OMEPRAZOL-RICHTER 20 mg CAPS. GASTROREZ.

Omeprazol-Richter 20 mg capsule gastrorezistente este indicat pentru: Adulţi

• Tratamentul ulcerelor duodenale

• Prevenirea recăderii ulcerelor duodenale

• Tratamentul ulcerelor gastrice

• Prevenirea recăderii ulcerelor gastrice

• În combinaţie cu antibiotice adecvate, pentru eradicarea Helicobacter pylori (H. pylori) în ulcerul peptic

• Tratamentul ulcerelor gastrice şi duodenale asociate cu tratamentul cu AINS

• Prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc crescut

• Tratamentul esofagitei de reflux

• Tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită de reflux vindecată

• Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian

• Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison.

  Copii şi adolescenţi

  Copii cu vârsta peste 1 an şi greutate corporală ≥10 kg

• Tratamentul esofagitei de reflux

• Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro-esofagian.

  Copii cu vârsta peste 4 ani şi adolescenţi

• În asociere cu antibiotice, în tratamentul ulcerului duodenal determinat de H. pylori.

Adulţi

Tratamentul ulcerelor duodenale

Doza recomandată la pacienţii cu ulcer duodenal activ este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea pacienţilor vindecarea apare în 2 săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după tratamentul iniţial, vindecarea apare de obicei în următoarele 2 săptămâni. La pacienţii cu ulcer duodenal şi răspuns terapeutic slab, se recomandă o doză de omeprazol de 40 mg o dată pe zi, iar vindecarea se obţine de obicei în 4 săptămâni.

Prevenirea recăderii ulcerelor duodenale

Pentru prevenirea recăderii ulcerului duodenal la pacienţii cu H. pylori negativ sau atunci când eradicarea H. pylori nu este posibilă, doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La unii pacienţi, o doză zilnică de 10 mg poate fi suficientă. În caz de eşec terapeutic, doza poate fi crescută la 40 mg.

Tratamentul ulcerelor gastrice

Doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea pacienţilor vindecarea apare în 4 săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după tratamentul iniţial, vindecarea apare de obicei în următoarele 4 săptămâni. La pacienţii cu ulcer gastric şi răspuns terapeutic slab, se recomandă o doză de omeprazol de 40 mg o dată pe zi, iar vindecarea se obţine de obicei în 8 săptămâni.

Prevenirea recăderii ulcerelor gastrice

Pentru prevenirea recăderilor la pacienţi cu ulcer gastric şi răspuns terapeutic slab, doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 40 mg omeprazol o dată pe zi.

Eradicarea H. pylori în ulcerul peptic

Pentru eradicarea H. pylori alegerea antibioticelor trebuie să ţină cont de toleranţa pacientului la medicamente şi trebuie efectuată în conformitate cu tiparele de rezistenţă locale, regionale şi naţionale şi cu ghidurile de tratament.

• 20 mg omeprazol + claritromicină 500 mg + amoxicilină 1000 mg, fiecare de două ori pe zi timp de o săptămână, sau

• 20 mg omeprazol + claritromicină 250 mg (alternativ 500 mg) + metronidazol 400 mg (sau 500 mg sau tinidazol 500 mg), fiecare de două ori pe zi timp de o săptămână, sau

• 40 mg omeprazol o dată pe zi + amoxicilină 500 mg + metronidazol 400 mg (sau 500 mg sau tinidazol 500 mg), ambele de trei ori pe zi timp de o săptămână.

După fiecare schemă terapeutică, dacă pacientul continuă să fie H. pylori pozitiv, terapia poate fi repetată.

Tratamentul ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS

Pentru tratamentul ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS, doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea pacienţilor vindecarea apare în 4 săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după tratamentul iniţial, vindecarea apare de obicei după încă 4 săptămâni de tratament.

Prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratatmentului cu AINS la pacienţii cu risc crescut

Pentru prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice sau duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc crescut (vârsta >60 ani, antecedente de ulcere gastrice şi duodenale, antecedente de hemoragie digestivă superioară), doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi.

Tratamentul esofagitei de reflux

Doza recomandată este de 20 mg omeprazol o dată pe zi. La majoritatea pacienţilor vindecarea apare în 4 săptămâni. La pacienţii care nu s-au vindecat complet după tratamentul iniţial, vindecarea apare de obicei după încă 4 săptămâni de tratament.

La pacienţii cu esofagită de reflux severă se recomandă o doză de omeprazol 40 mg o dată pe zi, iar vindecarea este de obicei obţinută în 8 săptămâni.

Tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită de reflux vindecată

Pentru tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită de reflux vindecată, doza recomandată este de 10 mg omeprazol o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 20-40 mg omeprazol o dată pe zi.

Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian

Doza recomandată este de 20 mg omeprazol pe zi. Pacienţii pot răspunde adecvat şi la doza de 10 mg pe zi, şi de aceea trebuie luată în considerare ajustarea individuală a dozei.

Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după 4 săptămâni de tratament cu 20 mg omeprazol pe zi, se recomandă investigaţii suplimentare.

Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison

La pacienţii cu sindrom Zollinger-Ellison doza trebuie ajustată individual şi tratamentul trebuie continuat atât cât este indicat din punct de vedere clinic. Doza iniţială recomandată este de 60 mg omeprazol pe zi. Toţi pacienţii cu boală severă şi răspuns inadecvat la alte terapii au fost controlaţi eficient din punct de vedere terapeutic şi peste 90% dintre pacienţi au fost menţinuţi pe doze de 20- 120 mg omeprazol pe zi. Atunci când doza de omeprazol depăşeşte 80 mg pe zi, aceasta trebuie divizată şi administrată în două prize zilnice.

Copii şi adolescenţi

Copii cu vârsta peste 1 an şi greutate corporală ≥10 kg Tratamentul esofagitei de reflux

Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro-esofagian

Dozele recomandate sunt următoarele:

Esofagita de reflux: durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.

Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro-esofagian: Durata tratamentului este de 2-4 săptămâni. Dacă controlul simptomelor nu a fost obţinut după 2-4 săptămâni, pacientul necesită investigaţii suplimentare.

Copii cu vârsta peste 4 ani şi adolescenţi

Tratamentul ulcerului duodenal determinat de H. pylori

Pentru alegerea terapiei combinate adecvate, trebuie luate în considerare reglementările oficiale naţionale, regionale şi locale privind rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai frecvent 7 zile, dar uneori până la 14 zile) şi utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.

Tratamentul trebuie monitorizat de un medic specialist. Dozele recomandate sunt următoarele:

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică poate fi suficientă o doză zilnică de 10-20 mg omeprazol (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Se recomandă administrarea capsulelor de Omeprazol-Richter dimineaţă. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu jumătate de pahar de apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Pentru pacienţii cu dificultăţi la înghiţire şi pentru copii care pot bea sau înghiţi alimente semisolide Pacienţii pot desface capsula şi înghiţi conţinutul cu jumătate de pahar de apă sau după amestecarea conţinutului într-un lichid uşor acid, de exemplu suc de fructe sau compot de mere, sau în apă plată. Pacienţii trebuie atenţionaţi că dispersia trebuie luată imediat (sau în următoarele 30 de minute), întotdeauna trebuie agitată înainte de a fi băută şi urmată de clătirea cu jumătate de pahar de apă. A nu se utiliza lapte sau apă carbogazoasă.

Microgranulele cu înveliş enteric nu trebuie mestecate.

Hipersensibilitate la substanţa activă, benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Similar altor inhibitori ai pompei de protoni (IPP), omeprazolul nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).

În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu, scădere ponderală semnificativă neintenţionată, vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspectează sau este prezent ulcerul gastric, trebuie excluse afecţiunile maligne, deoarece tratamentul poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de atazanavir cu inhibitori ai pompei de protoni (vezi pct. 4.5). Dacă se consideră că administrarea concomitentă a atazanavirului cu un inhibitor al pompei de protoni nu poate fi evitată, se recomandă o monitorizare clinică atentă (de exemplu, încărcarea virală), împreună cu creşterea dozei de atazanavir la 400 mg plus administrarea unei doze de 100 mg de ritonavir; nu trebuie depăşită doza de 20 mg omeprazol.

Omeprazolul, ca toate medicamentele antiacide, poate scădea absorbţia vitaminei B12 (ciancobalamină), din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul

tratamentului de lungă durată la pacienţii cu depozite reduse sau cu factori de risc pentru absorbţie redusă a vitaminei B12.

Omeprazolul este un inhibitor al CYP2C19. La începerea sau terminarea tratamentului cu omeprazol, trebuie luat în considerare potenţialul de interacţiuni cu medicamentele metabolizate de CYP2C19. A fost observată o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Importanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca o precauţie, utilizarea concomitentă a omeprazolului şi clopidogrelului trebuie evitată.

Hipomagneziemia severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP), cum este omeprazolul timp de cel puţin 3 luni şi, în cele mai multe cazuri timp de 1 an. Pot să apară manifestări grave de hipomagneziemie, cum sunt oboseală, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi aritmie ventriculară, dar acestea pot începe insidios şi pot fi trecute cu vederea. La majoritatea pacienţilor afectaţi, hipomagneziemia poate fi ameliorată după administrarea de magneziu şi întreruperea tratamentului cu IPP.

La pacienţii la care se anticipează un tratament pe termen lung sau la cei care utilizează IPP concomitent cu digoxină sau medicamente care pot cauza hipomagneziemie (de exemplu, diuretice), profesioniştii în domeniul sănătăţii trebuie să ia în considerare măsurarea nivelurilor de magneziu înainte de iniţierea tratamentului cu IPP şi periodic în timpul tratamentului.

Inhibitorii pompei de protoni, în special dacă sunt utilizaţi în doze mari şi pe o durată lungă (peste 1 an) pot creşte uşor riscul de fracturi la nivelul şoldului, articulaţiei pumnului şi coloanei vertebrale, în special la vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc recunoscuţi. Studiile observaţionale sugerează că inhibitorii pompei de protoni pot creşte riscul global de fracturi cu 10-40%. Unele dintre aceste creşteri se pot datora altor factori de risc. Pacienţilor cu risc de osteoporoză trebuie să li se acorde îngrijiri adecvate, conform ghidurilor clinice curente şi li se vor administra în mod adecvat suplimente care conţin vitamina D şi calciu.

Interferenţe cu testele de laborator

Creşterea valorilor concentrațiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferenţă, tratamentul cu Omeprazol-Richter trebuie oprit temporar, pentru cel puțin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentrațiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la valorile din intervalul de referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor de pompă de protoni.

Unii copii cu boli cronice pot necesita tratament de lungă durată, deşi acesta nu este recomandat.

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate duce la creşterea uşoară a riscului de infecţii gastro-intestinale cu germeni ca Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).

Similar tuturor tratamentelor de lungă durată, mai ales când perioada de tratament depăşeşte durata de 1 an, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic.

Omeprazol-Richter conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectele omeprazolului asupra farmacocineticii altor substanţe active

Substanţe active cu absorbţie dependentă de pH

Scăderea acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu omeprazol poate creşte sau scădea absorbţia substanţelor active cu absorbţie dependentă de pH-ul gastric.

Nelfinavir, atazanavir

Concentraţiile plasmatice de nelfinavir şi atazanavir sunt scăzute în cazul administrării concomitente cu omeprazol.

Administrarea concomitentă de omeprazol şi nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a redus expunerea medie la nelfinavir cu aproximativ 40%, iar expunerea medie la matabolitul activ farmacologic M8 a fost redusă cu aproximativ 75-90%. Interacţiunea poate implica şi inhibarea CYP2C19.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de omeprazol cu atazanavir (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) cu asocierea atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sănătoşi a dus la scăderea cu 75% a expunerii la atazanavir. Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir.

Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg o dată pe zi) cu asocierea atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sănătoşi a dus la scăderea cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir, comparativ cu administrarea doar a asocierii atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Digoxină

Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg pe zi) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a dus la creşterea cu 10% a biodisponibilităţii digoxinei. Rareori s-a raportat toxicitatea digoxinei. Cu toate acestea, este necesară precauţie când se administrează omeprazol în doze mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea tratamentului cu digoxină trebuie luată în considerare.

Clopidogrel

Rezultatele studiilor efectuate la voluntari sănătoși au arătat o interacțiune farmacocinetică (FC)/farmacodinamică (FD) între clopidogrel (în doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de întreținere de 75 mg/zi) și omeprazol (în doză orală zilnică de 80 mg) având ca rezultat o scădere medie a expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului de 46% și o scădere medie a inhibării maxime a agregării plachetare (indusă de ADP) de 16%.Din studiile clinice şi cele observaţionale au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni FC/FD în sensul apariţiei unor evenimente cardiovasculare majore. Ca o precauţie, utilizarea concomitentă a omeprazolului şi clopidogrelului trebuie evitată.

Alte substanţe active

Absorbţia de posaconazol, erlotinib, ketoconazol şi itraconazol este redusă semnificativ şi, astfel, eficacitatea clinică poate fi afectată. Utilizarea concomitentă a omeprazolului cu posaconazol şi erlotinib trebuie evitată.

Substanţe active metabolizate de CYP2C19

Omeprazolul este un inhibitor moderat al CYP2C19, principala enzimă care metabolizează omeprazolul. Astfel, metabolizarea substanţelor active administrate concomitent, prin intermediul CYP2C19, poate fi scăzută şi expunerea sistemică la aceste substanţe poate fi crescută. Exemple de astfel de medicamente sunt R-warfarină şi alţi antagonişti ai vitaminei K, cilostazol, diazepam şi fenitoină.

Cilostazol

Omeprazolul, administrat în doze de 40 mg la voluntarii sănătoşi într-un studiu încrucişat, a determinat creşterea Cmax şi ASC pentru cilostazol cu 18% şi, respectiv 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii săi activi cu 29% şi, respectiv 69%.

Fenitoină

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenitoină în primele două săptămâni după iniţierea tratamentului cu omeprazol şi, dacă se ajustează doza de fenitoină, este necesară monitorizarea şi o altă ajustare a dozei la terminarea tratamentului cu omeprazol.

Mecanism necunoscut

Saquinavir

Administrarea concomitentă de omeprazol cu asocierea saquinavir/ritonavir a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice cu aproximativ 70% în cazul saquinavirului, asociată cu o bună tolerabilitate la pacienţii infectaţi cu HIV.

Tacrolimus

S-a raportat că administrarea concomitentă de omeprazol creşte concentraţiile plasmatice de tacrolimus.

Este necesară instituirea unei monitorizări intense a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus, precum şi a funcţiei renale (clearance-ul creatininei) şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de tacrolimus.

Metotrexat

În cazul în care se administrează concomitent cu inhibitorii pompei de protoni, la unii pacienţi s-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului. În cazul utilizării de metotrexat în doze mari, se poate lua în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu omeprazol.

Efectele altor substanţe active asupra farmacocineticii omeprazolului

Inhibitorii CYP2C19 şi/sau CYP3A4

Deoarece omeprazolul este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4, substanţele active cunoscute că inhibă CYP2C19 sau CYP3A4 (cum ar fi claritromicina şi voriconazolul) pot duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de omeprazol, prin scăderea ratei de metabolizare a omeprazolului.

Tratamentul concomitent cu voriconazol a dus la creşterea de cel puţin 2 ori a expunerii la omeprazol. Deoarece dozele mari de omeprazol au fost bine tolerate în timpul utilizării concomitente, în general nu este necesară ajustarea dozei de omeprazol. Cu toate acestea, ajustarea dozei poate fi luată în considerare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi în cazul în care este indicat tratamentul de lungă durată.

Inductori ai CYP2C19 şi/sau CYP3A4

Substanţele active cunoscute ca inductoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 sau ale ambelor (cum ar fi rifampicina şi sunătoarea) pot duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de omeprazol, prin creşterea ratei de metabolizare a omeprazolului.

Sarcina

Rezultatele din trei studii epidemiologice prospective (conţinând mai mult de 1000 de rezultate) indică faptul că nu există reacţii adverse ale omeprazolului asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou- născutului. Omeprazolul poate fi utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Omeprazolul se excretă în lapte, dar este puţin probabil să aibă vreo influenţă asupra copilului în cazul utilizării dozelor terapeutice.

Fertilitatea

Studiile pe animale cu amestecul racemic de omeprazol, administrat pe cale orală nu indică efecte dăunătoare asupra fertilității.

Este puţin probabil ca Omeprazol-Richter să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot apărea reacţii adverse cum sunt ameţeli şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8). Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă au astfel de reacţii adverse.

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacţii adverse (1-10% dintre pacienţi) sunt cefalee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, flatulenţă şi greaţă/vărsături.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

În programul de studii clinice pentru omeprazol şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost identificate sau suspectate următoarele reacţii adverse. Niciuna nu a depins de doză. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi

<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa omeprazolului a fost evaluată la 310 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 16 ani cu afecţiuni legate de hiperaciditate. Există date limitate privind siguranţa utilizării pe termen lung provenind de la 46 de copii care au urmat un tratament de întreţinere cu omeprazol în timpul unui studiu clinic pentru esofagita erozivă severă, de până la 749 zile. Profilul reacţiilor adverse a fost în general acelaşi ca cel observat la adulţi, atât în ceea ce priveşte tratamentul de scurtă durată cât şi cel de lungă durată. Nu există date pe termen lung privind efectele tratamentului cu omeprazol asupra pubertăţii şi creşterii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Informaţiile disponibile referitoare la efectele supradozajului cu omeprazol la om sunt limitate. În literatură sunt citate cazuri de ingestie de până la 560 mg, şi există raportări ocazionale de doze unice care au atins 2400 mg (de 120 de ori doza clinică recomandată uzual). În cazul supradozajului, s-au raportat greaţă, vărsături, ameţeli, dureri abdominale, diaree şi cefalee. În cazuri unice, s-au raportat şi apatie, depresie şi confuzie.

Simptomele descrise au fost tranzitorii, fără consecinţe severe. Rata de eliminare nu s-a modificat (cinetică de ordinul unu) la creşterea dozelor. Dacă este necesar, se recomandă tratament simptomatic.