EPORATIO 2000UI SOL INJ. IN SERINGA PRE-UMPLUTA

• Tratamentul anemiei simptomatice asociate insuficienței renale cronice la pacienții adulți.

• Tratamentul anemiei simptomatice la pacienți adulți cu cancer suferind de boli maligne non-mieloide, tratați cu chimioterapie.

Tratamentul cu epoetină teta trebuie inițiat de către medici cu experiență în indicațiile menționate mai sus.

Doze

Anemie simptomatică asociată cu insuficiență renală cronică

Simptomele și sechelele anemiei pot varia în funcție de vârstă, sex, și severitatea generală a bolii; este necesară evaluarea de către medic a evoluției și stării clinice individuale a pacientului. Epoetina teta trebuie administrată ori subcutanat ori intravenos pentru a ridica nivelul hemoglobinei la valori nu mai înalte decât 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Ca urmare a variabilității intra-individuale, valori individuale ale hemoglobinei situate deasupra și sub nivelul dorit al hemoglobinei pot fi observate ocazional. Variabilitatea hemoglobinei trebuie abordată prin controlul dozei, luând în considerare intervalul țintă al hemoglobinei, cuprins între 10 g/dl

(6,21 mmol/l) și 12 g/dl (7,45 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei mai ridicat decât 12 g/dl (7,45 mmol/l) trebuie evitat; criteriile de orientare în ceea ce privește ajustarea adecvată a dozei în caz că se observă valori ale hemoglobinei care depășesc 12 g/dl (7,45 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Trebuie evitată o creștere a hemoglobinei peste 2g/dl (1,24mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. În caz că creșterea valorii hemoglobinei depășeste 2 g/dl (1,24 mmol/l) în decurs de 4 săptămâni sau valoarea hemoglobinei depășeste 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusă cu 25 până la 50%. Se recomandă ca valoarea hemoglobinei să fie monitorizată la fiecare două săptămâni până ce nivelul s-a stabilizat și la intervale regulate după aceea. Dacă nivelul hemoglobinei continuă să crească, tratamentul trebuie întrerupt până când nivelul hemoglobinei începe să scadă, moment în care tratamentul se va relua la o doză cu aproximativ 25% mai mică decât doza administrată în prealabil.

În caz de hipertensiune arterială sau boli cardiovasculare, cerebrovasculare sau vasculare periferice existente, creșterea hemoglobinei și valoarea țintă a hemoglobinei trebuie determinate individual, luând în considerare tabloul clinic.

Tratamentul cu epoetină teta se împarte în două faze.

Faza de corecție

Administrarea subcutanată: doza inițială este de 20 UI/kg de greutate corporală de 3 ori pe săptămână. Doza poate fi mărită după 4 săptămâni la 40 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, dacă creșterea valorii hemoglobinei nu este adecvată (< 1 g/dl [0,62 mmol/l] în decurs de 4 săptămâni ). Măriri suplimentare ale dozei cu 25% din doza precedentă pot fi efectuate la intervale de o lună până ce valoarea țintă individuală a fost atinsă.

Administrarea intravenoasă: doza inițială este de 40 UI/kg de greutate corporală de 3 ori pe săptămână. Doza poate fi mărită după 4 săptămâni la 80 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, și prin măriri suplimentare cu 25% din doza precedentă la intervale de o lună, dacă este necesar.

Pentru ambele moduri de administrare, doza maximă nu trebuie să depășească 700UI/kg corp pe săptămână.

Faza de întreținere

Doza trebuie ajustată după necesități pentru a menține nivelul individual țintă al valorii hemoglobinei între 10g/dl (6,21 mmol/l) și 12g/dl (7,45 mmol/l), având în vedere ca un nivel al valorii hemoglobinei de 12 g/dl (7,45 mmol/l) să nu fie depășit. Când este necesară o ajustare a dozei pentru a menține nivelul dorit al valorii hemoglobinei, se recomandă ca doza să fie ajustată cu aproximativ 25%.

Administrarea subcutanată: doza săptămânală poate fi administrată sub forma unei injecții o dată pe săptămână sau de trei ori pe săptămână.

Administrarea intravenoasă: în cazul pacienților care sunt stabilizați sub un regim de dozare de trei ori

pe săptămână administrarea poate fi schimbată la de două ori pe săptămână.

Dacă se schimbă frecvența de administrare nivelul hemoglobinei trebuie monitorizat îndeaproape și pot fi necesare ajustări ale dozei.

Doza maximă nu trebuie să depășească 700 UI/kg de greutate corporală pe săptămână.

În caz de substituire a unei alte epoetine cu epoetină teta, hemoglobina trebuie monitorizată cu atenție

și trebuie folosită aceeași cale de administrare.

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a fi siguri că se utilizează doza minimă eficace aprobată de epoetină teta pentru asigurarea controlului adecvat al simptomelor de anemie, cu menținerea unei concentrații a hemoglobinei mai mică sau egală cu 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Creșterea dozelor de epoetină teta la pacienții cu insuficiență renală cronică trebuie efectuată cu precauție. La pacienții cu un răspuns slab al hemoglobinei la epoetină teta, trebuie luate în considerare explicații alternative pentru răspunsul slab (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Anemie simptomatică la pacienți canceroși cu boli maligne non-mieloide, aflați sub chimioterapie Epoetina teta trebuie administrată pe cale subcutanată la pacienții cu anemie (de exemplu cu concentrația hemoglobinei ≤ 10 g/dl [6,21 mmol/l]). Simptomele de anemie și sechelele acesteia pot varia în funcție de vârstă, sex și severitatea generală a bolii; este necesară evaluarea, de către medic, a evoluției clinice și stării individuale a fiecărui pacient.

Datorită variabilității intra-individuale, se pot observa ocazional valori individuale ale hemoglobinei

care depășesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval țintă al hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,21 mmol/l) și 12 g/dl (7,45 mmol/l). Trebuie evitate concentrațiile hemoglobinei care depășesc constant 12 g/dl (7,45 mmol/l); în continuare sunt descrise recomandările pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei care depășesc 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Doza inițială recomandată este de 20000 UI, independent de greutatea corporală, administrată o dată pe săptămână. Dacă după 4 săptămâni de tratament valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puțin 1 g/dl (0,62 mmol/l), doza curentă trebuie continuată. Dacă hemoglobina nu crește cu cel puțin 1 g/dl (0,62 mmol/l), o dublare a dozei săptămânale la 40000 UI trebuie luată în considerare.

Dacă după încă 4 săptămâni de tratament, creșterea hemoglobinei este încă insuficientă, o creștere a

dozei săptămânale la 60000 UI trebuie luată în considerare. Doza maximă nu trebuie să depășească 60000 UI pe săptămână.

Dacă după 12 săptămâni de tratament valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel puțin 1 g/dl (0,62

mmol/l), răspunsul la tratament este puțin probabil și tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă creșterea hemoglobinei este mai ridicată decât 2 g/dl (1,24 mmol/l) în decurs de 4 săptămâni sau nivelul hemoglobinei depășește 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusă cu 25 până la 50%.

Tratamentul cu epoetină teta trebuie întrerupt temporar dacă valorile hemoglobinei depășesc 13 g/dl

(8,07 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu o doză cu aproximativ 25% mai joasă decât doza precedentă după ce valorile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,45 mmol/l) sau mai jos.

Tratamentul trebuie continuat până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a fi siguri că se utilizează doza minimă aprobată de epoetină teta pentru asigurarea controlului adecvat al simptomelor de anemie.

Populații speciale

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Eporatio la copii și adolescenți cu vârsta până la 17 ani nu au fost încă

stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Soluția poate fi administrată subcutanat sau intravenos. Este preferabilă administrarea subcutanată la pacienții cărora nu li se face hemodializă pentru a evita puncționarea venelor periferice. Dacă epoetina teta este înlocuită de alt tip de epoetină, se va apela la același mod de administrare. La pacienții cu cancer suferind de boli maligne non-mieloide, tratați cu chimioterapie, epoetina teta se va administra doar pe cale subcutanată.

Injecțiile subcutanate trebuie administrate la nivelul abdomenului, brațului sau coapsei.

Trebuie asigurată rotația locurilor de injectare și injecția trebuie efectuată încet pentru a evita senzația de disconfort la locul de injectare.

Pentru instrucțiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

• Hipersensibilitate la substanța activă, alte epoetine și derivate ale acestora sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

• Hipertensiune arterială necontrolată.

Generale

Tratamentul de suplimentare cu fier este recomandat la toți pacienții cu valori ale feritinei serice sub 100 µg/l sau cu saturația transferinei sub 20%. Pentru a asigura o eritropoieză eficientă, statusul fierului trebuie evaluat la toți pacienții înainte de tratament și în decursul acestuia.

Lipsa de răspuns la tratamentul cu epoetină teta trebuie să determine elucidarea factorilor cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B¹² reduc eficacitatea epoetinelor și trebuie, ca atare, să fie corectate. Infecțiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice, pierderile oculte de sânge, hemoliza, intoxicația cu aluminiu, bolile hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot, de asemenea, să compromită răspunsul eritropoietic. Numărătoarea reticulocitelor trebuie considerată ca făcând parte din evaluare.

Aplazia pură a seriei eritrocitare (APSE)

Dacă sunt excluse cauzele tipice ale lipsei de răspuns și pacientul prezintă o scădere subită a hemoglobinei asociată cu reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea anticorpilor anti-eritropoietină și a măduvei osoase pentru diagnosticul aplaziei pure a seriei eritrocitare. Întreruperea tratamentului cu epoetină teta trebuie luată în considerare.

APSE cauzată de anticorpii neutralizanți anti-eritropoietină a fost semnalată în asociere cu tratamentul cu eritropoietină, incluzând tratamentul cu epoetină teta. S-a demonstrat că acești anticorpi reacționează încrucișat cu toate epoetinele, și pacienților la care s-a presupus sau s-a confirmat

prezența de anticorpi neutralizanți față de eritropoietină nu trebuie să li se schimbe tratamentul și să li

se administreze epoetină teta (vezi pct. 4.8).

Pentru a îmbunătăți trasabilitatea epoetinelor, denumirea epoetinei administrate trebuie înregistrată în

mod clar în fișa pacientului.

O scădere paradoxală a valorilor hemoglobinei și apariția anemiei severe asociată cu un număr mic de reticulocite trebuie să indice întreruperea imediată a tratamentului cu epoetină și efectuarea testului pentru depistarea prezenței anticorpilor anti-eritropoetină. S-au raportat cazuri la pacienți cu hepatită C tratați cu interferon și ribavirină, în cazul în care epoetinele sunt utilizate concomitent. Epoetinele nu sunt aprobate pentru tratamentul anemiei asociate cu hepatită C.

Hipertensiunea arterială

Pacienții tratați cu epoetină teta pot prezenta o creștere a tensiunii arteriale sau o agravare a unei hipertensiuni preexistente în special în faza inițială de tratament.

Prin urmare, la pacienții tratați cu epoetină teta, o atenție deosebită trebuie acordată monitorizării minuțioase a tensiunii arteriale. Tensiunea arterială trebuie controlată în mod adecvat înainte de inițierea tratamentului și în decursul acestuia pentru a evita complicațiile acute cum ar fi puseul hipertensiv cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu cefalee, stare de confuzie, tulburări ale vorbirii, tulburări ale locomoției) și complicații asociate (convulsii, atac cerebral), care pot apărea de asemenea și la pacienții cu valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale. Dacă aceste reacții apar, ele fac necesară îngrijirea imediată de către medic și terapia medicală intensivă. O atenție deosebită trebuie acordată episoadelor bruște de cefalee de tip criză migrenoasă, ca posibil semnal de avertizare.

Creșterea tensiunii arteriale poate să facă necesar tratamentul cu medicamente antihipertensive sau o creștere a dozei medicației antihipertensive preexistente. În afară de aceasta, trebuie să se ia în considerare o reducere a dozei de epoetină teta administrate. Dacă valorile tensiunii arteriale rămân ridicate, o întrerupere temporară a tratamentului cu epoetină teta poate fi necesară. Odată ce hipertensiunea arterială este controlată prin intermediul tratamentului intensificat, tratamentul cu epoetină teta trebuie reluat cu o doză mai scăzută.

Abuzul

Abuzul de epoetină teta de către persoane sănătoase poate conduce la o creștere excesivă a hemoglobinei și hematocritului. Aceasta poate fi asociată cu complicații cardiovasculare severe, care pot amenința viața.

Reacții adverse cutanate severe

Reacții adverse cutanate severe (RACS) incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol și pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu epoetină. Cazurile mai grave au fost observate în cazul epoetinelor cu acțiune prelungită.

În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați în legătură cu semnele și simptomele și trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa reacțiile adverse cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea de epoetină teta trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Dacă pacientul dezvoltă o reacție cutanată severă, cum ar fi SSJ sau NET din cauza utilizării de epoetină teta, tratamentul cu epoetină teta nu mai trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Populații speciale

Datorită experienței limitate, eficacitatea și siguranța tratamentului cu epoetină teta nu au putut fi evaluate la pacienți cu tulburări ale funcției hepatice sau anemie homozigotă cu celule în formă de seceră.

În cadrul studiilor clinice, pacienții cu vârste peste 75 de ani au prezentat o incidență mai mare a reacțiilor adverse severe și grave, indiferent de existența unei relații cauzale cu tratamentul cu epoetină teta. În plus, decesele au fost mai frecvente în acest grup de pacienți comparativ cu pacienții mai tineri.

Monitorizarea de laborator

Se recomandă ca evaluarea hemoglobinei, o hemogramă completă și determinarea trombocitelor să fie

efectuate în mod regulat.

Anemia simptomatică asociată cu insuficiență renală cronică

Utilizarea epoetinei teta la pacienții cu nefroscleroză care nu efectuează încă dializă trebuie definită de la caz la caz, deoarece o progresare accelerată posibilă a insuficienței renale nu poate fi exclusă cu certitudine.

Pe durata hemodializei, pacienții tratați cu epoetină teta pot să necesite o intensificare a tratamentului

anticoagulant pentru a preveni formarea de cheaguri de sânge la nivelul șuntului arterio-venos.

La pacienții cu insuficiență renală cronică, concentrația hemoglobinei în faza de întreținere nu trebuie să depășească limita superioară a concentrației țintă a hemoglobinei recomandate la pct. 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces și evenimente cardiovasculare grave atunci când s-au administrat epoetine pentru atingerea unor valori țintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl

(7,45 mmol/l). În studiile clinice controlate nu s-au observat avantaje semnificative care pot fi atribuite administrării de epoetine când concentrația hemoglobinei este crescută peste nivelul necesar pentru a controla simptomele anemiei și a evita transfuzia de sânge.

Creșterea dozelor de epoetină teta la pacienții cu insuficiență renală cronică trebuie efectuată cu precauție, deoarece dozele cumulate crescute de epoetină pot fi asociate cu un risc crescut de mortalitate, evenimente cardiovasculare și cerebrovasculare grave. La pacienții cu un răspuns slab al hemoglobinei la epoetine, trebuie luate în considerare explicații alternative pentru răspunsul slab (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Anemie simptomatică la pacienții cu cancer suferind de boli maligne non-mieloide, aflați sub chimioterapie

Efectul asupra creșterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creștere care stimulează în mod primar producția de eritrocite. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimați pe suprafața unor celule tumorale variate. La fel ca în cazul tuturor factorilor de creștere, există o grijă legată de faptul că epoetinele ar putea să stimuleze creșterea oricărui tip de cancer (vezi pct. 5.1).

În cadrul mai multor studii controlate, epoetinele nu au arătat o ameliorare a supraviețuirii globale sau o scădere a riscului de progresie tumorală la pacienți cu anemie asociată cu cancer. Studiile clinice controlate au arătat următoarele efecte la utilizarea epoetinelor:

• scurtarea timpului până la progresia tumorală la pacienții cu cancer în stadiu avansat localizat la nivelul capului și al gâtului, care s-au aflat sub radioterapie când administrarea a fost făcută cu scopul atingerii unor valori țintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,69 mmol/l),

• scurtarea supraviețuirii globale și creșterea numărului de decese atribuite progresiei bolii la 4 luni la pacienți cu cancer de sân metastatic tratați cu chimioterapie când administrarea a fost făcută cu scopul atingerii unor valori țintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,45-8,69 mmol/l),

• risc crescut de deces când administrarea a fost făcută cu scopul atingerii unor valori țintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,45 mmol/l) la pacienți cu boală malignă activă care nu au fost tratați nici cu chimioterapie nici cu radioterapie.

Utlizarea epoetinelor nu este indicată la această grupă de pacienți.

Având în vedere aspectele prezentate mai sus, în unele situații clinice transfuzia de sânge trebuie să fie considerată tratamentul de preferință pentru controlul anemiei la pacienții cu cancer. Decizia administrării eritropoietinelor recombinante trebuie să se bazeze pe o evaluare beneficiu-risc, cu participarea pacientului respectiv; această evaluare trebuie să țină cont de contextul clinic specific.

Factorii care trebuie luați în considerare în cadrul acestei evaluări trebuie să includă tipul tumorii și

stadiul acesteia, gradul anemiei, speranța de viață, mediul în care pacientul este tratat și preferințele pacientului (vezi pct. 5.1).

Excipienți

Acest medicament conține sodiu, <1 mmol (23 mg) pe seringă preumplută, adică practic „nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea epoetinei teta la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale cu alte epoetine nu au evidențiat efecte dăunătoare directe asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Eporatio în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă epoetina teta/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman, dar datele obținute la nou-născuți nu arată o absorbție sau activitate farmacologică a eritropoietinei când se administrează împreună cu laptele matern. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Eporatio având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date.

Epoetina teta nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

Se poate aștepta ca aproximativ 9% din pacienți să prezinte o reacție adversă. Cele mai frecvente

reacții adverse sunt hipertensiunea arterială, starea de tip gripal și cefaleea.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Siguranța epoetinei teta a fost evaluată pe baza rezultatelor studiilor clinice care au inclus 972 pacienți.

Reacțiile adverse enumerate mai jos în tabelul 1 sunt clasificate în funcție de aparate, sisteme și organe. Grupările de frecvență sunt definite în conformitate cu următoarea convenție:

Foarte frecvente: ≥ 1/10;

Frecvente: ≥ 1/100 și < 1/10; Mai puțin frecvente: ≥ 1/1000 și < 1/100;

Rare: ≥ 1/10000 și < 1/1000;

Foarte rare: < 1/10000;

Cu frecvență necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

La pacienții cu insuficiență renală cronică, în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață s-a raportat aplazia pură a seriei eritrocitare (APSE) mediată de anticorpi neutralizanți anti-eritropoietină, asociată cu terapia cu epoetină teta. Dacă se diagnostichează APSE, trebuie oprită terapia cu epoetină teta, iar la pacienți nu trebuie efectuată terapie cu o altă epoetină recombinantă (vezi pct. 4.4).

Una din cele mai frecvente reacții adverse în decursul tratamentului cu epoetină teta este o creștere a tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale existente în special în faza inițială de tratament. La pacienții cu insuficiență renală cronică hipertensiunea apare mai frecvent în decursul fazei de corecție decât în decursul fazei de întreținere. Hipertensiunea arterială poate fi tratată cu medicamente adecvate (vezi pct. 4.4).

Puseurile de hipertensiune cu simptome asemănătoare encefalopatiei (d.ex. cefalee, confuzie, tulburări de vorbire, mers nesigur) și complicațiile asociate (atacuri, infarct) pot apărea și la pacienții cu valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Trombozele de șunt pot apare mai ales la pacienții care au tendință la hipotensiune arterială sau ale căror fistule arterio-venoase prezintă complicații (de exemplu stenoze, anevrisme) (vezi pct. 4.4).

Pot apărea reacții ale pielii cum ar fi erupție, prurit sau reacții la nivelul locului de injectare.

Reacții adverse cutanate severe (RACS) incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol și pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu epoetină (vezi pct. 4.4).

Au fost semnalate simptome ale stării de tip gripal cum sunt febră, frisoane și stare astenică.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Intervalul de siguranță terapeutică al epoetinei teta este foarte larg. În caz de supradozaj, poate apare ca rezultat policitemia. În cazul apariției acesteia, tratamentul cu epoetină teta trebuie întrerupt temporar.

În caz de policitemie severă, metodele convenționale (flebotomie) pot fi indicate pentru a reduce nivelul hemoglobinei.