprepitant | (N = 498)** | ||
| (N = 502)**% | % | ||
| Răspuns complet† | |||
| Fază întârziat㇠| 78,9 | 68,5 | < 0,001 |
| Răspuns complet† | |||
| Global§ | 77,1 | 66,9 | < 0,001 |
| Fază acut㧧 | 93,2 | 91 | 0,184 |
*Criteriul final principal de evaluare este îngroşat.
**N: Numărul de pacienţi adulți incluşi în populația în intenție de tratament.
†Răspuns complet = absenţa vărsăturilor şi absenţa administrării tratamentului de urgență.
‡Fază întârziată = 25 până la 120 ore după iniţierea chimioterapiei.
§Global = 0 până la 120 ore după iniţierea chimioterapiei.
§§Fază acută= 0 până la 24 ore după inițierea chimioterapiei.
Timpul estimat până la prima emeză este descris de curba Kaplan-Meier din Figura 1.
Figura 1:Procentul pacienților adulți cărora li s-a administrat chimioterapie cu potențial emetrogen moderat care nu prezintă emeză în decursul timpului
Copii şi adolescenţi
În 3 studii clinice deschise, controlate cu comparator activ, pacienților copii și adolescenți începând cu vârsta de 6 luni până la 17 ani li s-a administrat chimioterapie cu potențial emetogen crescut sau
moderat și o doză unică de fosaprepitant egală sau mai mare decât doza recomandată pentru schema de
tratament de 1 zi (139 pacienți) sau pentru schema de tratament de 3 zile (199 patienți), în asociere cu
ondansetron, cu sau fără dexametazonă.
Pacienți copii și adolescenți care urmează o schemă de tratament de 1 zi cu fosaprepitant
Eficacitatea schemei de tratament de 1 zi cu fosaprepitant la pacienți copii și adolescenți a fost extrapolată de la cea demonstrată la adulții care au urmat schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant, așa cum este descris la subpunctul Schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant la adulți.
Este de aşteptat ca eficacitatea schemei de tratament de 1 zi cu fosaprepitant la pacienți copii și adolescenți să fie similară cu cea de la schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant la adulți.
Pacienți copii și adolescenți care urmează o schemă de tratament de 3 zile cu fosaprepitant Eficacitatea schemei de tratament de 3 zile cu fosaprepitant la pacienți copii și adolescenți se bazează pe cea demonstrată la pacienți copii și adolescenți care au urmat schema de tratament de 3 zile cu
aprepitant administrat oral.
Este de aşteptat ca eficacitatea schemei de tratament de 3 zile cu fosaprepitant la pacienți copii și
adolescenți să fie similară cu cea de la schema de tratament de 3 zile cu aprepitant administrat oral. Pentru informații clinice complete privind studiile clinice realizate cu aprepitant administrat oral, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru EMEND capsule și EMEND pulbere pentru suspensie orală.
La administrarea intravenoasă, fosaprepitantul, un promedicament al aprepitantului, este rapid transformat în aprepitant. În 30 minute de la terminarea perfuziei, concentraţiile plasmatice ale fosaprepitantului sunt sub nivelele cuantificabile.
Aprepitant după administrarea de fosaprepitant
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 150 mg fosaprepitant, administrată sub formă
de perfuzie timp de 20 minute la voluntari adulți sănătoşi, media ASC0-∞ a aprepitantului a fost 35,0 µgoră/ml şi media concentraţiei maxime a aprepitantului a fost 4,01 μg/ml.
Distribuţie
Aprepitantul se leagă în proporţie mare de proteine, media fiind de 97 %. La om, la starea de echilibru,
media geometrică a volumului aparent de distribuţie (Vdss) a aprepitantului estimat după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 150 mg fosaprepitant este de aproximativ 82 l.
Biotransformare
Prin incubarea in vivo cu preparate din ficat uman, fosaprepitantul a fost rapid transformat în aprepitant. În plus, în preparatele S9 din alte ţesuturi umane incluzând rinichi, plămân şi intestin, fosaprepitantul se transformă rapid şi aproape complet în aprepitant. Astfel, se pare că transformarea fosaprepitantului în aprepitant poate să apară în multiple ţesuturi. La om, fosaprepitantul administrat
intravenos a fost rapid transformat în aprepitant, în 30 minute de la terminarea perfuziei.
Aprepitantul suferă o metabolizare marcată. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg fosaprepitant marcat cu [14C], un promedicament pentru aprepitant, la adulţi tineri sănătoşi, aprepitantul este responsabil pentru aproximativ 19 % din radioactivitatea plasmatică determinată după 72 ore, ceea ce indică prezenţa substanţială a metaboliţilor în plasmă. În plasma umană au fost identificaţi doisprezece metaboliţi ai aprepitantului. Metabolizarea aprepitantului se produce, în principal, prin oxidarea inelului morfolinic şi a catenelor sale, metaboliţii rezultaţi având o activitate slabă. Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică faptul că aprepitantul este metabolizat în principal de către CYP3A4, cu o contribuţie potenţială minoră a CYP1A2 şi CYP2C19.
Toţi metaboliţii observaţi în urină, fecale şi plasmă după administrarea intravenoasă a unei doze de
100 mg fosaprepitant marcat cu [14C] au fost, de asemenea, observaţi după administrarea orală a unei doze de aprepitant marcat cu [14C]. În timpul conversiei a 245,3 mg fosaprepitant dimeglumină (echivalent cu 150 mg fosaprepitant) în aprepitant, sunt eliberate 23,9 mg acid fosforic şi 95,3 mg
meglumină.
Eliminare
Aprepitantul nu se elimină nemetabolizat prin urină. Metaboliţii sunt excretaţi în urină şi pe calea
excreţiei biliare, în fecale. După administrarea intravenoasă la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de
100 mg fosaprepitant marcat cu [14C], 57 % din radioactivitate a fost detectată în urină şi 45 % în materiile fecale.
Farmacocinetica aprepitantului este nelineară în limitele dozelor clinice. După administrarea intravenoasă a unei doze de 150 mg fosaprepitant, timpul de înjumătăţire prin eliminare al
aprepitantului a fost de aproximativ 11 ore. După administrarea intravenoasă a unei doze de 150 mg fosaprepitant, media geometrică a clearance-ului plasmatic al aprepitantului a fost de aproximativ 73 ml/min.
Farmacocinetica pentru grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică: Fosaprepitantul este metabolizat în ţesuturi extrahepatice variate; de aceea, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să influenţeze biotransformarea fosaprepitantului în aprepitant. Insuficienţa hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A) nu influenţează farmacocinetica aprepitantului în mod clinic semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din datele existente nu pot fi trase concluzii referitoare la influenţa insuficienţei hepatice moderate (Child-Pugh clasa B) asupra farmacocineticii aprepitantului. Nu există date clinice sau farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
Insuficienţă renală: La pacienţi cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) şi la cei cu afecţiuni
renale în stadiu terminal care necesită hemodializă (ARST) a fost administrată o doză unică de 240 mg aprepitant oral.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, ASC0-∞ a aprepitantului total (liber şi legat de proteine) a scăzut cu 21 %, iar Cmax a scăzut cu 32 %, comparativ cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu ARST care fac hemodializă, ASC0-∞ a aprepitantului total a scăzut cu 42 %, iar Cmax a scăzut cu 32 %. Datorită scăderii uşoare a legării aprepitantului de proteine la pacienţii cu afecţiuni renale, ASC a aprepitantului liber, farmacologic activ, nu a fost influenţată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Hemodializa efectuată la 4 sau 48 ore după administrarea
dozei nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii aprepitantului; mai puţin de 0,2 % din
doză a fost recuperată în dializat.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală sau la pacienţi cu ARST trataţi prin hemodializă.
Copii și adolescenți: În Tabelul 9 sunt prezentate valorile medii simulate ale ASC0-24 ore pentru aprepitant, valorile medii ale concentrației plasmatice maxime (Cmax) în Ziua 1 și concentrațiile medii la sfârșitul Zilei 1, Zilei 2 și Zilei 3, la pacienți copii și adolescenți (începând cu vârsta de 6 luni până
la 17 ani) pentru schema de tratament de 3 zile i.v./i.v./i.v.
Tabelul 9: Parametrii farmacocinetici ai aprepitantului pentru schema de tratament de 3 zile cu fosaprepitant i.v. la pacienți copii și adolescenți| Populația | Doza pentru 3 zile i.v./i.v./i.v. | ASC0-24 ore(ng*oră/ml) | Cmax (ng/ml) | C24(ng/ml) | C48(ng/ml) | C72(ng/ml) |
| 12 – 17 ani | 115 mg, 80 mg,80 mg | 21172 | 2475 | 454 | 424 | 417 |
| 6 - < 12 ani | 3 mg/kg, 2 mg/kg,2 mg/kg | 25901 | 2719 | 518 | 438 | 418 |
| 2 - < 6 ani | 20568 | 2335 | 336 | 248 | 232 | |
| 6 luni –< 2 ani | 16979 | 1916 | 256 | 179 | 167 |
În Tabelul 10 sunt prezentate valorile medii simulate ale ASC0-24 ore pentru aprepitant, valorile mediiale concentrației plasmatice maxime (Cmax) în Ziua1 și concentrațiile medii la sfârșitul Zilei1, Zilei 2 și Zilei 3, la pacienți copii și adolescenți (începând cu vârsta de 6 luni până la < 12 ani) și valorile medii observate ale ASC0-24 ore, valorilemedii ale concentrației plasmatice maxime (Cmax) în Ziua1 și concentrațiile medii la sfârșitul Zilei 1, Zilei 2 și Zilei 3, la pacienți copii și adolescenți (de la 12 până
la 17 ani) pentru schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant i.v.
Tabelul 10: Parametrii farmacocinetici ai aprepitantului pentru schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant i.v. la pacienți copii și adolescenți| Populația | Doza pentru 1 zi i.v. | ASC0-24 ore(ng*oră/ml) | Cmax (ng/ml) | C24(ng/ml) | C48(ng/ml) | C72(ng/ml) |
| 12 – 17 ani | 150 mg | 30400 | 3500 | 735 | NR | NR |
| 6 - < 12 ani | 4 mg/kg | 35766 | 3637 | 746 | 227 | 69,2 |
| 2 - < 6 ani | 28655 | 3150 | 494 | 108 | 23,5 | |
| 6 luni –< 2 ani | 5 mg/kg | 30484 | 3191 | 522 | 112 | 24,4 |
NR = Nu a fost raportat
Analiza farmacocinetică populațională pentru aprepitant la pacienți copii și adolescenți (începând cu vârsta de 6 luni până la 17 ani) sugerează faptul că sexul și rasa nu au un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii aprepitantului.
Relaţia între concentraţie şi efect
Studiile imagistice utilizând tomografia cu emisie de pozitroni (PET) efectuate la bărbaţi tineri sănătoşi cărora li s-a administrat intravenos o singură doză de 150 mg fosaprepitant (N = 8), utilizând un trasor cu specificitate crescută pentru receptorii NK1, au demonstrat o saturare de ≥ 100 % a receptorilor cerebrali NK1 la Tmax şi la 24 ore, ≥ 97 % la 48 ore şi între 41 % şi 75 % la 120 ore după administrarea dozei. În acest studiu, saturarea receptorilor cerebrali NK1 a fost bine corelată cu concentraţiile plasmatice de aprepitant.
Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice obţinute prin administrarea intravenoasă a fosaprepitantului şi administrarea orală a aprepitantului nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale de
toxicitate după administrare unică şi după doze repetate, genotoxicitate (incluzând teste in vitro) şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și asupra dezvoltării.
Potenţialul carcinogen a fost investigat la rozătoare doar prin administrarea orală a aprepitantului. Cu toate acestea, trebuie reţinut că rezultatele studiilor de toxicitate efectuate la rozătoare, iepuri şi maimuţe, inclusiv studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, sunt limitate, deoarece expunerile sistemice la fosaprepitant şi aprepitant au fost similare sau chiar inferioare expunerii
terapeutice la adulți. În studii privind siguranţa farmacologică şi toxicitatea la doze repetate, efectuate la câine, valorile Cmax ale fosaprepitantului şi ASC ale aprepitantului au fost de până la 3 ori şi, respectiv, 40 ori mai mari decât valorile clinice.
Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă la câinii cărora li s-a administrat fosaprepitant din ziua
postnatală 14 până în ziua 42, s-a observat scăderea greutății testiculare și a dimensiunii celulelor
Leydig la masculi la doza de 6 mg/kg și zi și creșterea greutății uterului, hipertrofia uterului și a colului uterin și edemul țesutului vaginal au fost observate la femele începând cu doza de 4 mg/kg și zi. Într-un studiu de toxicitate juvenilă efectuat la șobolani cărora li s-a administrat aprepitant din ziua postnatală 10 până în ziua 63, s-a observat o deschidere vaginală timpurie la femele începând cu doza de 250 mg/kg de două ori pe zi și la o separare prepuțială întârziată la masculi începând cu doza de 10 mg/kg de două ori pe zi. Nu s-au observat efecte corelate cu tratamentul asupra împerecherii,
fertilității sau privind supraviețuirea embrionică/fetală și nici modificări patologice la nivelul
organelor reproducătoare. Nu au existat limite privind expunerea relevantă clinic la aprepitant. În cazul tratamentului de scurtă durată, aceste rezultate nu sunt considerate a fi relevante clinic.
La animalele de laborator, formele farmaceutice fără destinație comercială care conțin fosaprepitant au determinat toxicitate vasculară și hemoliză la concentrații sub 1 mg/ml și mai mari, în funcție de forma farmaceutică. La administrarea de forme farmaceutice fără destinație comercială la concentrații ale
fosaprepitantului de 2,3 mg/ml și mai mari, a fost prezentă, de asemenea, hemoliza la nivelul celulelor sanguine umane izolate, cu toate că testele în sângele total uman au fost negative. La administrarea formei farmaceutice comerciale, nu s-a evidenţiat hemoliză, la concentraţii ale fosaprepitantului de până la 1 mg/ml în sângele total uman şi eritrocitele umane izolate.
După administrarea paravenoasă, subcutanată şi intramusculară la iepuri, fosaprepitantul a determinat iniţial inflamaţie locală acută tranzitorie. La sfârşitul perioadei de urmărire (după doza din ziua 8), după administrarea paravenoasă şi intramusculară s-au observat modificări locale de uşoară inflamaţie subacută şi în plus, ca urmare a administrării intramusculare, s-au observat modificări de tip degenerare/necroză musculară focală moderată însoţită de regenerare musculară.
Proprietăți farmaceutice - IVEMEND 1mg/ml
Edetat disodic (E386) Polisorbat 80 (E433)
Lactoză anhidră
Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului) şi/sau
Acid clorhidric diluat (E507) (pentru ajustarea pH-ului)
IVEMEND este incompatibil cu soluţiile care conţin cationi bivalenţi (de exemplu Ca2+, Mg2+), inclusiv soluţiile Hartman şi Ringer lactat. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
2 ani.
După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică până la utilizare a fost demonstrată la 25 °C pentru 24 ore.
Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul scurs până la utilizare şi condiţiile de păstrare în acest interval de timp sunt
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2 până la 8 °C.
A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.
Flacon de 10 ml din sticlă incoloră tip I cu un dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic şi un sigiliu din aluminiu, cu un capac detaşabil din plastic de culoare gri.
Mărimi de ambalaj: 1 sau 10 flacoane
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, IVEMEND trebuie reconstituit şi apoi diluat.
Prepararea IVEMEND 150 mg pentru administrare intravenoasă:
-
Injectaţi 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) în interiorul flaconului.
Asiguraţi-vă că soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) este adăugată în flacon
de-a lungul peretelui flaconului pentru a preveni producerea de spumă. Învârtiţi uşor flaconul. Evitaţi să pulverizaţi şi să agitaţi soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) în flacon.
-
Preparaţi o pungă de perfuzie umplută cu 145 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) (de exemplu, extrăgând 105 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) dintr-o pungă cu 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %)).
-
Extrageţi întregul volum din flacon şi transferaţi-l într-o pungă de perfuzie conţinând 145 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), pentru a realiza un volum total de 150 ml și concentrația finală de 1 mg/ml. Răsturnaţi cu grijă punga de 2-3 ori.
-
Stabiliți volumul pentru administrare din punga cu soluție perfuzabilă preparată, ținând cont de doza recomandată (vezi pct. 4.2).
Adulți
Trebuie administrat întregul volum (150 ml) de soluție perfuzabilă preparată din pungă.
Copii și adolescenți
La pacienți începând cu vârsta de 12 ani, volumul pentru administrare se calculează după cum urmează:
-
Volumul pentru administrare (ml) este egal cu doza recomandată (mg)
La pacienți începând cu vârsta de 6 luni până la mai puțin de 12 ani, volumul pentru
administrare se calculează după cum urmează:
-
Volumul pentru administrare (ml) = doza recomandată (mg/kg) x greutate
corporală (kg)
-
Notă: Nu depășiți dozele maxime (vezi pct. 4.2)
-
-
-
Dacă este necesar, pentru volume mai mici de 150 ml, volumul calculat poate fi transferat într-o
pungă de dimensiuni corespunzătoare sau într-o seringă înainte de a fi administrat prin
perfuzare.
Aspectul soluţiei reconstituite este acelaşi cu aspecul solventului.
Înainte de administrare, medicamentul reconstituit şi diluat trebuie inspectat vizual pentru evidenţierea de particule şi modificări de culoare.
Aruncați orice soluție rămasă și material rezidual. Orice medicament neutilizat sau material rezidual
trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Medicamentul nu trebuie reconstituit sau amestecat cu soluţii pentru care compatibilitatea fizică şi chimică nu a fost stabilită (vezi pct. 6.2).