Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC10 Mecanism de acţiune

Secukinumab este un anticorp IgG1/κ monoclonal complet uman care se leagă selectiv şi neutralizează citokina proinflamatorie interleukină-17A (IL-17A). Secukinumab funcţionează prin acţiune asupra

IL-17A şi inhibarea interacţiunii sale cu receptorul IL-17, care este exprimat în diverse tipuri de celule, inclusiv keratinocite. Ca rezultat, secukinumab inhibă eliberarea citokinelor proinflamatorii, chemokinelor şi mediatorilor deteriorării tisulare şi reduce contribuţiile mediate de IL-17A la bolile autoimune şi inflamatorii. Concentrațiile relevante clinic de secukinumab ajung la nivelul pielii şi reduc markerii inflamatori locali. Ca o consecinţă directă, tratamentul cu secukinumab reduce eritemul, induraţia şi descuamarea prezente la nivelul leziunilor specifice psoriazisului în plăci.

IL-17A este o citokină naturală care este implicată în răspunsurile inflamatorii şi imune normale.

IL-17A joacă un rol esenţial în patogeneza psoriazisului în plăci, artritei psoriazice și spondiloartrită axială (spondilitei anchilozante and spondiloartrită axială, fără afectare radiografică) şi este prezentă în concentrații crescute la nivelul pielii care prezintă leziuni spre deosebire de pielea care nu prezintă leziuni la pacienţii cu psoriazis în plăci precum și la nivelul țesutului sinovial la pacienții cu artrită psoriazică. De asemenea, frecvența celulelor care produc IL-17 a fost semnificativ mai mare în măduva osoasă subcondrală de la nivelul suprafeţelor articulare la pacienții cu spondilită anchilozantă. De asemenea, a fost identificat un număr crescut de limfocite care produc IL-17A la pacienții cu spondiloartrită axială, fără afectare radiografică. Inhibarea IL-17A s-a dovedit eficace în tratamentul spondilitei anchilozante, astfel stabilind rolul-cheie al acestei citokine în spondiloartrita axială.

Efecte farmacodinamice

Concentraţiile plasmatice ale IL-17A totale (IL-17A liberă şi legată de secukinumab) cresc iniţial la pacienţii cărora li se administrează secukinumab. Această creştere este urmată de o scădere lentă din cauza clearance-ului redus al IL-17A legată de secukinumab, indicând faptul că secukinumab capturează selectiv IL-17A liberă, care joacă un rol esenţial în patogeneza psoriazisului în plăci.

Într-un studiu cu secukinumab, concentrațiile de neutrofile epidermice infiltrante şi diverşi markeri asociaţi neutrofilelor care sunt crescute la nivelul leziunilor cutanate la pacienţii cu psoriazis în plăci au scăzut semnificativ după una până la două săptămâni de tratament.

S-a demonstrat că secukinumab scade (în 1 până la 2 săptămâni de tratament) valorile proteinei C reactive, care este un marker al inflamației.

Eficacitate şi siguranţă clinică Psoriazis în plăci la adulți

Siguranţa şi eficacitatea secukinumab au fost evaluate în patru studii randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, de fază III, la pacienţi cu psoriazis în plăci moderat până la sever, care sunt candidaţi pentru fototerapie sau terapie sistemică [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Eficacitatea şi siguranţa secukinumab 150 mg şi 300 mg au fost evaluate comparativ fie cu placebo, fie cu etanercept. Suplimentar, un studiu a evaluat schema cronică de tratament comparativ cu o schemă de „readministrare a tratamentului la nevoie” [SCULPTURE].

Dintre cei 2403 pacienţi înrolaţi în studiile controlate cu placebo, 79% nu mai utilizaseră tratament biologic, 45% prezentau eşec la tratament non-biologic şi 8% prezentau eşec la tratament biologic (6% prezentau eşec la terapie anti-TNF şi 2% prezentau eşec la terapie anti-p40). Aproximativ 15 până la 25% dintre pacienţii din studiile de fază III aveau artrită psoriazică (APs) la momentul iniţial.

Studiul 1 (ERASURE) privind psoriazisul a evaluat 738 pacienţi. Pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună. Studiul 2 (FIXTURE) privind psoriazisul a evaluat

1306 pacienţi. Pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună. Pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat etanercept au primit doze de 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 12 săptămâni, urmate de 50 mg o dată pe săptămână. Atât în Studiul 1, cât şi în Studiul 2, pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat placebo şi care nu au răspuns la tratament în săptămâna 12, au fost trecuţi ulterior în grupul în care s-a administrat secukinumab

(150 mg sau 300 mg) în săptămânile 12, 13, 14 şi 15, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună, începând cu săptămâna 16. Toţi pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 52 săptămâni după prima administrare a tratamentului de studiu.

Studiul 3 (FEATURE) privind psoriazisul a evaluat 177 pacienţi care au utilizat seringa preumplută comparativ cu placebo timp de 12 săptămâni de tratament şi a evaluat siguranţa, tolerabilitatea şi utilitatea auto-administrării secukinumab cu ajutorul seringii preumplute. Studiul 4 (JUNCTURE) privind psoriazisul a evaluat 182 pacienţi care au utilizat un stilou injector preumplut comparativ cu placebo timp de 12 săptămâni de tratament şi a evaluat siguranţa, tolerabilitatea şi utilitatea auto- administrării secukinumab cu ajutorul stiloului injector preumplut. Atât în Studiul 3, cât şi în

Studiul 4, pacienţii randomizaţi pentru a li se administra secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună. Pacienţii au fost, de asemenea, randomizaţi pentru a li se administra placebo în Săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de aceeaşi doză în fiecare lună.

Studiul 5 (SCULPTURE) privind psoriazisul a evaluat 966 pacienţi. Toţi pacienţii au primit secukinumab în doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, 8 şi 12 şi ulterior au fost randomizaţi pentru a li se administra fie o schemă de întreţinere cu aceeaşi doză în fiecare lună, începând cu săptămâna 12, fie o schemă de „readministrare a tratamentului la nevoie” în aceeaşi doză. Pacienţii randomizaţi pentru a li se administra o schemă de „readministrare a tratamentului la nevoie” nu au obţinut o menţinere adecvată a răspunsului şi, prin urmare, se recomandă o schemă de întreţinere lunară, fixă.

Criteriile finale principale compuse, în studiile cu placebo şi controlate activ au fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns PASI 75 şi un răspuns IGA mod 2011 „curat” sau „aproape curat” comparativ cu placebo în săptămâna 12 (vezi Tabelele 3 şi 4). Doza de 300 mg a asigurat o curăţare îmbunătăţită a pielii, mai ales pentru piele „curată” sau „aproape curată” în ceea ce priveşte criteriile finale de eficacitate PASI 90, PASI 100, şi IGA mod 2011 0 sau 1 răspuns în toate studiile, cu efecte maxime observate în săptămâna 16, prin urmare, se recomandă această doză.

Tabelul 3 Rezumat al răspunsurilor PASI 50/75/90/100 şi IGA⃰ mod 2011 „curat” şi „aproape curat” în Studiile 1, 3 şi 4 (ERASURE, FEATURE şi JUNCTURE) privind psoriazisul

Săptămâna 12 Săptămâna 16 Săptămâna 52

	Placebo	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg
Studiu 1
Număr de pacienţi	246	244	245	244	245	244	245
Răspuns PASI 50 n (%)	22	203	222	212	224	187	207
	(8,9%)	(83,5%)	(90,6%)	(87,2%)	(91,4%)	(77%)	(84,5%)
Răspuns PASI 75 n (%)	11	174	200	188	211	146	182
	(4,5%)	(71,6%)**	(81,6%)**	(77,4%)	(86,1%)	(60,1%)	(74,3%)
Răspuns PASI 90 n (%)	3 (1,2%)	95	145	130	171	88	147
		(39,1%)**	(59,2%)**	(53,5%)	(69,8%)	(36,2%)	(60,0%)
Răspuns PASI 100 n (%)	2 (0,8%)	31	70	51	102	49	96
		(12,8%)	(28,6%)	(21,0%)	(41,6%)	(20,2%)	(39,2%)
Răspuns IGA mod 2011	6	125	160	142	180	101	148
„curat” sau „aproape	(2,40%)	(51,2%)**	(65,3%)**	(58,2%)	(73,5%)	(41,4%) (60,4%)
curat” n (%)
Studiu 3
Număr de pacienţi	59	59	58	-	-	- -
Răspuns PASI 50 n (%)	3 (5,1%)	51	51	-	-	- -
		(86,4%)	(87,9%)
Răspuns PASI 75 n (%)	0 (0,0%)	41 (69,5%)**	44 (75,9%)**	-	-	- -
Răspuns PASI 90 n (%)	0 (0,0%)	27	35	-	-	- -
		(45,8%)	(60,3%)
Răspuns PASI 100 n (%)	0 (0,0%)	5	25	-	-	- -
		(8,5%)	(43,1%)
Răspuns IGA mod 2011 „curat” sau „aproape	0 (0,0%)	31 (52,5%)**	40 (69,0%)**	-	-	- -
curat” n (%)
Studiu 4
Număr de pacienţi	61	60	60	-	-	- -
Răspuns PASI 50 n (%)	5 (8,2%)	48	58	-	-	- -
		(80,0%)	(96,7%)
Răspuns PASI 75 n (%)	2 (3,3%)	43	52	-	-	- -
		(71,7%)**	(86,7%)**
Răspuns PASI 90 n (%)	0 (0,0%)	24	33	-	-	- -
		(40,0%)	(55,0%)
Răspuns PASI 100 n(%)	0 (0,0%)	10	16	-	-	- -
		(16,7%)	(26,7%)
IGA mod 2011 „curat” sau „aproape curat”	0 (0,0%)	32 (53,3%)**	44 (73,3%)**	-	-	- -
n (%)

* IGA mod 2011 este o scală cu 5 categorii, incluzând „0 = curat”, „1 = aproape curat”, „2 = uşor”, „3 = moderat” sau „4 = sever”, indicând evaluarea globală a medicului cu privire la severitatea psoriazisului, cu accent pe induraţie, eritem şi descuamare. Reuşita tratamentului, şi anume răspuns „curat” sau „aproape curat” a constat în absenţa semnelor psoriazisului sau colorarea normală până la culoarea roz a leziunilor, absenţa îngroşării plăcilor şi absenţa descuamării minime focale.

** valorile p comparativ cu placebo şi ajustate pentru multiplicitate: p<0,0001. Tabelul 4 Rezumat al răspunsului clinic din Studiul 2 privind psoriazisul (FIXTURE)

Săptămâna 12 Săptămâna 16 Săptămâna 52

	Placebo	150 mg	300 mg	Etanercept	150 mg	300 mg	Etanercept	150 mg	300 mg	Etanercept
Număr de	324	327	323	323	327	323	323	327	323	323
pacienţi
Răspuns	49	266	296	226	290	302	257 (79,6%)	249	274	234 (72,4%)
PASI 50	(15,1%)	(81,3%)	(91,6%)	(70,0%)	(88,7%)	(93,5%)		(76,1%)	(84,8%)
n (%)
Răspuns	16	219	249	142	247	280	189 (58,5%)	215	254	179 (55,4%)
PASI 75	(4,9%)	(67,0%)	(77,1%)	(44,0%)	(75,5%)	(86,7%)		(65,7%)	(78,6%)
n (%)		**	**
Răspuns	5 (1,5%)	137	175	67 (20,7%)	176	234	101 (31,3%)	147	210	108 (33,4%)
PASI 90		(41,9%)	(54,2%)		(53,8%)	(72,4%)		(45,0%)	(65,0%)
n (%)
Răspuns	0 (0%)	47	78	14 (4,3%)	84	119	24 (7,4%)	65	117	32 (9,9%)
PASI 100		(14,4%)	(24,1%)		(25,7%)	(36,8%)		(19,9%)	(36,2%)
n (%)
Răspuns IGA	9 (2,8%)	167	202	88 (27,2%)	200	244	127 (39,3%)	168	219	120 (37,2%)
mod 2011		(51,1%)	(62,5%)		(61,2%)	(75,5%)		(51,4%)	(67,8%)
„curat” sau		**	**
„aproape
curat” n (%)

** valori p comparativ cu etanercept: p=0,0250

Într-un studiu suplimentar privind psoriazisul (CLEAR) au fost evaluaţi 676 pacienţi. Secukinumab 300 mg a îndeplinit criteriile finale principale şi secundare, demonstrând superioritate faţă de ustekinumab, prin prisma răspunsului PASI 90 în săptămâna 16 (criteriu final principal), viteza debutului răspunsului PASI 75 în săptămâna 4 și răspunsul PASI 90 pe termen lung în săptămâna 52. La începutul studiului, a fost observată o eficacitate mai mare a secukinumab comparativ cu ustekinumab pentru criteriile finale PASI 75/90/100 şi răspuns IGA mod 2011 0 sau 1 („curat” sau

„aproape curat”), care a continuat să existe până în săptămâna 52.

Tabelul 5 Rezumat al răspunsului clinic din Studiul CLEAR

Săptămâna 4 Săptămâna 16 Săptămâna 52

	Secukinumab 300 mg	Ustekinumab*	Secukinumab 300 mg	Ustekinumab*	Secukinumab 300 mg	Ustekinumab*
Număr de pacienţi	334	335	334	335	334	335
Răspuns PASI 75 n (%)	166 (49,7%)**	69 (20,6%)	311 (93,1%)	276 (82,4%)	306 (91,6%)	262 (78,2%)
Răspuns PASI 90 n (%)	70 (21,0%)	18 (5,4%)	264 (79,0%)**	192 (57,3%)	250 (74,9%)***	203 (60,6%)
Răspuns PASI 100	14 (4,2%)	3 (0,9%)	148 (44,3%)	95 (28,4%)	150 (44,9%)	123 (36,7%)
n (%)
Răspuns IGA mod	128 (38,3%)	41 (12,2%)	278 (83,2%)	226 (67,5%)	261 (78,1%)	213 (63,6%)
2011 „curat” sau
„aproape curat” n (%)

* Pacienţilor trataţi cu secukinumab li s-au administrat doze de 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză administrată la intervale de 4 săptămâni până în săptămâna 52. Pacienţilor trataţi cu ustekinumab li s-au administrat 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, apoi la intervale de 12 săptămâni până în săptămâna 52 (dozele au fost calculate în funcţie de greutate şi conform dozelor şi modului de administrare aprobate)

** valori p comparativ cu ustekinumab: p<0,0001 pentru criteriul final principal PASI 90 în săptămâna 16 și criteriul final secundar PASI 75 în săptămâna 4

*** valori p comparativ cu ustekinumab: p=0,0001 criteriul final secundar PASI 90 în săptămâna 52

Secukinumab a fost eficace la pacienţii cărora nu li s-a mai administrat tratament sistemic, la pacienţii cărora nu li s-a administrat tratament biologic anterior, la cei expuşi la tratament biologic/anti-TNF anterior şi la pacienţii la care tratamentul biologic/anti-TNF a eşuat. Ameliorările PASI 75 la pacienţii cu artrită psoriazică concomitentă la momentul iniţial au fost similare cu cele asociate pacienţilor cu psoriazis în plăci.

Secukinumab a fost asociat cu instalarea rapidă a eficacităţii cu o reducere de 50% a valorii PASI medii până în săptămâna 3 la o doză de 300 mg.

Figura 1 Modificarea procentuală în timp a mediei scorului PASI faţă de valoarea iniţială în Studiul 1 (ERASURE)

Modificare procentaj PASI faţă de valoarea iniţială

Săptămâni de tratament

m = Număr de pacienţi evaluable

n = număr de pacienţi evaluabili

secukinumab 150 mg (n=243) secukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)

Localizări specifice/forme specifice ale psoriazisului în plăci

În două studii suplimentare, controlate cu placebo, s-a observat o ameliorare atât a psoriazisului la nivelul unghiilor (TRANSFIGURE, 198 pacienţi), cât şi la nivelul psoriazisului palmoplantar în plăci (GESTURE, 205 pacienţi). În studiul TRANSFIGURE, secukinumab a fost superior placebo în săptămâna 16 (46,1% pentru 300 mg, 38,4% pentru 150 mg şi 11,7% pentru placebo), conform evaluării îmbunătăţirii semnificative faţă de valoarea iniţială a Indicelui severităţii psoriazisului la nivelul unghiilor (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI %)) pentru pacienţii cu psoriazis în plăci moderat până la sever, cu implicarea unghiilor. În studiul GESTURE, secukinumab a fost superior placebo în săptămâna 16 (33,3% pentru 300 mg, 22,1% pentru 150 mg şi 1,5% pentru placebo) conform evaluării îmbunătăţirii semnificative a răspunsului ppIGA 0 sau 1 („curat” sau „aproape curat”) pentru pacienţii cu psoriazis palmoplantar în plăci moderat până la sever.

Un studiu controlat cu placebo a evaluat 102 pacienți cu psoriazis moderat până la sever la nivelul scalpului, definit ca scor al Indicelui severității psoriazisului la nivelul scalpului (PSSI) ≥12, scor IGA mod 2011 privind scalpul de 3 sau mai mare și minimum 30% din suprafața scalpului afectată.

Secukinumab 300 mg a fost superior placebo în săptămâna 12 conform evaluării după ameliorarea semnificativă față de valoarea inițială atât a răspunsului PSSI 90 (52,9% comparativ cu 2,0%), cât și a răspunsului IGA mod 2011 0 sau 1 numai la nivelul scalpului (56,9% comparativ cu 5,9%).

Îmbunătățirea ambelor criterii finale a fost susținută la pacienții cu secukinumab care au continuat tratamentul până în săptămâna 24.

Calitatea vieţii/rezultate raportate de pacienţi

Au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic în săptămâna 12 (Studiile 1-4) faţă de valoarea iniţială comparativ cu placebo ale DLQI (Dermatology Life Quality Index/Index al calităţii vieţii din punct de vedere dermatologic). Scăderile medii (îmbunătăţiri) ale DLQI faţă de valoarea iniţială au variat de la -10,4 la -11,6 la administrarea secukinumab 300 mg, de la -7,7 la -10,1 la administrarea secukinumab 150 mg, comparativ cu -1,1 la -1,9 la administrarea

placebo în săptămâna 12. Aceste îmbunătăţiri au fost menţinute timp de 52 săptămâni (Studiile 1 şi 2).

Patruzeci de procente dintre participanţii la Studiile 1 şi 2 au finalizat Psoriasis Symptom Diary©/Jurnalul simptomelor psoriazisului. Pentru participanţii care au finalizat jurnalul în cadrul fiecăruia dintre aceste studii, au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic în săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială comparativ cu placebo în ceea ce priveşte semnele şi simptomele raportate de pacienţi, şi anume prurit, durere şi descuamare.

Au fost evidențiate îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale DLQI în săptămâna 4 față de valoarea inițială la pacienții tratați cu secukinumab comparativ cu pacienții tratați cu ustekinumab (CLEAR), îmbunătățiri care s-au menținut până la 52 săptămâni.

Îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic privind semnele și simptomele raportate de pacienți, și anume prurit, durere și descuamare, în săptămâna 16 și săptămâna 52 (CLEAR) au fost evidențiate în Jurnalul simptomelor psoriazisului© la pacienții tratați cu secukinumab comparativ cu pacienții tratați cu ustekinumab.

În studiul privind psoriazisul scalpului au fost evidențiate îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic (scăderi) în săptămâna 12 față de valoarea inițială ale semnelor și simptomelor raportate de pacienți, și anume prurit, durere și descuamare la nivelul scalpului, comparativ cu placebo.

Artrita psoriazică

Siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate la 1999 pacienți din trei studii randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, de fază III, la pacienții cu artrită psoriazică activă (≥3 articulații tumefiate și ≥3 articulații dureroase), în ciuda terapiei cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi sau medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB). În aceste studii au fost înrolați pacienți cu fiecare subtip de APs, inclusiv artrită poliarticulară, fără dovezi ale existenței nodulilor reumatoizi, spondilită cu artrită periferică, artrită periferică asimetrică, implicare interfalangiană distală și artrită mutilans. Pacienții din aceste studii au fost diagnosticați cu APs timp de minimum cinci ani. Cei mai mulți dintre pacienți au prezentat, de asemenea, leziuni cutanate cu psoriazis activ sau antecedente documentate de psoriazis. Peste 61% și 42% dintre pacienții cu APs au avut entezită şi respectiv, dactilită, la momentul inițial. În toate studii, criteriul final principal a fost răspunsul conform Colegiului American de Reumatologie 20 (American College of Rheumatology (ACR) 20). Pentru Studiul privind artrita psoriazică 1 (Studiul APs 1) și Studiul privind artrita psoriazică 2 (Studiul APs 2), criteriul final principal a fost evaluat în săptămâna 24. Pentru Studiul privind artrita psoriazică 3 (Studiul APs 3), criteriul final principal a fost evaluat în săptămâna 16, cu criteriul final secundar, și anume modificarea față de valoarea inițială a Scorului Sharp total modificat (mTSS), în săptămâna 24.

În Studiul APs 1, APs 2 și APs 3, 29%, 35%, respectiv 30% dintre pacienți au fost tratați anterior cu un medicament anti-TNFα și au întrerupt definitiv tratamentul cu medicamentul anti-TNFα fie din cauza lipsei eficacității, fie din cauza intoleranței la medicament (pacienți anti-TNFα-NR).

Studiul APs 1 (FUTURE 1) a evaluat 606 pacienți dintre care la 60,7% s-a administrat terapie concomitentă cu MTX. Pacienților randomizați pentru a li se administra secukinumab li s-au administrat 10 mg/kg intravenos în săptămânile 0, 2 și 4, urmate fie de 75 mg, fie de 150 mg administrate subcutanat, lunar, începând cu săptămâna 8. Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo, care nu au răspuns la tratament în săptămâna 16 (salvare incipientă), și ceilalți pacienți cărora li s-a administrat placebo până în săptămâna 24 au trecut la secukinumab (75 mg sau 150 mg administrate subcutanat), urmat de aceeași doză în fiecare lună.

Studiul APs 2 (FUTURE 2) a evaluat 397 pacienți dintre care la 46,6% s-a administrat terapie concomitentă cu MTX. Pacienților randomizați pentru a li se administra secukinumab li s-au administrat 75 mg, 150 mg sau 300 mg subcutanat în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeași doză în fiecare lună. Pacienților randomizați pentru a li se administra placebo care nu au răspuns la tratament în săptămâna 16 (salvare incipientă) au trecut la secukinumab (150 mg sau 300 mg subcutanat) în săptămâna 16, urmate de aceeași doză în fiecare lună. Pacienților randomizați pentru a li se administra placebo care au răspuns la tratament în săptămâna 16 au trecut la secukinumab

(150 mg sau 300 mg subcutanat) în săptămâna 24, urmate de aceeași doză în fiecare lună.

Studiul APs 3 (FUTURE 5) a evaluat 996 pacienți, dintre care 50,1% au administrat concomitent MTX. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra secukinumab 150 mg, 300 mg sau placebo subcutanat, în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmând a li se administra aceeași doză în fiecare lună sau o injecție cu secukinumab 150 mg o dată pe lună (fără încărcare). Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo care au fost non-respondenți în săptămâna 16 (salvare timpurie) au fost transferați la acel moment pentru a se li se administra secukinumab (150 mg sau 300 mg subcutanat) în săptămâna 16, urmând a li se administra aceeași doză în fiecare lună. Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo care au fost respondenți în săptămâna 16 au fost transferați pentru a li se administra secukinumab (150 mg sau 300 mg subcutanat) în săptămâna 24, urmând a li se administra aceeași doză în fiecare lună.

Semne și simptome

Tratamentul cu secukinumab a avut ca rezultat îmbunătățirea semnificativă a activității bolii comparativ cu placebo în săptămânile 16 și 24 (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6 Răspunsul clinic în Studiul APs 2 și Studiul APs 3 în săptămâna 16 și în săptămâna 24

		Studiul APs 2			Studiul APs 3
	Placebo	150 mg1	300 mg1	Placebo	150 mg1	300 mg1
Număr de pacienți randomizați	98	100	100	332	220	222
Răspuns ACR20 n (%)
Săptămâna 16	18 (18,4%)	60 (60,0%***)	57 (57,0%***)	91◊ (27,4%)	122◊ (55,5%***)	139◊ (62,6%***)
Săptămâna 24	15◊ (15,3%)	51◊ (51,0%***)	54◊ (54,0%***)	78 (23,5%)	117 (53,2%***)	141 (63,5%***)
Răspuns ACR50 n (%)
Săptămâna 16	6 (6,1%)	37 (37,0%***)	35 (35,0%***)	27 (8,1%)	79 (35,9%*)	88 (39,6%*)
Săptămâna 24	7 (7,1%)	35 (35,0%)	35 (35,0%**)	29 (8,7%)	86 (39,1%***)	97 (43,7%***)
Răspuns ACR70 n (%)
Săptămâna 16	2 (2,0%)	17 (17,0%**)	15 (15,0%**)	14 (4,2%)	40 (18,2%***)	45 (20,3%***)
Săptămâna 24	1 (1,0%)	21 (21,0%**)	20 (20,0%**)	13 (3,9%)	53 (24,1%***)	57 (25,7%***)
DAS28-PCR
Săptămâna 16	-0,50	-1,45***	-1,51***	-0,63	-1,29*	-1,49*
Săptămâna 24	-0,96	-1,58**	-1,61**	-0,84	-1,57***	-1,68***
Număr de pacienți cu IMC ≥3% și implicare cutanată psoriazică la momentul inițial	43 (43,9%)	58 (58,0%)	41 (41,0%)	162 (48,8%)	125 (56,8%)	110 (49,5%)
Răspuns PASI 75 n (%)
Săptămâna 16	3 (7,0%)	33 (56,9%***)	27 (65,9%***)	20 (12,3%)	75 (60,0%*)	77 (70,0%*)
Săptămâna 24	7 (16,3%)	28 (48,3%**)	26 (63,4%***)	29 (17,9%)	80 (64,0%***)	78 (70,9%***)

Răspuns PASI 90 n (%)
Săptămâna 16	3 (7,0%)	22 (37,9%***)	18 (43,9%***)	15 (9,3%)	46 (36,8%*)	59 (53,6%*)
Săptămâna 24	4 (9,3%)	19 (32,8%**)	20 (48,8%***)	19 (11,7%)	51 (40,8%***)	60 (54,5%***)
Rezolvarea dactilitei n (%) †
Săptămâna 16	10 (37%)	21 (65,6%*)	26 (56,5%)	40 (32,3%)	46 (57,5%*)	54 (65,9%*)
Săptămâna 24	4 (14,8%)	16 (50,0%**)	26 (56,5%**)	42 (33,9%)	51 (63,8%***)	52 (63,4%***)
Rezolvarea entezitei n (%) ‡
Săptămâna 16	17 (26,2%)	32 (50,0%**)	32 (57,1%***)	68 (35,4%)	77 (54,6%*)	78 (55,7%*)
Săptămâna 24	14 (21,5%)	27 (42,2%*)	27 (48,2%**)	66 (34,4%)	77 (54,6%***)	86 (61,4%***)
* p<0,05, p<0,01, * p<0,001; versus placebo Toate valorile p au fost ajustate pentru multiplicitatea testării în funcție de o ierarhie predefinită în săptămâna 24 pentru Studiul APs 2, cu excepția ACR70, Dactilită și Entezită, care au fost criterii finale de explorare, și toate criteriile finale în săptămâna 16. Toate valorile p au fost ajustate pentru multiplicitatea testării în funcție de o ierarhie predefinită în săptămâna 16 pentru Studiul APs 3, cu excepția ACR70, care a fost un criteriu final de explorare și toate criteriile finale în săptămâna 24. Imputare non-respondenți utilizată pentru criteriul de evaluare final binar lipsă. ACR: American College of Rheumatology/Colegiul American de Reumatologie; PASI: Psoriasis Area and Severity Index/Indice privind suprafața și severitatea psoriazisului; DAS: Disease Activity Score/Scor al activității bolii; IMC: Indice de masă corporală ◊Criteriu final principal de evaluare 1Secukinumab 150 mg sau 300 mg s.c. în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmând a se administra aceeași doză în fiecare lună †La pacienții cu dactilită la momentul inițial (n=27, 32, respectiv 46, pentru Studiul APs 2 și n=124, 80, respective 82 pentru Studiul APs 3) ‡La pacienții cu entezită la momentul inițial (n=65, 64, respectiv 56 pentru Studiul APs 2 și n=192, 141, respectiv 140 pentru Studiul APs 3)

Debutul acțiunii secukinumab a apărut încă din săptămâna 2. O diferență semnificativă din punct de vedere statistic a ACR 20 comparativ cu placebo a fost atinsă în săptămâna 3.

Procentul de pacienți care au obținut un răspuns ACR 20 este menționat în Figura 2.

Figura 2 Răspunsul ACR20 în Studiul APs 2 de-a lungul timpului, până în săptămâna 52

Procent de respondenți

Time (săptămâni)

La pacienții cu APs au fost observate răspunsuri similare pentru criteriile finale principale și secundare, indiferent dacă pacienții urmau tratament concomitent cu MTX sau nu. În studiul APs 2, în săptămâna 24, pacienții tratați cu secukinumab care utilizau concomitent MTX au prezentat răspunsuri superioare ACR 20 (47,7% și 54,4% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 20,0%)

și ACR 50 (31,8% și 38,6% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 8,0%). Pacienții tratați cu secukinumab, fără administrare concomitentă de MTX, au prezentat răspunsuri superioare ACR 20 (53,6% și 53,6% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 10,4%) și ACR 50

(37,5% și 32,1% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 6,3%).

În Studiul APs 2, atât pacienții netrataţi anterior cu medicamente anti-TNFα cât și pacienții cu eșec la terapia anti-TNFα (anti-TNFα-NR) cărora li s-a administrat secukinumab au prezentat un răspuns ACR 20 semnificativ mai bun comparativ cu placebo în săptămâna 24, cu un răspuns ușor mai bun la grupul de pacienți netrataţi anterior cu medicamente anti-TNFα (pacienți netrataţi anterior cu medicamente anti-TNFα: 64% și 58% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 15,9%; anti-TNFα-NR: 30% și 46% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 14,3%). În subgrupul de pacienți anti-TNFα-NR, numai doza de 300 mg a evidențiat o rată a răspunsului semnificativ mai mare pentru ACR 20 comparativ cu placebo (p<0,05) și a demonstrat un beneficiu clinic semnificativ comparativ cu 150 mg în ceea ce privește criteriile secundare finale multiple. Au

fost observate îmbunătățiri ale răspunsului PASI 75 în ambele subgrupe și doza de 300 mg a evidențiat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic la pacienții anti-TNFα-NR.

Numărul de pacienți cu APs cu implicare axială a fost prea mic pentru a permite o evaluare relevantă.

Îmbunătățirile au fost vizibile pentru toate componentele scorurilor ACR, inclusiv evaluarea durerii de către pacient. În Studiul APs 2, procentul de pacienți care au obținut un răspuns conform criteriilor modificate de răspuns APs (PsARC) a fost mai mare la pacienții tratați cu secukinumab (59,0% și 61,0% pentru 150 mg, respectiv 300 mg) comparativ cu placebo (26,5%) în săptămâna 24.

În Studiul APs 1 și Studiul APs 2, eficacitatea a fost menținută până în săptămâna 104. În Studiul

APs 2, dintre 200 pacienți randomizați inițial pentru a li se administra secukinumab 150 mg și 300 mg, 178 (89%) pacienți se aflau încă sub tratament în săptămâna 52. Dintre cei 100 pacienți randomizați pentru a li se administra secukinumab 150 mg, 64, 39 și 20 au prezentat un răspuns ACR 20/50/70.

Dintre cei 100 pacienți randomizați pentru a li se administra secukinumab 300 mg, 64, 44 și 24 au prezentat un răspuns ACR 20/50/70.

Răspuns radiologic

În Studiul APs 3, inhibarea progresiei afectării structurale a fost evaluată radiologic și exprimată în funcție de Scorul Sharp total modificat (mTSS) și componentele acestuia, Scorul privind eroziunea (ES) și Scorul privind îngustarea spațiului interarticular (JSN). Au fost efectuate radiografii ale mâinilor, încheieturilor și labelor piciorului la momentul inițial, în săptămâna 16 și/sau săptămâna 24 și au fost evaluate independent de cel puțin doi medici evaluatori în regim orb prin prisma grupului de tratament și numărului vizitei. Tratamentul cu secukinumab 150 mg și 300 mg a inhibat semnificativ incidența progresiei afectării articulare periferice comparativ cu placebo, conform măsurătorilor modificărilor față de valoarea inițială ale mTSS în săptămâna 24 (Tabelul 7).

De asemenea, în Studiul APs 1, a fost evaluată radiologic inhibarea progresiei leziunilor structurale, în săptămânile 24 și 52. Datele din săptămâna 24 sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7 Modificarea scorului Sharp total modificat în artrita psoriazică

	Studiul APs 3		Studiul APs 1
Placebo Secukinumab Secukinumab Placebo Secu n=296 150 mg1 300 mg1 n=179 150 m n=213 n=217 n=18
Scor total
Momentul 15,0 inițial (38, (DS)	13,5 2) (25,6)	12,9 (23,8)	28,4 22,3 (63,5) (48,0)
Modificare 0,50 medie în săptămâna 24	0,13*	0,02*	0,57 0,13*
*p<0,05 în funcție de valoarea p nominală, dar neadjustată 1secukinumab 150 mg sau 300 mg s.c. în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmând a se administra aceeași doză în fiecare lună 210 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 4, urmând a se administra doze subcutanate de 75 mg sau 150 mg

kinumab g2 5

În Studiul APs 1, inhibarea afectării structurale a fost menținută la administrarea tratamentului cu secukinumab până în săptămâna 52.

În Studiul APs 3, procentul de pacienți care nu au prezentat progresia bolii (definite ca modificare

≤0,5 a mTSS față de valoarea inițială) de la randomizare până în săptămâna 24 a fost de 80,3%, 88,5% și 73,6% pentru secukinumab 150 mg, 300 mg, respectiv placebo. A fost observat un efect de inhibare a afectării structurale la pacienții care nu au administrat anterior medicamente anti-TNFα și la pacienții care au administrat medicamente anti-TNFα-IR și la pacienții tratați cu și fără utilizarea concomitentă

a MTX.

În Studiul APs 1, procentul de pacienți fără progresia afecțiunii (definit ca modificare a mTSS ≤0,5 comparativ cu momentul inițial) de la randomizare pînă în săptămâna 24 a fost de 82,3% la administrarea de secukinumab 10 mg/kg intravenos – 150 mg subcutanat doză de întreținere și de 75,7% la administrarea de placebo. Procentul de pacienți fără progresia afecțiunii din săptămâna 24 în săptămâna 52, cărora li s-a administrat secukinumab 10 mg/kg intravenos – urmat de doza de întreținere de 150 mg cu administrare subcutanată și procentul de pacienți cărora li s-a administrat placebo care au trecut în săptămâna 16 sau în săptămâna 24 la 75 mg sau 150 mg cu administrare subcutanată, la intervale de 4 săptămâni, a fost de 85,7% și respectiv, 86,8%.

Funcția fizică și calitatea vieții asociată cu starea de sănătate

În Studiul APs 2 și Studiul APs 3, pacienții tratați cu secukinumab 150 mg (p=0,0555 și p<0,0001) și 300 mg (p=0,0040 și p<0,0001) au evidențiat o îmbunătățire a funcției fizice comparativ cu pacienții tratați cu placebo conform evaluării cu ajutorul Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI)/Indicele de dizabilitate din chestionarul pentru evaluarea stării de sănătate în săptămâna 24, respectiv săptămâna 16. Au fost observate îmbunătățiri ale scorului HAQ-DI indiferent de expunerea anterioară la medicamente anti-TNFα. În Studiul APs 1 au fost observate răspunsuri similare.

Pacienții tratați cu secukinumab au raportat îmbunătățiri semnificative ale calității vieții asociată cu starea de sănătate conform evaluării cu ajutorul scorului Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary (SF-36 PCS)/Rezumat al componentelor fizice din sondajul privind sănătatea 36 (p<0,001). De asemenea, au fost înregistrate ameliorări semnificative statistic ale oboselii, demonstrate în criteriile finale exploratorii, evaluate prin scorul Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F)/Evaluarea funcțională a terapiei pentru o afecțiune cronică - Fatigabilitate, la administrarea a 150 mg și 300 mg comparativ cu placebo (7,97, 5,97 comparativ cu 1,63). Acestea au fost îmbunătățite până în săptămâna 104 din Studiul APs 2.

Răspunsuri similare au fost observate în Studiul APs 1 și eficacitatea a fost menținută până în săptămâna 52.

Spondiloartrită axială (SpAax)

Spondilita anchilozantă (SA) / Spondiloartrită axială,cu afectare radiografică

Siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate la 816 pacienți în cadrul a trei studii randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, de fază III, la pacienți cu spondilită anchilozantă activă (AS), cu un Bath Ankylosing spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)/Indice Bath al activității afecțiunii pentru spondilita anchilozantă de ≥4 în ciuda administrării de medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS), corticosteroizi sau medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB). Pacienții din Studiul 1 privind spondilita anchilozantă (Studiul SA 1) și Studiul 2 privind spondilita anchilozantă (Studiul SA 2) aveau diagnosticul de AS pentru o perioadă mediană de 2,7 la 5,8 ani. Pentru ambele studii, criteriul principal final a fost o îmbunătățire de minimum 20% a Criteriilor de Clasificare ale Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondilartritei (Assessment of Spondyloarthritis International Society) (ASAS 20) în săptămâna 16.

În Studiul 1 privind spondilita anchilozantă (Studiul SA 1), Studiul 2 privind spondilita anchilozantă (Studiul SA 2) și Studiul 3 privind spondilita anchilozantă (Studiul SA 3), 27,0%, 38,8%, respectiv 23,5% dintre pacienți au fost tratați anterior cu un medicament anti-TNFα și au întrerupt administrarea medicamentului anti-TNFα fie din cauza lipsei eficacității, fie din cauza intoleranței la medicament (pacienți cu eșec la terapia anti-TNFα).

Studiul SA 1 (MEASURE 1) a evaluat 371 pacienți dintre care la 14,8% și 33,4% s-a administrat terapie concomitentă cu MTX, respectiv cu sulfasalazină. Pacienților randomizați pentru a li se administra secukinumab li s-au administrat 10 mg/kg intravenos în săptămânile 0, 2 și 4, urmate fie de 75 mg, fie de 150 mg administrate subcutanat, lunar, începând cu săptămâna 8. Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo, care nu au răspuns la tratament în săptămâna 16 (salvare incipientă), și toți ceilalți pacienți cărora li s-a administrat placebo, în săptămâna 24 au trecut la secukinumab

(75 mg sau 150 mg administrate subcutanat), urmat de aceeași doză în fiecare lună.

Studiul SA 2 (MEASURE 2) a evaluat 219 pacienți dintre care la 11,9% și 14,2% s-a administrat terapie concomitentă cu MTX, respectiv cu sulfasalazină. Pacienților randomizați pentru a li se administra secukinumab li s-au administrat 75 mg sau 150 mg subcutanat, în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de aceeași doză în fiecare lună. În săptămâna 16, pacienții randomizați pentru a li se administra placebo la momentul inițial au fost randomizați din nou pentru a li se administra secukinumab (75 mg sau 150 mg subcutanat) în fiecare lună.

Studiul SA 3 (MEASURE 3) a evaluat 226 pacienți, dintre care 13,3%, respectiv 23,5% au utilizat concomitent MTX, respectiv sulfasalazină. Pacienților randomizați pentru administrare secukinumab li s-au administrat 10 mg/kg intravenos în săptămânile 0, 2 și 4, urmat de fie 150 mg, fie 300 mg subcutanat, în fiecare lună. În săptămâna 16, pacienților randomizați pentru administrare placebo la momentul inițial au fost randomizați din nou pentru a li se administra secukinumab (fie 150 mg, fie 300 mg subcutanat) în fiecare lună. Criteriul final principal a fost ASAS 20 în săptămâna 16. Pacienții au fost distribuiți în regim orb în grupurile de tratament până în săptămâna 52 și studiul a continuat până în săptămâna 156.

Semne și simptome:

În Studiul SA 2, tratamentul cu secukinumab 150 mg a determinat o mai bună îmbunătățire a activității afecțiunii comparativ cu placebo în săptămâna 16 (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8 Răspunsul clinic în Studiul SA 2 în săptămâna 16

Rezultat (valoare p comparativ cu placebo)	Placebo (n = 74)	75 mg (n = 73)	150 mg (n = 72)
Răspuns ASAS 20, %	28,4	41,1	61,1***
Răspuns ASAS 40, %	10,8	26,0	36,1***
hsPCR, (raport post-BSL/BSL)	1,13	0,61	0,55***
ASAS 5/6, %	8,1	34,2	43,1***
Remisiune parțială ASAS, %	4,1	15,1	13,9
BASDAI 50, %	10,8	24,7*	30,6**
Îmbunătățire majoră ASDAS-PCR	4,1	15,1*	25,0***
* p<0,05, p<0,01, * p<0.,001; comparativ cu placebo Toate valorile p sunt ajustate pentru multiplicitatea testării pe baza unei ierarhii predefinite, cu excepția BASDAI 50 și ASDAS-PCR Imputare pacienți fără răspuns utilizată pentru criteriul principal binar lipsă ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria/Criterii de Clasificare ale Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondilartritei; BASDAI: Bath Ankylozing Spondylitis Disease Activity Index/Indice Bath al activității afecțiunii în spondilita anchilozantă; hsPCR: high-sensitivity C-reactive protein/proteina C reactivă cu sensibilitate mare; ASDAS: Ankylozing Spondylitis Disease Activity Score/Scor al activității afecțiunii în spondilita anchilozantă; BSL: baseline/moment inițial

În Studiul SA 2, debutul acțiunii secukinumab 150 mg a apărut încă din săptămâna 1 pentru ASAS 20 și din săptămâna 2 pentru ASAS 40 (fiind superior placebo).

Răspunsurile ASAS 20 au fost îmbunătățite în săptămâna 16 atât la pacienții cărora nu li s-au administrat anterior medicamente anti-TNFα (68,2% comparativ cu 31,1%; p<0,05), cât și la pacienții cu eșec la terapia anti TNFα (50,0% comparativ cu 24,1%; p<0,05) pentru secukinumab 150 mg comparativ cu placebo.

În Studiul SA 1 și Studiul SA 2, pacienții tratați cu secukinumab (150 mg în Studiul SA 2 și ambele scheme din Studiul SA 1) au prezentat îmbunătățirea semnificativă a semnelor și simptomelor în săptămâna 16, cu un grad comparabil al răspunsului și eficacității, menținute până în săptămâna 52 atât la pacienții netratați anterior cu medicamente anti-TNFα, cât și la pacienții cu eșec la terapia anti-TNFα. În Studiul SA 2, dintre cei 72 pacienți randomizați inițial pentru a li se administra secukinumab 150 mg, 61 (84,7%) pacienți se aflau încă sub tratament în săptămâna 52. Dintre cei

72 pacienți randomizați pentru a li se administra secukinumab 150 mg, 45 și respectiv, 35 au obținut un răspuns ASAS 20/40.

În Studiul SA 3, pacienții tratați cu secukinumab (150 mg și 300 mg) au demonstrat ameliorarea semnelor și simptomelor și au obținut răspunsuri comparabile ale eficacității, indiferent de doză, ameliorare superioară celei asociate placebo în săptămâna 16 pentru criteriul final principal (ASAS 20). Per total, ratele răspunsului privind eficacitatea pentru grupul în care s-au administrat 300 mg au fost constant mai mari comparativ cu grupul în care s-au administrat 150 mg pentru

criteriile finale secundare. Pe durata perioadei în regim orb, răspunsurile ASAS 20 și ASAS 40 au fost 69,7%, respectiv 47,6% pentru 150 mg și 74,3%, respectiv 57,4% pentru 300 mg în săptămâna 52.

Răspunsurile ASAS 20 și ASAS 40 s-au menținut până în săptămâna 156 (69,5% și 47,6% pentru 150 mg față de 74,8% și 55,6% pentru 300 mg). De asemenea, au fost observate rate superioare de răspuns care au favorizat doza de 300 mg pentru răspunsul care a constat în remisie parțială ASAS (ASAS PR) în săptămâna 16 și au fost menținute până în săptămâna 156. Au fost observate diferențe mai mari în ceea ce privește ratele de răspuns, care au favorizat doza de 300 mg față de 150 mg, la pacienții anti-TNFα-IR (n=36) comparativ cu pacienții la care nu s-a administrat anterior tratament anti-TNFα (n=114).

Mobilitatea coloanei vertebrale:

Pacienții tratați cu secukinumab 150 mg au prezentat îmbunătățiri ale mobilității coloanei vertebrale, măsurate prin modificarea față de valoarea inițială a BASMI în săptămâna 16 pentru Studiul SA 1

(-0,40 comparativ cu -0,12 pentru placebo; p=0,0114) și Studiul SA 2 (-0,51 comparativ cu -0,22 pentru placebo; p=0,0533). Aceste îmbunătățiri au fost menținute până în săptămâna 52.

Funcția fizică și calitatea vieții asociată cu starea de sănătate:

În Studiul SA 1 și Studiul SA 2, pacienții tratați cu secukinumab 150 mg au prezentat îmbunătățiri ale calității vieții asociată stării de sănătate, conform măsurătorilor din Chestionarul privind calitatea vieții SA (ASQoL) (p=0,001) și Rezumatul componentelor fizice SF-36 (SF-36PCS) (p<0,001). Pacienții tratați cu secukinumab 150 mg au prezentat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale criteriilor finale exploratorii privind funcția fizică conform evaluării prin intermediul Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)/Indicele Bath funcțional privind spondilita anchilozantă, comparativ cu placebo (-2,15 comparativ cu -0,68) și fatigabilitatea conform evaluării prin intermediul scalei Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT- Fatigue)/Evaluare funcțională a terapiei pentru boala cronică-Fatigabilitate comparativ cu placebo (8,10 comparativ cu 3,30). Aceste îmbunătățiri au fost susținute până în săptămâna 52.

Spondiloartrită axială, fără afectare radiografică (SpAax-nr)

Siguranța și eficacitatea administrării secukinumab au fost evaluate la 555 pacienți în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3 (PREVENT), care a cuprins o fază pricipală, cu durata de 2 ani, și o fază de prelungire, cu durata de 2 ani, la pacienți cu spondiloartrită axială activă, fără afectare radiografică (SpAax-nr), care au îndeplinit criteriile de clasificare ale Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondiloartritei (Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS)) pentru spondiloartrită axială (SpAax), fără dovezi radiografice ale unor modificări la nivelul articulațiilor sacroiliace care să îndeplinească criteriile New York modificate pentru spondilita anchilozantă (AS). Pacienții înrolați au avut boală activă, definite ca Indice Bath pentru activitatea spondolitei anchilozante (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)) ≥4, o scală analogă vizuală (Visual Analogue Scale (VAS)) pentru durere dorsală completă ≥40 (pe o scală 0-100 mm), în ciuda terapiei curente sau anterioare cu medicamente

antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și valorii crescute a proteinei reactive C (PCR) și/sau dovezi ale sacroiliitei la examenul de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN). Pacienții din acest studiu au avut diagnosticul de SpAax pentru o perioadă medie de 2,1 până la 3,0 ani și 54% din participanții la studiu au fost de sex feminin.

În studiul PREVENT, 9,7% dintre pacienți au fost tratați anterior cu un agent anti-TNFα și au întrerupt administrarea agentului anti-TNFα din cauza fie a eficacității, fie a intoleranței (pacienți anti-TNFα- IR).

În studiul PREVENT, 9,9% și 14,8% dintre pacienți au administrat concomitent MTX, respectiv sulfasalazină. În perioada dublu-oarbă, pacienții au administrat fie placebo, fie secukinumab timp de 52 săptămâni. Pacienții randomizați pentru a administra secukinumab au administrat 150 mg subcutanat, în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeași doză în fiecare lună sau o injecție pe lună de secukinumab 150 mg. Obiectivul final principal a fost o ameliorare de minimum 40% a Indexului Societății internaționale pentru evaluarea spondiloartritei (ASAS 40) în săptămâna 16, la pacienții care nu au administrat anterior medicamente anti-TNFα.

Semne și simptome:

În studiul PREVENT, tratamentul cu secukinumab 150 mg a determinat ameliorări semnificative ale măsurilor activității bolii comparativ cu placebo în săptămâna 16. Aceste măsuri includ ASAS 40, ASAS 5/6, scorul BASDAI, BASDAI 50, high-sensitivity PCR (hsPCR), ASAS 20 și răspuns remisie parțială ASAS comparativ cu placebo (Tabelul 9). Răspunsurile au fost menținute până în

săptămâna 52.

Tabelul 9 Răspuns clinic în studiul PREVENT în săptămâna 16

Rezultat (valoare p față de placebo)	Placebo	150 mg1
Număr de pacienți randomizați, care nu au administrat anterior agenți anti-TNFα	171	164
Răspuns ASAS 40, %	29,2	41,5*
Număr total de pacienți randomizați	186	185
Răspuns ASAS 40, %	28,0	40,0*
ASAS 5/6, %	23,7	40,0*
BASDAI, cel mai mic pătrat modificare medie față de scorul inițial	-1,46	-2,35*
BASDAI 50, %	21,0	37,3*
hsPCR, (raport post-BSL/BSL)	0,91	0,64*
Răspuns ASAS 20, %	45,7	56,8*
ASAS partial remission, %	7,0	21,6*
*p<0,05 versus placebo Toate valorile p ajustate pentru multiplicitate pe baza unei ierarhii predefinite Imputarea non-respondenților pentru obiectiv binar lipsă 1secukinumab 150 mg s.c. în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de aceeași doză în fiecare lună ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria-Criteriile de Clasificare ale Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondilartritei; BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index-Indexul de activitate Bath pentru spondilita anchilozantă; hsPCR: high- sensitivity C-reactive protein-Proteina C reactivă înalt sensibilă; BSL: valoare inițială; LS: cel mai mic pătrat

Debutul acțiunii secukinumab 150 mg a apărut devreme, în săptămâna 3, pentru ASAS 40 la pacienții care nu au administrat anterior anti-TNFα (superior placebo) în studiul PREVENT. Procentajul de pacienți care au obținut un răspuns ASAS 40 dintre pacienții care nu au administrat anterior

anti-TNFα, per vizită, este indicat în Figura 3.

Figura 3 Răspunsuri ASAS 40 la pacienții care nu au administrat anterior anti-TNFα în studiul PREVENT în timp, până în săptămâna 16

Procentaj de respondenți

Timp

Secukinumab 150 mg încărcare Placebo

De asemenea, răspunsurile ASAS 40 au fost ameliorate în săptămâna 16 la pacienții care nu au administrat anterior anti-TNFα-IR pentru secukinumab 150 mg comparativ cu placebo.

Funcția fizică și calitatea vieții prin prisma stării de sănătate:

Pacienții tratați cu secukinumab 150 mg au prezentat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic până în săptămâna 16 comparativ cu pacienții tratați cu placebo în ceea ce privește funcția fizică conform evaluării BASFI (săptămâna 16: -1,75 față de -1,01, p<0,05). Pacienții tratați cu secukinumab au raportat ameliorări semnificative comparativ cu pacienții tratați cu placebo până în săptămâna 16 în ceea ce privește calitatea vieții prin prisma stării de sănătate, măsurate prin ASQoL (păstratul cel mai mic modificare medie: săptămâna 16: -3,45 față de -1,84, p<0,05) și Rezumatul componentelor fizice SF-36 (SF-36 Physical Component Summary (SF-36 PCS)) (păstratul cel mai mic modificare medie: săptămâna 16: 5,71 față de 2,93, p<0,05). Aceste ameliorări au fost susținute până în săptămâna 52.

Mobilitatea coloanei vertebrale:

Mobilitatea coloanei vertebrale a fost evaluată prin BASMI până în săptămâna 16. Au fost dovedite ameliorări numeric mai mari la pacienții tratați cu secukinumab comparativ cu pacienții tratați cu placebo în săptămânile săptămânile 4, 8, 12 și 16.

Inhibarea inflamației în examenul de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN):

Semnele inflamației au fost evaluate prin RMN la momentul inițial și în săptămâna 16 și au fost exprimate ca modificare față de valoarea inițială în scorul Berlin pentru edeme la nivelul coloanei vertebrale pentru articulațiile sacroiliace, scorul ASspiMRI-a și scorul Berlin pentru coloana vertebrală. Inhibarea semnelor inflamatorii atât la nivelul articulațiilor sacro-iliace, cât și la nivelul coloanei a fost observată la pacienții tratați cu secukinumab. Modificarea medie față de valoarea inițială a scorului Verlin pentru edeme la nivelul articulațiilor sacro-iliace a fost de -1,68 pentru pacienții tratați cu secukinumab 150 mg (n=180) față de -0,39 pentru pacienții tratați cu placebo (n=174) (p<0,05).

Copii şi adolescenţi Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

S-a demonstrat că secukinumab ameliorează semnele și simptomele și calitatea vieții la pacienții copii și adolescenți, cu vârsta de 6 ani și peste această vârstă, cu psoriazis în plăci (vezi Tabelele 11 și 13).

Psoriazis în plăci sever

Siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo și etanercept, de fază 3, la pacienți copii și adolescenți, cu vârsta de 6 până la <18 ani, cu psoriazis în plăci sever, definit printr-un scor PASI ≥20, un scor IGA mod 2011 de 4, și afectare BSA de ≥10%, care au fost candidați pentru terapie sistemică. Aproximativ 43% dintre pacienți au avut expunere anterioară la fototerapie, 53% la terapie sistemică convențională, 3% la medicamente biologice și 9% au avut artrită psoriazică concomitentă.

Studiul 1 privind psoriazisul la copii și adolescenți a evaluat 162 pacienți, care au fost randomizați pentru a li se administra secukinumab în doză mică (75 mg la pacienți cu masă corporală de <50 kg sau 150 mg la pacienți cu masă corporală de ≥50 kg), secukinumab în doză mare (75 mg la pacienți cu masă corporală de <25 kg, 150 mg la pacienți cu masă corporală între ≥25 kg și <50 kg sau 300 mg la pacienți cu masă corporală de ≥50 kg) sau placebo, în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de administrarea aceleiași doze la interval de 4 săptămâni sau administrare de etanercept. La pacienții randomizați pentru a li se administra etanercept s-a administrat doza de 0,8 mg/kg săptămânal (până la maximum 50 mg). Distribuția pacienților după masă corporală și vârstă la randomizare este descrisă în Tabelul 10.

Tabelul 10 Distribuția pacienților incluși în studiul 1 pentru indicația de psoriazis la copii și adolescenți, în funcție de vârstă și greutate corporală

Braț de randomizare	Descriere	Secukinumab în doză mică n=40	Secukinumab în doză mare n=40	Placebo n=41	Etanercept n=41	Total N=162
Vârstă	6-<12 ani	8	9	10	10	37
Vârstă	≥12-<18 ani	32	31	31	31	125
Greutate corporală	<25 kg	2	3	3	4	12
	≥25-<50 kg	17	15	17	16	65
	≥50 kg	21	22	21	21	85

Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo care nu au prezentat răspuns în săptămâna 12 au fost trecuți în brațul în care s-a administrat secukinumab fie în doză mică, fie în doză mare (doză în funcție de categoria de greutate corporală) și li s-a administrat ulterior medicamentul din studiu în săptămânile 12, 13, 14 și 15, urmat de administrarea aceleiași doze la interval de 4 săptămâni, începând cu săptămâna 16. Studiul a avut două criterii principale de evaluare: proporția de pacienți care a obținut un răspuns PASI75, respectiv un răspuns IGA mod 2011 „curat” sau „aproape curat” (0 sau 1) la săptămâna 12.

Pe perioada de 12 săptămâni de administrare, controlată cu placebo, eficacitatea atât a dozei mici, cât și a dozei mari de secukinumab a fost comparabilă în ceea ce privește criteriile principale de evaluare. Ambele doze de secukinumab au fost statistic semnificative atât pentru PASI 75, cât și pentru răspunsurile IGA mod 2011 0 sau 1.

Toți pacienții au fost urmăriți pentru eficacitate și siguranță pe durata celor 52 săptămâni după prima doză. Răspunsurile PASI75 și IGA mod 2011 0 sau 1 „curat” sau „aproape curat” au fost diferite între grupurile tratate cu secukinumab, comparativ cu administrarea de placebo, la prima vizită de după momentul inițial, încă de la săptămâna 4, diferența fiind accentuată la săptămâna 12. Răspunsul a fost menținut pe durata perioadei de 52 săptămâni (vezi Tabelul 11). Ameliorarea ratelor respondenților PASI 50, 90, 100 și a Indicelui privind calitatea vieții la copii (Children’s Quality of Life Index (CDLQI)) 0 sau 1 au fost, de asemenea, menținute pe întreaga perioadă de 52 săptămâni.

De asemenea, ratele de răspuns PASI 75, IGA 0 sau 1, PASI 90 în săptămânile 12 și 52 pentru ambele grupuri în care s-a administrat secukinumab în doză mică sau mare au fost mai mari decât ratele de răspuns obținute la pacienții tratați cu etanercept (vezi Tabelul 11).

După săptămâna 12, eficacitatea atât pentru doza mică, cât și pentru doza mare de secukinumab a fost comparabilă, deși eficacitatea dozei mari a fost mai mare pentru pacienții cu greutatea ≥50 kg.

Profilurile de siguranță ale dozei mici și dozei mari au fost comparabile și au corespuns profilului de siguranță observat la adulți.

Tabelul 11 Sumar al răspunsului clinic în psoriazisul sever la copii și adolescenți în săptămânile 12 și 52 (psoriazis la copii și adolescenți – studiul 1)*

Criteriul răspuns	Comparație între tratament	'test'	'control'	estimare risc relativ (IÎ 95%)	valoare p
Criteriul răspuns	'test' față de 'control'	n**/m (%)	n**/m (%)	estimare risc relativ (IÎ 95%)	valoare p
În săptămâna 12***
PASI 75	secukinumab în doză mică față de	32/40 (80,0)	6/41 (14,6)	25,78 (7,08, 114,66)	<0,0001
	placebo
	secukinumab în doză mare față de	31/40 (77,5)	6/41 (14,6)	22,65 (6,31, 98,93)	<0,0001
	placebo
	secukinumab în doză mică față de	32/40 (80,0)	26/41 (63,4)	2,25 (0,73, 7,38)
	etanercept
	secukinumab în doză mare față de	31/40 (77,5)	26/41 (63,4)	1,92 (0,64, 6,07)
	etanercept	31/40 (77,5)	26/41 (63,4)	1,92 (0,64, 6,07)
IGA 0/1	secukinumab în doză mică față de	28/40 (70,0)	2/41 (4,9)	51,77 (10,02, 538,64)	<0,0001
	placebo
	secukinumab în doză mare față de	24/40 (60,0)	2/41 (4,9)	32,52 (6,48, 329,52)	<0,0001
	placebo
	secukinumab în doză mică față de	28/40 (70,0)	14/41 (34,1)	4,49 (1,60, 13,42)
	etanercept
	secukinumab în doză mare față de	24/40 (60,0)	14/41 (34,1)	2,86 (1,05, 8,13)
	etanercept	24/40 (60,0)	14/41 (34,1)	2,86 (1,05, 8,13)
PASI 90	secukinumab în doză mică față de	29/40 (72,5)	1/41 (2,4)	133,67 (16,83, 6395,22)	<0,0001
	placebo
	secukinumab în doză mare față de	27/40 (67,5)	1/41 (2,4)	102,86 (13,22, 4850,13)	<0,0001
	placebo
	secukinumab în doză mică față de	29/40 (72,5)	12/41 (29,3)	7,03 (2,34, 23,19)
	etanercept
	secukinumab în doză mare față de	27/40 (67,5)	12/41 (29,3)	5,32 (1,82, 16,75)
	etanercept	27/40 (67,5)	12/41 (29,3)	5,32 (1,82, 16,75)
În săptămâna 52
PASI 75	secukinumab în doză mică față de	35/40 (87,5)	28/41 (68,3)	3,12 (0,91, 12,52)
	etanercept
	secukinumab în doză mare față de	35/40 (87,5)	28/41 (68,3)	3,09 (0,90, 12,39)
	etanercept	35/40 (87,5)	28/41 (68,3)	3,09 (0,90, 12,39)
IGA 0/1	secukinumab în doză mică față de	29/40 (72,5)	23/41 (56,1)	2,02 (0,73, 5,77)
	etanercept
	secukinumab în doză mare față de	30/40 (75,0)	23/41 (56,1)	2,26 (0,81, 6,62)
	etanercept	30/40 (75,0)	23/41 (56,1)	2,26 (0,81, 6,62)
PASI 90	secukinumab în doză mică față de	30/40 (75,0)	21/41 (51,2)	2,85 (1,02, 8,38)
	etanercept
	secukinumab în doză mare față de	32/40 (80,0)	21/41 (51,2)	3,69 (1,27, 11,61)
	etanercept	32/40 (80,0)	21/41 (51,2)	3,69 (1,27, 11,61)
* imputarea non-respondenților a fost utilizată pentru a aborda valorile lipsă n este numărul de respondenți, m = numărul de pacieți evaluabili * fereastra extinsă a vizitelor în săptămâna 12 Riscul relativ, intervalul de încredere 95% și valoarea p sunt din modelul de regresie logistică exactă, grupul de tratament, categoria inițială de greutate corporală și categoria de vârstă fiind factori

Un procent mai mare de pacienți copii și adolescenți tratați cu secukinumab au raportat ameliorarea calității vieții din punctul de vedere al stării de sănătate, măsurată cu un scor CDLQI de 0 sau 1 comparativ cu placebo în săptămâna 12 (în doză mică 44,7%, în doză mare 50%, placebo 15%). În perioada până la săptămâna 52 inclusiv, ambele grupuri în care s-a administrat doza de secukinumab au fost numeric mai mari decât grupul în care s-a administrat etanercept (în doză mică 60,6%, în doză mare 66,7%, etanercept 44,4%).

Psoriazis în plăci moderat până la sever

S-a anticipat că secukinumab va fi eficient pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți cu psoriazis moderat în plăci, pe baza eficacității demonstrate și relației dintre răspuns și eficacitate, la pacienți adulți cu psoriazis în plăci moderat până la sever și pe baza similarității privind evoluția bolii, fiziopatologie și efectul medicamentului la pacienți adulți și copii și adolescenți, la aceleași niveluri de expunere.

Mai mult, siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate într-un studiu deschis, multicentric, cu două brațe de tratament, cu grupuri paralele, de fază 3, la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 până la <18 ani, cu psoriazis în plăci moderat până la sever, definit printr-un scor PASI ≥12, un scor IGA mod 2011 de ≥3 și o afectare BSA de ≥10%, care au fost candidați pentru terapia sistemică.

Studiul 2 privind psoriazisul la copii și adolescenți a evaluat 84 pacienți, care au fost randomizați pentru a li se administra secukinumab în doză mică (75 mg pentru greutate corporală <50 kg sau 150 mg pentru greutate corporală ≥50 kg) sau secukinumab în doză mare (75 mg pentru greutate

corporală <25 kg, 150 mg pentru greutate corporală între ≥25 kg și <50 kg sau 300 mg pentru greutate corporală ≥50 kg) în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de administrarea aceleiași doze la interval de

4 săptămâni. Distribuția pacienților în funcție de vârstă și greutate corporală la randomizare este descrisă în Tabelul 12.

Tabelul 12 Distribuția pacienților din studiul psoriazis pediatric 2 în funcție de vârstă și greutate corporală

Subgrupuri	Descriere	Secukinumab în doză mică n=42	Secukinumab în doză mare n=42	Total N=84
Vârstă	6-<12 ani	17	16	33
	≥12-<18 ani	25	26	51
Greutate corporală	<25 kg	4	4	8
	≥25-<50 kg	13	12	25
	≥50 kg	25	26	51

Criteriile principale de evaluare au fost reprezentate de procentul de pacienți care au atins un răspuns PASI 75 și un răspuns IGA mod 2011 „curat” sau „aproape curat” (0 or 1) în săptămâna 12.

Eficacitatea secukinumab atât în doză mică, cât și în doză mare a fost comparabilă și a evidențiat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic, comparativ cu răspunsurile anterioare la administrarea de placebo, în ceea ce privește ambele criterii principale de evaluare. Probabilitatea efectului pozitiv al tratamentului, estimată a posteriori a fost de 100%.

Toți pacienții au fost urmăriți pentru evaluarea eficacității timp de minimum 24 săptămâni de la prima administrare (vezi Tabelul 13). Eficacitatea (definită ca răspuns PASI 75 și răspuns IGA mod 2011

„curat” sau „aproape curat” [0 sau 1]) a fost observată rapid după prima vizită inițială în săptămâna 2 și procentajul de pacienți care au obținut un răspuns PASI 75 și un răspuns IGA mod 2011 „curat” sau

„aproape curat” (0 sau 1) a crescut pe durata celor 24 săptămâni. Îmbunătățirea răspunsurilor PASI 90 și PASI 100 a fost, de asemenea, observată în săptămâna 12 și cu evoluție crescătoare pe durata celor 24 săptămâni.

Dincolo de săptămâna 12, eficacitatea secukinumab atât în doză mică, cât și în doză mare, a fost comparabilă. Profilurile de siguranță ale administrării în doză mică și în doză mare au fost comparabile și au corespuns profilurilor de siguranță observate la adulți.

Tabelul 13 Rezumatul răspunsului clinic în psoriazisul moderat până la sever la copii și adolescenți în săptămânile 12 și 24 (psoriazis la copii și adolescenți – studiul 2)*

	Săptămâna 12		Săptămâna 24
	Secukinumab în doză mică	Secukinumab în doză mare	Secukinumab în doză mică	Secukinumab în doză mare
Număr de pacienți	42	42	42	42
Răspuns IGA mod 2011 „curat” sau „aproape curat” n (%)	33 (78,6%)	35 (83,3%)	37 (88,1%)	39 (92,9%)
Răspuns PASI 75 n (%)	39 (92,9%)	39 (92,9%)	40 (95,2%)	40 (95,2%)
Răspuns PASI 90 n (%)	29 (69%)	32 (76,2%)	37 (88,1%)	37 (88,1%)
Răspuns PASI 100 n (%)	25 (59,5%)	23 (54,8%)	28 (66,7%)	28 (66,7%)
* imputarea non-respondenților a fost utilizată pentru a aborda valorile lipsă

Aceste rezultate la populația de copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever au confirmat prezumțiile pe baza relației dintre eficacitate și răspuns la expunere extrapolate de la pacienții adulți, așa cum sunt menționate mai sus.

În grupul în care s-a administrat doza mică, 50%, respectiv 70,7% dintre pacienți au obținut un scor CDLQI 0 sau 1 în săptămânile 12, respectiv 24. În grupul în care s-a administrat doza mare, 61,9%, respectiv 60,5% au obținut un răspuns CDLQI 0 sau 1 în săptămânile 12, respectiv 24.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Cosentyx în psoriazisul în plăci la copii de la naștere la vârsta sub 6 ani, și în artrita idiopatică cronică la copii de la naștere la vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Cosentyx în artrita idiopatică cronică, la copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 ani la sub 18 ani (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).