MINJUVI este indicat în asociere cu lenalidomidă, urmată de MINJUVI în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celule B mari recidivat sau refractar (DLBCL) care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (ASCT).

MINJUVI trebuie administrat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul pacienților cu cancer.

Premedicație recomandată

Trebuie administrată premedicație pentru a reduce riscul de reacții asociate perfuziei, cu 30 de minute până la 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu tafasitamab. Pentru pacienții care nu prezintă reacții asociate perfuziei în timpul primelor 3 perfuzii, premedicația este opțională pentru perfuziile ulterioare.

Premedicația poate include antipiretice (de exemplu, paracetamol), blocante ale receptorilor H1 (de exemplu, difenhidramină), blocante ale receptorilor H2 (de exemplu, cimetidină) sau glucocorticoizi (de exemplu, metilprednisolon).

Tratamentul reacțiilor asociate perfuziei

Dacă apare o reacție asociată perfuziei (de gradul 2 și mai mare), perfuzia trebuie întreruptă. În plus, trebuie inițiat tratamentul medical adecvat al simptomelor. După ce semnele și simptomele se remit

sau sunt reduse la gradul 1, perfuzia de MINJUVI poate fi reluată la o viteză redusă a perfuziei (vezi

Tabelul 1).

Dacă un pacient a manifestat o reacție asociată perfuziei, de gradul 1 până la 3, trebuie administrată premedicație înainte de perfuziile ulterioare cu tafasitamab.

Doze

Doza recomandată de MINJUVI este de 12 mg per kg de greutate corporală administrată sub formă de perfuzie intravenoasă conform schemei următoare:

• Ciclul 1: perfuzie în ziua 1, 4, 8, 15 și 22 ale ciclului.

• Ciclurile 2 și 3: perfuzie în ziua 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu.

• Ciclul 4 până la progresia bolii: perfuzie în ziua 1 și 15 din fiecare ciclu.

  Fiecare ciclu are 28 zile.

  În plus, pacienții trebuie să își autoadministreze capsule de lenalidomidă la doza inițială recomandată de 25 mg zilnic în zilele 1 până la 21 ale fiecărui ciclu. Doza inițială și dozarea ulterioară pot fi ajustate conform Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) pentru lenalidomidă.

  MINJUVI plus lenalidomidă în asociere este administrat până la douăsprezece cicluri.

  Tratamentul cu lenalidomidă trebuie oprit după maximum douăsprezece cicluri de terapie în asociere.

  Pacienții trebuie să continue administrarea perfuziilor de MINJUVI ca medicament unic în

  ziua 1 și 15 a fiecărui ciclu de 28 de zile, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

  Modificări ale dozei

  Tabelul 1 prezintă modificări ale dozei în cazul reacțiilor adverse. Pentru modificările dozei privind lenalidomida, vă rugăm să consultați și RCP pentru lenalidomidă.

  Tabelul 1: Modificări ale dozei în cazul reacțiilor adverse

  Reacția adversă	Severitate	Modificarea dozei
  Reacții asociate perfuziei	Gradul 2 (moderat)	tolerată, în funcție de viteza la care a avut loc reacția.

  • Întrerupeți imediat perfuzia de MINJUVI și abordați terapeutic semnele și simptomele.

  • După ce semnele și simptomele se remit sau se reduc la gradul 1, reluați perfuzia de MINJUVI cu cel mult 50% din viteza la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă o reacție suplimentară în interval de 1 oră și semnele vitale sunt stabile, viteza perfuziei poate fi crescută la fiecare 30 de minute, după cum este

  Reacția adversă	Severitate	Modificarea dozei
  	Gradul 3 (sever)
  	Gradul 4 (cu risc letal)
  Mielosupresie	Număr de trombocite maimic de 50 000/µl	la ≥ 50 000/µl. Consultați RCP pentrulenalidomidă pentru modificarea dozelor.
  	Număr de neutrofile mai micde 1 000/µl timp de cel puțin 7 zilesauNumăr de neutrofile mai mic de 1 000/µl cu o creștere a temperaturii corporale până la 38 °C sau mai maresauNumăr de neutrofile mai micde 500/µl	la ≥ 1 000/µl. Consultați RCP pentru lenalidomidă pentru modificarea dozelor.

  • Întrerupeți imediat perfuzia de MINJUVI și abordați terapeutic semnele și simptomele.

  • După ce semnele și simptomele se remit sau se reduc la gradul 1, reluați perfuzia de MINJUVI cu cel mult 25% din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă o reacție suplimentară în interval de 1 oră și semnele vitale sunt stabile, viteza perfuziei poate fi crescută la fiecare 30 de minute, astfel cum este tolerată, până la maximum 50% din viteza la care a avut loc reacția.

  • Dacă după reluarea administrării revine reacția, opriți imediat perfuzia.

  • Opriți imediat perfuzia și opriți definitiv administrarea MINJUVI.

  • Amânați administrarea MINJUVI și a lenalidomidei și monitorizați hemoleucograma completă săptămânal până când numărul trombocitelor este de 50 000/µl sau mai mare.

  • Reluați administrarea MINJUVI la aceeași doză și a lenalidomidei în doză redusă dacă trombocitele revin

  • Amânați administrarea MINJUVI și a lenalidomidei și monitorizați hemoleucograma completă săptămânal până când numărul neutrofilelor este de 1 000/µl sau mai mare.

  • Reluați administrarea MINJUVI la aceeași doză și a lenalidomidei în doză redusă dacă neutrofilele revin

  Grupe speciale de pacienți

  Copii și adolescenți

  Siguranță și eficacitatea MINJUVI la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

  Vârstnici

  Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici (≥ 65 ani).

  Insuficiența renală

  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date de la pacienții cu insuficiență renală, severă pentru recomandări privind administrarea dozelor.

  Insuficiența hepatică

  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date de la pacienții cu insuficiență hepatică, moderată sau severă pentru recomandări privind administrarea dozelor.

  Mod de administrare

  MINJUVI este pentru administrare intravenoasă după reconstituire și diluare.

• Pentru prima perfuzie din ciclul 1, viteza perfuziei intravenoase trebuie să fie de 70 ml/oră în primele 30 minute. După aceea, viteza trebuie crescută pentru a finaliza prima perfuzie într-o perioadă de 2,5 ore.

• Toate perfuziile ulterioare trebuie administrate într-o perioadă de 1,5 până la 2 ore.

• În caz de reacții adverse, luați în considerare modificările recomandate furnizate în Tabelul 1.

• MINJUVI nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente prin aceeași linie de perfuzie.

• MINJUVI nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă sau în bolus.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții menționați la pct. 6.1.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții asociate perfuziei

Pot apărea reacții asociate perfuziei și au fost raportate mai frecvent în timpul primei perfuzii (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie strict monitorizați pe toată durata perfuziei. Pacienții trebuie sfătuiți să-și contacteze profesioniștii din domeniul sănătăți dacă prezintă semne și simptome de reacții asociate perfuziei, inclusiv febră, frisoane, erupție cutanată tranzitorie sau probleme de respirație în decurs de 24 de ore de la perfuzie. Înainte de inițierea perfuziei cu tafasitamab trebuie administrată

premedicație. Pe baza severității reacțiilor asociate perfuziei, perfuzia cu tafasitamab trebuie întreruptă sau oprită și trebuie instituită abordarea medicală adecvată (vezi pct. 4.2).

Mielosupresie

Tratamentul cu tafasitamab poate provoca mielosupresie gravă și/sau severă, incluzând neutropenie, trombocitopenie și anemie (vezi pct. 4.8). Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului și înainte de administrarea fiecărui ciclu de tratament. Pe baza severității reacțiilor adverse, perfuzia cu tafasitamab trebuie amânată (vezi Tabelul 1). Consultați RCP pentru lenalidomidă pentru modificarea dozelor.

Neutropenie

În timpul tratamentului cu tafasitamab a fost raportată neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă. Trebuie luată în considerare administrarea factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF), în special la pacienții cu neutropenie de gradul 3 sau 4. Orice simptome sau semne de infecție trebuie să fie anticipate, evaluate și tratate.

Trombocitopenie

În timpul tratamentului cu tafasitamab a fost raportată trombocitopenie. Trebuie luată în considerare amânarea administrării concomitente a medicamentelor care pot crește riscul de sângerare (de exemplu, antiagregante plachetare, anticoagulante). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat semne sau simptome de echimoză sau sângerare.

Infecții

În timpul tratamentului cu tafasitamab au apărut infecții letale și grave, incluzsiv infecții oportuniste. Tafasitamab trebuie administrat pacienților cu infecție activă numai dacă infecția este tratată corespunzător și bine controlată. Pacienții cu antecedente de infecții recurente sau cronice pot prezenta un risc crescut de infecție și trebuie monitorizați în mod adecvat.

Pacienții trebuie sfătuiți să-și contacteze profesioniștii din domeniul sănătății dacă prezintă febră sau alte manifestări ale unei potențiale infecții, cum sunt frisoane, tuse sau durere la urinare.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

A fost raportată leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) în timpul tratamentului asociat cu tafasitamab. Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea simptomelor sau semnelor neurologice, nou apărute sau agravarea celor existente, care ar putea sugera LMP. Simptomele de LMP sunt nespecifice și pot varia în funcție de regiunea afectată din creier. Acestea includ alterarea stării psihice, pierderi de memorie, dificultăți de vorbire, deficite motorii (hemipareză sau monopareză), ataxie a membrelor, ataxie la mers și simptome vizuale precum hemianopsie și diplopie. Dacă se suspectează LMP, administrarea ulterioară de tafasitamab trebuie oprită imediat. Trebuie avută în vedere trimiterea pacientului la un medic neurolog. Măsurile adecvate de diagnostic pot include o scanare IRM, testarea lichidului cefalorahidian pentru ADN viral de JC (JCV) și repetarea evaluărilor neurologice. Dacă se confirmă prezența LMP, administrarea de tafasitamab trebuie oprită definitiv.

Sindrom de liză tumorală

Pacienții cu încărcătură tumorală ridicată și tumoră cu proliferare rapidă pot prezenta un risc crescut de sindrom de liză tumorală. La pacienții cu DLBCL, a fost observat sindrom de liză tumorală în timpul tratamentului cu tafasitamab. Înainte de tratamentul cu tafasitamab trebuie luate măsuri/instituită profilaxie corespunzătoare în conformitate cu liniile directoare locale. Pacienții trebuie strict monitorizați pentru sindromul de liză tumorală în timpul tratamentului cu tafasitamab.

Imunizări

Siguranța imunizării cu vaccinuri vii după terapia cu tafasitamab nu a fost investigată, iar vaccinarea cu vaccinuri vii nu este recomandată concomitent cu tratamentul cu tafasitamab.

Excipienți

Acest medicament conține 37,0 mg de sodiu per 5 flacoane (doza unui pacient cu greutatea de 83 kg), echivalent cu 1,85% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Tratamentul cu tafasitamab în asociere cu lenalidomidă nu trebuie inițiat la pacienții de sex feminin, cu excepția cazului în care sarcina a fost exclusă. Vă rugăm să consultați și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă.

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului timp de 3 luni după sfârșitul tratamentului cu tafasitamab.

Sarcina

Nu au fost efectuate studii cu tafasitamab privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Datele provenite din utilizarea tafasitamab la femeile gravide sunt inexistente. Cu toate acestea, se cunoaște că IgG traversează placenta și tafasitamabul poate provoca depleția celulelor B fetale, pe baza proprietăților farmacologice (vezi pct. 4.4).

Tafasitamabul nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Lenalidomida poate avea efecte embrio-fetale nocive și este contraindicată pentru utilizarea în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile programului de prevenire a sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă tafasitamabul se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, se cunoaște faptul că IgG maternă se excretă în laptele uman. Nu există date provenite din utilizarea tafasitamabului la femeile care alăptează și nu se poate exclude un risc pentru copiii alăptați. Femeile trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de tafasitamab.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a evalua efectul potențial al tafasitamabului asupra fertilității. Nu s-au observat efecte adverse asupra organelor reproductive de sex masculin și feminin în cadrul unui studiu de toxicitate cu doze repetată la animale (vezi pct. 5.3).

MINJUVI nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată fatigabilitate la pacienți care au utilizat tafasitamab și aceasta trebuie luată în considerare la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse sunt: infecții (73%), neutropenie (51%), astenie (40%), anemie (38%), diaree (36%), trombocitopenie (31%), tuse (26%), edem periferic (24%), pirexie (24%), scăderea apetitului alimentar (22%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost infecția (26%), incluzând pneumonia (7%) și neutropenia febrilă (6%).

Întreruperea definitivă a tafasitamabului din cauza unei reacții adverse a avut loc la 15% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care duc la întreruperea definitivă a tafasitamabului au fost infecții și infestări (5%), tulburări ale sistemului nervos (2,5%), și tulburări respiratorii, toracice și mediastinale (2,5%).

Frecvența modificării dozei sau a întreruperii din cauza reacțiilor adverse a fost de 65%. Cele mai frecvente reacții adverse care duc la întreruperea tratamentului cu tafasitamab au fost tulburările hematologice și limfatice (41%).

Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Reacțiile adverse raportate în studiile clinice sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe studiul pivot de fază 2 MOR208C203 (L-MIND) cu 81 de pacienți. Pacienții au fost expuși la tafasitamab pentru o durată mediană de 7,7 luni. Frecvențele reacțiilor adverse din studiile clinice se bazează pe frecvențe ale evenimentelor adverse de toate cauzele, unde o proporție a evenimentelor

pentru o reacție adversă poate avea alte cauze decât medicamentul, cum ar fi boala, alte medicamente sau cauze neasociate.

Frecvențele sunt definite, după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar care au primit tafasitamab în studiul clinic MOR208C203 (L-MIND)

+Informații suplimentare despre această reacție adversă sunt furnizate în textul de mai jos.

++ Astenia include astenie, fatigabilitate și stare generală de rău.

Comparativ cu incidențele terapiei în asociere cu lenalidomida, incidențele reacțiilor adverse non-hematologice asupra monoterapiei cu tafasitamab au scăzut cu cel puțin 10% pentru scăderea apetitului alimentar, astenie, hipokaliemie, constipație, greață, spasme musculare, dispnee și valorile crescute ale proteinei C reactive.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Mielosupresie

Tratamentul cu tafasitamab poate provoca mielosupresie gravă sau severă, incluzând neutropenie, trombocitopenie și anemie (vezi pct. 4.4).

În studiul L-MIND, mielosupresia (adică neutropenie, neutropenie febrilă, trombocitopenie, leucopenie, limfopenie sau anemie) a apărut la 65,4% dintre pacienții tratați cu tafasitamab. Mielosupresia a fost gestionată prin reducerea sau întreruperea administrării de lenalidomidă, întreruperea tafasitamabului și/sau administrarea G-CSF (vezi pct. 4.4). Mielosupresia a condus la întreruperea tafasitamab la 41% și la oprirea definitivă a tafasitamab la 1,2%.

Neutropenie/neutropenie febrilă

Incidența neutropeniei a fost de 51%. Incidența neutropeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 49%, iar a neutropeniei febrile de gradul 3 sau 4 a fost de 12%. Durata mediană a oricărei reacții adverse de neutropenie a fost de 8 zile (interval 1 – 222 zile); timpul median până la debutul primei neutropenii a fost de 49 zile (interval 1 – 994 zile).

Trombocitopenie

Incidența trombocitopeniei a fost de 31%. Incidența trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 17%. Durata mediană a oricărei reacții adverse de trombocitopenie a fost de 11 zile (interval 1 – 470 zile); timpul median până la debutul primei neutropenii a fost de 71 zile (interval 1 – 358 zile).

Anemie

Incidența anemiei a fost de 36%. Incidența anemiei de gradul 3 sau 4 a fost de 7%. Durata mediană a oricărei reacții adverse de anemie a fost de 15 zile (interval 1 – 535 zile); timpul median până la debutul primei anemii a fost de 49 zile (interval 1 – 1 129 zile).

Atunci când pacienții din studiul L-MIND au trecut de la tafasitamab și lenalidomidă în faza terapeutică în asociere la tafasitamab în monoterapie în faza extinsă de monoterapie, incidențele evenimentelor hematologice au scăzut cu cel puțin 20% pentru neutropenie, trombocitopenie și anemie; nu s-au raportat incidențe de neutropenie febrilă cu monoterapia cu tafasitamab (vezi pct. 4.4).

Infecții

În cadrul studiului L-MIND, infecțiile au apărut la 73% dintre pacienți. Incidența infecțiilor de gradul 3 sau 4 a fost de 28%. Infecțiile de gradul 3 sau mai mari raportate cel mai frecvent au fost pneumonia (7%), infecții ale tractului respirator (4,9%), infecții ale tractului urinar (4,9%) și sepsis (4,9%). Infecția a fost fatală la < 1% dintre pacienți (pneumonie) în decurs de 30 de zile de la ultimul tratament.

Perioada mediană până la primul debut al infecției de gradul 3 sau 4 a fost de 62,5 zile (4 – 1.014 zile). Durata mediană a oricărei infecții a fost de 11 zile (1 – 392 zile).

Recomandările pentru gestionarea infecțiilor sunt furnizate în secțiunea 4.4.

Infecția a dus la întreruperea tafasitamab la 27% și la oprirea definitivă tafasitamab la 4,9%.

Reacții asociate perfuziei

În cadrul studiului L-MIND, reacțiile asociate perfuziei au apărut la 6% dintre pacienți. Toate reacțiile asociate perfuziei au fost de gradul 1 și s-au remis în ziua apariției. Optzeci la sută dintre aceste reacții au apărut în timpul ciclului 1 sau 2. Simptomele au inclus frisoane, înroșire, dispnee și hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

La 245 de pacienți tratați cu tafasitamab, nu au fost observați anticorpi anti-tafasitamab induși de tratament sau intensificați de tratament. Anticorpii anti-tafasitamab preexistenți au fost detectați la 17/245 pacienți (6,9%) fără niciun impact asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței tafasitamabului.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La 81 de pacienți tratați în studiul L-MIND, 56 (69%) pacienți au avut vârsta > 65 de ani. Pacienții cu vârsta > 65 de ani au prezentat o incidență mai mare a evenimentelor adverse grave apărute în timpul tratamentului (TEAE) (55%) decât pacienții ≤ 65 de ani (44%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cazul unei supradoze, pacienții trebuie să fie supravegheați cu atenție pentru a depista semnele sau simptomele reacțiilor adverse și trebuie să se administreze îngrijire de susținere, după caz.