Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, combinații de medicamente antidiabetice orale, codul ATC: A10BD07.

Juzimette asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: clorhidrat de sitagliptină, un inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), şi clorhidrat de metformină, membru al clasei biguanide.

Sitagliptină

Mecanism de acțiune

Clorhidratul de sitagliptină este un inhibitor puternic și înalt selectiv al enzimei dipeptidil peptidază 4 (DPP-4), activ pe cale orală, utilizat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Inhibitorii DPP-4 sunt o clasă de medicamente care acționează sub formă de hormoni incretinici. Prin inhibarea enzimei DDP- 4, sitagliptina determină creșterea valorii a doi hormoni incretinici activi cunoscuți: peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG). Incretinele fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice, ducând la o producţie hepatică mai redusă de glucoză. Atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici, eliberarea de insulină nu este stimulată şi secreţia de glucagon nu este suprimată.

Sitagliptina este un inhibitor puternic și înalt selectiv al enzimei DPP-4 și la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9. Din punct de vedere al structurii chimice și al acțiunii farmacologice, sitagliptina diferă de analogii PGL-1, insulină, sulfoniluree sau meglitinide, biguanide, agoniști al receptorilor gamma activați de proliferare a peroxizomilor (PPARγ), inhibitori ai alfa- glucozidazei și analogi amilinici.

Într-un studiu cu durata de două zile, efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptina administrată în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metformina administrată în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptină şi metformină a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptina, dar nu şi metformina, a crescut concentraţiile formei active de PIG.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În general, sitagliptina a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizată în monoterapie sau sub forma unui tratament în asociere la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2.

În cadrul studiilor clinice, sitagliptina administrată în monoterapie a îmbunătățit controlul glicemic cu reduceri semnificative ale hemoglobinei A1c (HbA1c) şi ale glicemiei á jeun şi postprandiale.

Reducerea glicemiei á jeun (GJ) a fost observată după 3 săptămâni, primul moment în care a fost măsurată GJ. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptină a fost similară cu placebo. În cursul tratamentului cu sitagliptină, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină- insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente.

Studii efectuate cu sitagliptină în asociere cu metformină

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa adăugării sitagliptinei 100 mg o dată pe zi la tratamentul cu metformină, sitagliptina a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici comparativ cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptină comparativ cu placebo. În acest studiu, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptină, comparativ cu placebo.

În cadrul unui studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea inițială de sitagliptină 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformină (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutății corporale în cazul administrării sitagliptinei în asociere cu metformina a fost similară celei observate la administrarea de metformină în monoterapie sau cu placebo; la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină în monoterapie nu au fost modificări față de valoarea inițială. Incidența hipoglicemiei a fost similară în grupurile de tratament.

Studii efectuate cu sitagliptină în asociere cu metformină și o sulfoniluree

Un studiu cu durată de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa adăugării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) la tratamentul cu glimepiridă (în monoterapie

sau în asociere cu metformină). Adăugarea sitagliptinei la glimepiridă şi metformină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici.

Pacienţii trataţi cu sitagliptină au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale (+1,1 kg) comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Studii efectuate cu sitagliptină în asociere cu metformină și un agonist al PPARγ

Un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintre pioglitazonă şi metformină. Adăugarea sitagliptinei la pioglitazonă şi metformină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa hipoglicemiei a fost de asemenea similară la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptină sau cu placebo.

Studii efectuate cu sitagliptină în asociere cu metformină și insulină

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugată la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni), cu sau fără metformină (cel puţin 1500 mg). La pacienţii care utilizau insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 UI pe zi. La pacienţii care utilizau insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 UI pe zi. Datele provenite de la 73% dintre pacienții la care s-a administrat metformină sunt prezentate în Tabelul 2.

Adăugarea sitagliptinei la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri.

Tabelul 2. Rezultatele HbA1c în studii controlate cu placebo privind tratament asociat cu sitagliptină și metformină*

* Toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament).

† Media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale.

‡ p<0,001 comparativ cu placebo sau placebo + tratament combinat.

^‖ HbA1c (%) în săptămâna 24.

^¶ HbA1c (%) în săptămâna 26.

§ Media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea insulinei la Vizita 1 (pre-mixată comparativ cu non-pre-mixată [cu durată de acțiune intermediară sau lungă]) și valoarea inițială.

În cadrul unui studiu cu durata de 52 săptămâni, conceput pentru a compara eficacitatea și siguranța adăugării sitagliptinei100 mg o dată pe zi sau a glipizidei (o sulfoniluree) la pacienții cu control glicemic necorespunzător sub tratament cu metformină în monoterapie, sitagliptina a fost similară glipizidei în privința reducerii HbA1c (modificare medie cu -0,7% față de valoarea inițială în săptămâna 52, cu valoarea inițială a HbA1c de aproximativ 7,5% în ambele grupuri). Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi, aproximativ 40% dintre pacienți necesitând o doză de glipizidă ≤5 mg/zi pe parcursul studiului. Cu toate acestea, mai mulți pacienți din grupul tratat cu sitagliptină au întrerupt tratamentul din cauza lipsei eficacității, comparativ cu grupul cu glipizidă. Pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină au prezentat o scădere medie semnificativă față de valoarea inițială a greutății corporale (-1,5 kg), comparativ cu o creștere ponderală semnificativă la pacienții la care s-a administrat glipizidă (+ 1,1 kg). Rata proinsulină / insulină din cadrul acestui studiu, un marker al eficacității sintezei și eliberării insulinei, s-a îmbunătățit în cazul tratamentului cu sitagliptină și s-a deteriorat în cazul tratamentului cu glipizidă. Incidența hipoglicemiei în grupul cu sitagliptină (4,9%) a fost semnificativ mai mică față de cea din grupul cu glipizidă (32%).

Un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, care a inclus 660 pacienți, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa economisirii insulinei în cazul administrării de sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) împreună cu insulină glargin, cu sau fără metformină (cel puţin 1500 mg), în timpul intensificării tratamentului cu insulină. La pacienții cărora li s-a administrat metformină, valoarea inițială a HbA1c a fost 8,70% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost

37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să-și determine doza de insulină glargin pe baza valorilor glicemiei din sângele capilar în condiții de repaus alimentar. La pacienții cărora li s-a administrat metformină, în săptămâna 24, creșterea dozei zilnice de insulină a fost de 19 UI/zi la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină și de 24 UI/zi la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină, metformină și insulină a fost de -1,35%, comparativ

cu -0,90% la pacienții cărora li s-a administrat placebo, metformină și insulină, o diferență de -0,45% [IÎ 95%: -0,60, -0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 24,9% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină, metformină și insulină și 37,8% la pacienții cărora li s-a administrat placebo, metformină și insulină. Diferența s-a datorat, în principal, unui procent mai mare al pacienților din grupul placebo care au experimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,1 comparativ cu 19,8%). Nu a existat nicio diferență privind incidența hipoglicemiei severe.

Metformină

Mecanism de acțiune

Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice bazale şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce hipoglicemie.

Metformina poate acționa prin trei mecanisme:

• prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;

• în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea periferică a glucozei;

• prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.

  Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei. Metformina măreşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi GLUT-4).

  Eficacitate şi siguranţă clinică

  La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi al trigliceridelor.

  Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study - Studiu prospectiv al diabetului realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glicemiei în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali cărora li s-a administrat metformină, după eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat:

• o scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0034;

• o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformină

  7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017;

• o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină

  13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,021);

• o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină

11 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,01).

TECOS a fost un studiu randomizat, care a inclus 14671 pacienți din populația cu intenție de tratament, cu o valoare a HbA1c ≥6,5 până la 8% cu boală CV confirmată, care au utilizat sitagliptină (7332) 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a eRFG a fost ≥30 și

<50 ml/minut și 1,73 m²) sau placebo (7339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește ^{standardele regionale pentru valorile HbA}1c ^{și factorii de risc cardiovasculari. Pacienții cu o valoare a} eRFG <30 ml/minut și 1,73 m² nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a cuprins 2004 pacienți, cu vârsta ≥75 ani, și 3324 pacienți cu insuficiență renală (eRFG <60 ml/minut și 1,73 m²).

Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată (SD) a valorii HbA1c între grupurile care au utilizat sitagliptină și placebo a fost de 0,29% (0,01), IÎ 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții a decesului din cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină instabilă. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție a decesului din cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție a componentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinată de toate cauzele; internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă.

După o perioadă mediană de monitorizare de 3 ani, atunci când a fost adăugată la schema terapeutică obișnuită, sitagliptina nu a crescut riscul de reacții adverse cardiovasculare majore sau riscul de

spitalizare pentru insuficiența cardiacă comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelul 3).

Tabelul 3. Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie

* Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă

≥1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de monitorizare).

† Bazat pe modelul Cox, stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc.

‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la momentul inițial.

Copii și adolescenți

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține asocierea sitagliptină/metformină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Siguranța și eficacitatea adăugării sitagliptinei la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat prin administrarea metforminei cu sau

fără insulină, a fost evaluată în cadrul a două studii cu durata de 54 săptămâni. Adăugarea sitagliptinei (administrată sub formă de sitagliptină + metformină sau sitagliptină + metformină cu eliberare extinsă (extended release (XR)) a fost comparată cu adăugarea placebo la tratamentul cu metformină sau metformină XR.

Deși superioritatea în privința reducerii HbA1c a fost demonstrată pentru sitagliptină + metformină / sitagliptină + metformină XR comparativ cu metformină, în săptămâna 20, în analiza datelor extrase din aceste două studii, rezultatele fiecărui studiu separat au fost inconsistente. Mai mult, în săptămâna 54 nu a fost observată o eficacitate mai mare pentru sitagliptină + metformină / sitagliptină + metformină XR comparativ cu metformină. Prin urmare, Juzimette nu trebuie utilizat la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani din cauza dovezilor insuficiente cu privire la eficacitate (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Juzimette

Un studiu de bioechivalență efectuat la subiecți sănătoși a demonstrat bioechivalența comprimatelor care conțin asocierea clorhidrat de metformină/sitagliptină pentru administrarea concomitentă a clorhidratului de metformină și sitagliptinei în comprimate individuale.

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din Juzimette.

Sitagliptină

Absorbție

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecți sănătoși, sitagliptina a fost absorbită rapid, cu concentrații plasmatice maxime (tmax median) care apar 1 până la 4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatică medie a sitagliptinei a fost de 8,52 µM×h, Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptinei este de aproximativ 87%. Deoarece administrarea sitagliptinei împreună cu o masă bogată în grăsimi nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii, sitagliptina poate fi administrată cu sau fără alimente.

ASC plasmatică a sitagliptinei a crescut într-o manieră proporțională cu doza. Proporționalitatea cu doza nu a fost stabilită pentru Cmax și C24h (Cmax a crescut într-o manieră mai mare decât proporțional cu doza și C24h a crescut într-o manieră mai mică decât proporțional cu doza).

Distribuție

Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru după o singură doză intravenoasă de 100 mg sitagliptină, la subiecți sănătoși, este de aproximativ 198 litri. Fracția de sitagliptină legată în mod reversibil de proteinele plasmatice este scăzută (38%).

Metabolizare

Sitagliptina este eliminată, în principal, nemetabolizată în urină, iar metabolizarea constituie o cale minoră de eliminare. Aproximativ 79% din sitagliptină se excretă nemetabolizată în urină.

În urma unei doze orale de sitagliptină marcată cu [¹⁴C], aproximativ 16% din radioactivitate a fost excretată sub formă de metaboliți ai sitagliptinei. Au fost detectați șase metaboliți în cantități foarte mici, care nu se preconizează că vor contribui la activitatea inhibitorie DPP-4 a sitagliptinei. Studiile in vitro au indicat faptul că enzima primară responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptinei a fost CYP3A4, cu contribuția CYP2C8.

Datele in vitro au arătat că sitagliptina nu este un inhibitor al izozimelor CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 și nu este un inductor al CYP3A4 și CYP1A2.

Eliminare

După administrarea unei doze orale de sitagliptină marcată cu [¹⁴C] la subiecți sănătoși, aproximativ 100% din radioactivitatea administrată a fost eliminată în fecale (13%) sau urină (87%) în decurs de ^{o săptămână de la administrare. Timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare t}1/2^{, după o} doză orală de sitagliptină 100 mg, a fost de aproximativ 12,4 ore. Sitagliptina se acumulează doar la nivel minim, la administrarea de doze multiple. Clearance-ul renal a fost de aproximativ

350 ml/minut.

Eliminarea sitagliptinei are loc, în principal, pe cale renală și implică secreție tubulară activă. Sitagliptina este un substrat pentru transportorul-3 de anioni organici uman (hOAT-3), care poate fi implicat în eliminarea renală a sitagliptinei. Relevanța clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptinei nu a fost stabilită. Sitagliptina este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei p, care poate fi, de asemenea, implicată în medierea eliminării renale a sitagliptinei. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptinei. Sitagliptina nu este un substrat pentru transportorii OCT2 sau OAT1 sau PEPT1/2. In vitro, sitagliptina nu a inhibat transportul mediat de OAT3 (IC50=160 µm) sau glicoproteina p (până la 250 µm), la concentrații plasmatice relevante din punct de vedere terapeutic. Într-un studiu clinic, sitagliptina a avut un efect minor asupra concentrațiilor plasmatice ale digoxinei, ceea ce a indicat că sitagliptina poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei p.

Caracteristici la pacienți

Farmacocinetica sitagliptinei a fost, în general, similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Insuficiență renală

S-a efectuat un studiu deschis, cu doză unică, pentru a evalua farmacocinetica unei doze reduse de sitagliptină (50 mg) la pacienții cu diferite grade de insuficiență renală cronică comparativ cu subiecți sănătoși, normali, din grupul de control. Studiul a inclus pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, precum și pacienți cu BRST care efectuau hemodializă. În plus, efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii sitagliptinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (inclusiv BRST) au fost evaluate folosind analize farmacocinetice populaționale.

Comparativ cu subiecții sănătoși, normali, din grupul de control, ASC plasmatică a sitagliptinei a fost crescută de aproximativ 1,2 ori, respectiv 1,6 ori la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥60 până la <90 ml/minut) și pacienți cu insuficiență renală moderată (RFG ≥45 până la <60 ml/minut). Deoarece creșterile de această magnitudine nu sunt relevante din punct de vedere clinic, ajustarea dozei la acești pacienți nu este necesară.

Valorile ASC plasmatice a sitagliptinei au crescut de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥30 până la <45 ml/minut) și de aproximativ 4 ori la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG <30 ml/minut), inclusiv la pacienții cu BRST care efectuau hemodializă.

Sitagliptina a fost eliminată la un nivel redus prin hemodializă (13,5% într-o ședință de hemodializă cu durata cuprinsă între 3 și 4ore, inițiată la 4 ore după administrarea dozei).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptină la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor Child-Pugh <9). Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh >9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptina este, în principal, eliminată pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptinei.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptinei pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a datelor provenite din studiile de fază 1 și fază 2. Subiecții vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 și 80 ani) au prezentat concentrații plasmatice de sitagliptină cu aproximativ 19% mai mari comparativ cu subiecții mai tineri.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica sitagliptinei (doză unică de 50 mg, 100 mg sau 200 mg) a fost investigată la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), cu diabet zaharat de tip 2. În această categorie de populație, ASC plasmatică a sitagliptinei ajustată în funcție de doză a fost cu aproximativ 18% mai mică în comparație cu pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2, la administrarea unei doze de 100 mg. Nu au fost efectuate studii cu sitagliptină la pacienții copii cu vârsta sub 10 ani.

Alte caracteristici ale pacienților

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptinei, pe baza unei analize compuse a datelor farmacocinetice din studiile de fază 1 și a unei analize farmacocinetice populaționale privind datele provenite din studiile de fază 1 și 2.

Metformină

Absorbţie

În urma administrării orale a unei doze de metformină, tmax este atins după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg metformină este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze, fracţiunea neabsorbită regăsită în fecale a fost de 20-30%.

În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi schemele de administrare obişnuite ale metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 μg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime ale metforminei (Cmax) nu au depăşit 5 μg/ml, chiar şi la doze maxime.

Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei doze de 850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%, iar timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei scăderi.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite. Concentrația maximă în sânge este mai mică decât concentrația maximă în plasmă și apare aproximativ în același timp cu aceasta. Eritrocitele reprezintă, cel mai probabil, un compartiment secundar de distribuire. Volumul mediu de distribuţie (Vd) s-a situat între 63-276 litri.

Metabolizare

Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.

Eliminare

Clearance-ul renal al metforminei este >400 ml/min, indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urma administrării orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, conducând la concentraţii crescute de metformină în plasmă.