METOPIRONE 250 mg CAPS. MOI

Ca test de diagnostic pentru insuficiența hormonului ACTH și în diagnosticul diferențial de sindrom

Cushing dependent de ACTH.

Pentru abordarea terapeutică a pacienților cu sindrom Cushing endogen.

Doze

Utilizări în diagnosticare

1. Test cu doză unică, de scurtă durată – diagnostic de insuficiență a hormonului ACTH

   Acesta poate fi efectuat în ambulatoriu. În cadrul acestui test, concentrațiile plasmatice de 11-

   dezoxicortizol și/sau ACTH sunt stabilite după administrarea unei doze unice de Metopirone.

   Pacientului i se administrează 30 mg/kg (maximum 3 g de Metopirone) la miezul nopții, cu iaurt sau

   lapte pentru a reduce la minimum greața și vărsăturile.

   1

   Copii și adolescenți:

   Aceeași doză ca pentru adulți este recomandată pentru copii și adolescenți.

   Proba de sânge pentru test este recoltată dimineața devreme (între orele 7:30 și 8:00). Plasma trebuie congelată cât mai curând posibil. Ulterior, pacientului i se administrează o doză profilactică de 50 mg de cortizon acetat.

   Evaluare:

   Valorile normale vor depinde de metoda folosită pentru a stabili valorile de ACTH și 11- dezoxicortizol. O rezervă intactă de ACTH este indicată, în general, de o creștere a concentrației plasmatice de ACTH la cel puțin 44 pmol/l (200 ng/l) sau de o creștere a concentrației plasmatice de 11-dezoxicortizol la peste 0,2 µmol/l (70 µg/l). Pacienții cu insuficiență adrenocorticală suspectată trebuie spitalizați peste noapte ca măsură de precauție.

2. Test cu doze repetate – diagnostic de insuficiență a hormonului ACTH și diagnostic diferențial de hiperfuncție adrenocorticală în sindromul Cushing.

Pacientul trebuie spitalizat. În cadrul acestui test, sunt măsurate concentrației de steroizi din urină. În prima zi, sunt stabilite valorile de referință pentru intervalul de 24 de ore anterior testului. În a doua zi, se administrează între 500 și 750 mg de Metopirone, la interval de 4 ore, timp de 24 de ore, doza totală fiind de 3,0-4,5 g. Efectul este evaluat folosindu-se două probe de urină recoltate consecutiv într-un interval de 24 de ore. Efectul maxim al Metopirone asupra valorilor steroizilor din urină ar trebui să fie atins în următoarele 24 de ore.

Copii și adolescenți:

Recomandările de doze pentru copii și adolescenți se bazează pe date limitate. În cazul copiilor, pentru o schemă terapeutică cu 6 doze, doza trebuie să fie de 15 mg/kg de greutate corporală, doza minimă fiind de 250 mg, administrată la interval de 4 ore.

Se recomandă ca pacienții să utilizeze capsulele cu lapte sau după mese pentru a reduce la minimum greața și vărsăturile.

Evaluare:

Deficit de ACTH:

Dacă hipofiza anterioară funcționează normal, Metopirone determină o creștere pronunțată a

concentrațiilor 17-hidroxicorticosteroizilor (17–OHCS) sau a concentrațiilor steroizilor 17-cetogeni (17–KGS) din urină (cel puțin de două ori mai mari decât valorile de referință). Lipsa răspunsului indică insuficiență adrenocorticală secundară.

Sindromul Cushing:

O creștere excesivă a concentrațiilor 17–OHCS sau 17–KGS din urină după administrarea Metopirone indică supraproducerea de ACTH, fapt ce duce la hiperplazie adrenocorticală (Sindromul Cushing). O asemenea creștere poate fi considerată un indiciu al absenței unei tumori adrenocorticale care produce cortizol în mod autonom.

Uz terapeutic

Adulți

Pentru tratarea sindromului Cushing, doza inițială de metiraponă poate varia între 250 și 1500 mg/zi

în funcție de severitatea hipercorticismului și de cauza sindromului Cushing. La

pacienții cu sindrom Cushing moderat administrarea metiraponei poate fi inițiată cu doza de 750 mg/zi. Pentru pacienții cu sindrom Cushing sever, dozele de inițiere a tratamentului pot fi mai mari, de până la 1500 mg/zi. Pot fi utilizate doze inițiale mai mici în cazuri de boală Cushing ușoară sau

adenom adrenal sau hiperplazie. Doza de metiraponă trebuie ajustată individual, pentru a întruni

necesarul pacientului și în funcție de tolerabilitate.

Doza uzuală de întreținere variază între 500 și 6000 mg/zi. Doza trebuie administrată divizat, în trei sau patru prize.

Doza zilnică trebuie ajustată după câteva zile cu scopul de a scădea valorile medii de cortizol

plasmatic/seric și/sau valorile de cortizol liber urinar într-un interval de 24 de ore la o valoare țintă normală sau până la atingerea dozei maxime tolerate de metiraponă. Valorile medii de cortizol

plasmatic/seric pot fi calculate pe baza mediei obținute prin analizarea unui număr de 5-6 probe de

plasmă/ser obținute în cursul unei zile sau valorile de cortizol obținute chiar înainte de administrarea dozei de dimineață. Monitorizarea săptămânală a valorilor de cortizol plasmatic/seric și/sau a valorilor de cortizol liber urinar într-un interval de 24 de ore este necesară pentru a permite ajustarea ulterioară a dozelor, dacă este cazul. Perioada de ajustare a dozelor este, de obicei, de 1-4 săptămâni. Atunci când valorile de cortizol sunt apropiate de valorile optime, pentru monitorizare sunt suficiente

perioade mai lungi (în general, o dată pe lună sau la interval de 2 luni).

Poate fi adăugată o terapie de substituție fiziologică cu corticosteroizi unei terapii complete de blocare a producerii de cortizol utilizând metiraponă (schemă terapeutică de blocare și substituție). Aceste terapii trebuie începute atunci când valorile de cortizol seric sau urinar se află în intervalul de valori normale, iar dozele de metiraponă sunt crescute pentru a obține suprimarea completă a secreției cortizolului. În cazul unei creșteri rapide a dozei sau la pacienții cu sindrom Cushing ciclic, poate fi

adăugată o terapie de substituție fiziologică cu corticosteroizi.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți:

Recomandarea de doze pentru copii și adolescenți se bazează pe date limitate. Rapoartele de caz au indicat că nu există o recomandare specifică de doze pentru utilizarea la copii și adolescenți în tratamentul sindromului Cushing. Doza trebuie ajustată individual, în funcție de valorile de cortizol și tolerabilitate.

Vârstnici:

Sunt recomandate aceleași doze ca în cazul adulților. Datele disponibile privind administrarea metiraponei la vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) sunt limitate. Dovezile clinice indică faptul că nu sunt necesare recomandări speciale de doze în toate indicațiile.

Mod de administrare

Capsulele trebuie administrate împreună cu lapte sau după masă pentru a reduce la minimum greața și vărsăturile care pot afecta absorbția.

• Insuficiență adrenocorticală primară manifestă.

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Utilizări în diagnosticare

Testul de diagnostic cu metiraponă trebuie limitat la centrele spitalicești către care sunt trimiși pacienții.

Pacienți cu capacitate secretorie redusă a glandelor suprarenale și hipopituitarism sever

Capacitatea cortexului suprarenal de a răspunde la ACTH exogen trebuie demonstrată înainte de a

folosi Metopirone într-un test, deoarece Metopirone poate cauza insuficiență suprarenală acută la

pacienții cu capacitate secretorie redusă a glandelor suprarenale, precum și la pacienții cu insuficiență hipofizară globală. Testul trebuie efectuat în spital, sub monitorizare atentă, în cazul insuficienței adrenocorticale suspectate.

Funcție hepatică diminuată

Pacienții cu ciroză hepatică prezintă, de obicei, un răspuns întârziat la Metopirone, ca urmare a

faptului că disfuncția hepatică determină creșterea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare

al cortizolului.

Pacienți cu hipotiroidism sau cărora li se administrează medicamente care afectează axul

hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian

În cazuri de hipofuncție tiroidiană, este posibil ca valorile de steroizi din urină să crească foarte lent sau deloc ca răspuns la administrarea de Metopirone. Înainte de efectuarea testului cu Metopirone, trebuie întreruptă administrarea medicamentelor care influențează funcția hipofizară sau adrenocorticală (vezi pct. 4.5). Dacă funcția adrenocorticală sau a hipofizei anterioare este

compromisă mai grav decât au indicat rezultatele testului, este posibil ca Metopirone să declanșeze insuficiența adrenocorticală tranzitorie. Această problemă poate fi soluționată rapid prin administrarea dozelor corespunzătoare de corticosteroizi.

Uz terapeutic

Hipocortizolemie

Medicamentul trebuie utilizat numai sub supravegherea unor specialiști care dispun de echipamentele adecvate pentru monitorizarea răspunsurilor clinice și biochimice. Tratamentul cu Metopirone duce la scăderea rapidă a valorilor circulante ale cortizolului și poate cauza hipocortizolemie/hipoadrenalism. Prin urmare, este necesară monitorizarea și instruirea pacienților cu privire la semnele și simptomele asociate cu hipocortizolemia (de exemplu, slăbiciune, oboseală, anorexie, greață, vărsături,

hipotensiune arterială, hiperkaliemie, hiponatriemie sau hipoglicemie). În cazul hipocortizolemiei documentate, pot fi necesare terapia temporară de substituție cu steroizi exogeni (glucocorticoizi) și/sau reducerea dozei sau întreruperea terapiei cu Metopirone.

Metode de testare

Este recomandată o testare fără reactivitate încrucișată cu precursori ai steroizilor, precum analiza imunologică specifică sau metoda de cromatografie de lichide-spectrometrie de masă (LC-MS/MS) pentru măsurarea valorilor de cortizol plasmatic/seric pentru a permite ajustarea corectă a dozelor de metiraponă.

Pacienți cu sindrom Cushing sever

Este cunoscut faptul sindromul Cushing sever predispune la un risc crescut de infecții oportuniste, precum pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii, din cauza imunosupresiei și efectului anti- inflamator indus de hipercortizolemie. În general, la acești pacienți trebuie luat în calcul riscul de infecție și sunt necesare măsuri de precauție. Poate fi luată în considerare inițierea unui tratament profilactic adecvat,

Hipertensiune arterială

Tratamentul pe termen lung cu Metopirone poate cauza hipertensiune arterială, ca urmare a secreției

excesive de dezoxicorticosteron.

Hipokalemie

Hipokalemia poate să apară la pacienții cu sindrom Cushing și în timpul tratamentului cu Metopirone. Concentrațiile plasmatice de potasiu trebuie evaluate înainte de inițierea terapiei și trebuie monitorizate periodic în cursul tratamentului.

Orice hipokalemie depistată anterior administrării Metopirone și/sau în cursul tratamentului trebuie corectată.

Prelungirea intervalului QTc

În studiile clinice efectuate la pacienții cu sindrom Cushing tratați cu metiraponă (PROMPT - studiu deschis, prospectiv, care a inclus 50 pacienți în grupul de evaluare a siguranței), trei pacienți au

prezentat o creștere asimptomatică a intervalului QTcF de peste 60 ms. Niciun pacient nu a prezentat

o creștere a intervalului QTcF de peste 480 ms.

Metirapona trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu boală cardiacă preexistentă relevantă și/sau cu dezechilibru electrolitic. Dacă apar semne de aritmie cardiacă în cursul tratamentului cu Metopirone, se recomandă monitorizarea ECG și a electrolitemiei.

Excipienți

Prezența excipienților parahidroxibenzoat de etil sodic (E 215) și parahidroxibenzoat de propil sodic (E 217) poate cauza reacții alergice, care pot fi întârziate.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe capsulă. Practic „nu conține sodiu”.

Potențialul de interacțiune al metiraponei este parțial necunoscut și, prin urmare, se recomandă precauție la inițierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu alte medicamente. Dacă se

observă modificări ale efectului și/sau profilului de siguranță al metiraponei sau medicamentului administrat concomitent, trebuie luate măsuri adecvate.

Interacțiuni observate

În legătură cu utilizarea în scop diagnostic: anticonvulsivantele (de exemplu, fenitoina, barbituricele), antidepresivele și neurolepticele (de exemplu, amitriptilina, clorpromazina, alprazolamul), hormonii care influențează axul hipotalamo–hipofizar, corticosteroizii, substanțele antitiroidiene și ciproheptadina pot influența rezultatele testului cu Metopirone.

Dacă nu se poate renunța la administrarea concomitentă a acestor medicamente, trebuie analizată necesitatea efectuării testului cu Metopirone.

Interacțiuni anticipate

Metopirone poate potența toxicitatea paracetamolului (acetaminofenului) la om.

Sarcina

Nu există sau există un volum limitat de date privind utilizarea metiraponei la femeile gravide. Studiile la animale cu privire la efectele toxice asupra funcției de reproducere sunt insuficiente (vezi pct. 5.3). Atunci când este utilizat ca test de diagnostic sau pentru tratamentul sindromului Cushing endogen, Metopirone nu este recomandat în timpul sarcinii (în cazul utilizării în timpul sarcinii, tensiunea arterială trebuie monitorizată și hipertensiunea arterială controlată în mod corespunzător, pentru a evita complicațiile, cum este pre-eclampsia) și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu

utilizează metode de contracepție, cu excepția cazului în care beneficiul terapeutic depășește riscul potențial.

Pasajul transplacentar al metiraponei a fost observat la animale și la om. Ca urmare, dacă administrarea Metopirone este necesară în timpul sarcinii, valorile cortizolemiei și electrolitemiei trebuie urmărite la nou-născut la momentul nașterii și în cursul săptămânii următoare sau până la remitere, pentru a monitoriza riscul potențial de insuficiență suprarenală (cazuri rare de cortizolemie redusă tranzitorie au fost raportate la nou-născuții expuși in utero). Poate fi necesară terapia de substituție cu glucocorticoizi.

Alăptarea

Nu există informații suficiente privind excreția de metiraponă în laptele matern la om. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Metopirone (vezi pct. 4.4).

Fertilitatea

Efectul metiraponei asupra fertilității la om nu a fost investigat în cadrul studiilor clinice. La animale, s-a demonstrat că metirapona cauzează reacții adverse asupra spermatogenezei și dezvoltării foliculare ovariene; totuși, nu au fost efectuate studii formale privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Metopirone are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Întrucât

Metopirone poate cauza amețeală și sedare, pacienții nu trebuie să conducă sau să folosească utilaje până când aceste efecte nu încetează.

Datele de siguranță sunt derivate din raportări spontane, literatura de specialitate publicată și din

studiul PROMPT ( studiu deschis, prospectiv, care a inclus 50 pacienți în grupul de evaluare a

siguranței). Reacțiile adverse la medicament (Tabelul 1) sunt enumerate în funcție de aparate, sisteme și organe și de termenii preferați din MedDRA, folosindu-se următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100); rare (≥1/10 000 și

<1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele

disponibile).

Tabelul 1 Reacții adverse la medicament

* În principal în cursul perioadei de stabilire treptată a dozei / creștere a dozei

** Cazurile raportate au apărut în studiul PROMPT după o perioadă de tratament de 12 până la 36 de

săptămâni

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Semne și simptome: tabloul clinic al intoxicației acute cu Metopirone este caracterizat prin simptome

gastrointestinale și insuficiență adrenocorticală acută.

Rezultatele analizelor de laborator: hiponatriemie, hipocloremie și hiperkaliemie. În cazul pacienților care urmează tratament cu insulină sau medicamente antidiabetice cu administrare orală, semnele și

simptomele intoxicației acute cu Metopirone se pot agrava sau modifica.

Tratament: Nu există un antidot specific. Tratamentul imediat este esențial pentru gestionarea supradozajului cu metiraponă, iar pacienții trebuie să ajungă de urgență la spital pentru asistență medicală imediată. În cazul în care supradoza a fost luată într-un interval de 1 oră, poate fi utilizat

tratamentul cu cărbune activ. Pe lângă măsurile generale, trebuie administrată imediat o doză mare de hidrocortizon, împreună cu perfuzii cu soluție salină și glucoză. Această procedură trebuie repetată

după caz, în funcție de afecțiunea clinică a pacientului. Timp de câteva zile, trebuie monitorizate tensiunea arterială și echilibrul hidro-electrolitic.