Tratamentul bolii Wilson.

Inițierea tratamentului cu Wilzin trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolii Wilson (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Wilzin se face pe întreaga durată a vieții.

Nu există diferențe de dozaj între pacienții simptomatici și cei presimptomatici. Wilzin este disponibil sub formă de capsule de 25 mg sau 50 mg.

• Adulți:

  Doza uzuală este de 50 mg de 3 ori pe zi, cu o doză maximă de 50 mg de 5 ori pe zi.

• Copii și adolescenți:

  Datele referitoare la copiii sub 6 ani sunt foarte limitate, dar, întrucât boala este deosebit de penetrantă, instituirea tratamentului profilactic trebuie luată în considerare cât mai curând posibil. Dozele recomandate sunt următoarele:

  • pentru vârste cuprinse între 1 și 6 ani: 25 mg de două ori pe zi

  • pentru vârste cuprinse între 6 și 16 ani, dacă greutatea corporală este mai mică de 57 kg: 25 mg de trei ori pe zi

  • pentru vârste mai mari de 16 ani sau dacă greutatea corporală este mai mare de 57 kg: 50 mg

    de trei ori pe zi.

• Gravide:

  Doza de 25 mg de 3 ori pe zi este, de obicei, eficace, dar ea trebuie ajustată în funcție de

  valorile cuprului (vezi pct. 4.6).

  În toate cazurile, doza trebuie ajustată în funcție de valorile terapeutice (vezi pct. 4.4).

  Wilzin trebuie luat pe stomacul gol, cu cel puțin 1 oră înainte de masă sau la 2-3 ore după masă. În caz de intoleranță gastrică, care apare adeseori în cazul dozei de dimineață, această doză poate fi amânată până mai târziu în cursul dimineții, la jumătatea intervalului dintre micul dejun și prânz. Este posibilită, de asemenea, administrarea Wilzin împreună cu o mică cantitate de proteine, cum ar fi carne (vezi pct. 4.5).

  În cazul copiilor care nu pot înghiți capsule, se recomandă deschiderea acestora și pregătirea unei suspensii a conținutului acestora într-o mică cantitate de apă (posibil, apă cu zahăr sau cu sirop).

  La trecerea unui pacient de pe un tratament chelator pe Wilzin în scopul instituirii unui tratament de întreținere, tratamentul chelator trebuie menținut și administrat concomitent timp de 2 până la 3 săptămâni, acesta fiind timpul necesar pentru ca tratamentul cu zinc să realizeze valoareal maximă de inducție a metalotioneinei și blocarea completă a absorbției cuprului. Administrarea tratamentului chelator și cea a Wilzin trebuie să se facă la un interval de cel puțin 1 oră.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1..

Acetatul de zinc dihidrat nu este recomandat pentru tratamentul inițial al pacienților simptomatici, datorită ritmului său lent de intrare în acțiune. Pacienții simptomatici trebuie să fie mai întâi tratați cu un medicament chelator, iar după ce valorile cuprului sunt aduse sub pragul de toxicitate și pacienții sunt stabili din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare instituirea tratamentului de întreținere cu Wilzin.

Cu toate acestea, în perioada în care se așteaptă producerea metalotioneinei duodenale, indusă de zinc, și, în mod consecutiv, inhibarea eficace a absorbției cuprului, la pacientii simptomatici este posibilă administrarea inițială a acetatului de zinc dihidrat în asociere cu un agent chelator.

Deși rară, este posibilă o înrăutățire a situației clinice la începutul tratamentului, această evoluție fiind raportată și în cazul medicamentelor chelatoare. Nu este clar dacă acest lucru se datorează mobilizării rezervelor de cupru sau evoluției naturale a bolii. În această situație se recomandă schimbarea tratamentului.

Trecerea pacienților cu hipertensiune portală de pe tratamentul cu un agent chelator pe Wilzin, atunci când starea pacientului este bună, iar tratamentul este tolerat, trebuie să se facă cu precauție. S-au înregistrat două decese într-un grup de 16 asemenea pacienți, prin decompensare hepatică și hipertensiune portală avansată, după trecerea de pe tratamentul cu penicilamină pe tratamentul cu zinc.

Monitorizarea tratamentului

Scopul tratamentului este acela de a menține valoarea cuprului plasmatic liber (cunoscut și sub numele de cupru plasmatic non-ceruloplasminic) sub valoarea de 250 micrograme/l (intervalul normal: 100- 150 micrograme/l), iar valoarea excreției urinare de cupru sub 125 micrograme/24 ore (valoarea normală: < 50 micrograme/24 h). Valoarea cuprului non-ceruloplasminic se calculează scăzând valoarea cuprului legat pe ceruloplasmină din cea a cuprului plasmatic total, dat fiind faptul că fiecare miligram de ceruloplasmină conține 3 micrograme de cupru.

Excreția urinară a cuprului reflectă în mod fidel gradul de încărcare a organismului cu excesul de cupru numai atunci când pacienții nu se află sub tratament chelator. Sub tratamentul cu un agent chelator, cum este penicilamina sau trientina, valorile urinare ale cuprului sunt de obicei crescute. Valoarea cuprului hepatic nu poate fi utilizată pentru orientarea tratamentului, întrucât el nu realizează o diferențiere între cuprul liber, cu potențial toxic, și cuprul legat pe metalotioneină.

La pacienții aflați sub tratament, dozarea zincului urinar și/sau plasmatic poate fi utilă pentru urmărirea răspunsului la tratament. În general, valori ale zincului urinar mai mari de 2 mg/24 de ore și ale zincului plasmatic mai mari de 1250 micrograme/l indică un răspuns adecvat la tratament.

La fel ca în cazul tuturor agenților anti-cupru, supradozajul comportă riscul apariției unei deficiențe de cupru, care este dăunătoare în special pentru copii și femei gravide, întrucât cuprul este un element necesar pentru procesul normal de creștere și dezvoltare mintală. La aceste grupuri de pacienți, valorile urinare ale cuprului trebuie să fie menținute puțin deasupra limitei superioare a valorilor normale sau în regiunea superioară a valorilor normale (adică 40 – 50 micrograme/24 ore).

De asemenea, este necesară urmărirea prin mijloace de laborator, inclusiv supravegherea hematologică și determinarea lipoproteinelor, pentru a detecta manifestările precoce ale deficitului de cupru, cum

sunt anemia și/sau leucopenia generate de depresia măduvei osoase, precum și scăderea fracțiunii HDL a colesterolului și a raportului HDL/colesterol total.

Dat fiind că deficitul de cupru poate induce și mielo-neuropatie, medicii trebuie să fie atenți la simptomele senzoriale și motorii precum și la semnele care pot indica, eventual, un debut de neuropatie sau mielopatie la pacienții tratați cu Wilzin

Capsula conține colorant galben sunset FCF (E110), care poate provoca reacții alergice.

Alte medicamente anti-cupru

La pacienti cu boală Wilson S-au efectuat studii de farmacodinamie pe asocierea terapeutică dintre Wilzin (50 mg de trei ori pe zi) și acid ascorbic (1 g o dată pe zi), penicilamină (250 mg de patru ori pe zi) și trientină (250 mg de patru ori pe zi). Ele nu au indicat nici un efect global semnificativ asupra balanței cuprului, cu toate că a putut fi detectată o ușoară interacțiune a zincului cu chelatorii (penicilamina și trientina), conducând la o excreție a cuprului scăzută în fecale dar crescută în urină, prin comparație cu administrarea numai a zincului. Acest lucru se datorează, probabil, includerii într-o anumită măsură a zincului într-un complex molecular de către chelator ceea ce reduce efectul ambelor substanțe active.

La trecerea unui pacient de pe un tratament chelator pe Wilzin în scopul instituirii unui tratament de întreținere, tratamentul chelator trebuie menținut și administrat concomitent timp de 2 până la 3 săptămâni, acesta fiind timpul necesar pentru ca tratamentul cu zinc să realizeze valoarea maximă a inducției metalotioneinei și blocarea completă a absorbției cuprului. Administrarea tratamentului chelator și cea a Wilzin trebuie să se facă la un interval de cel puțin 1 oră.

Alte medicamente

Absorbția zincului poate fi redusă de către suplimentele de fier și calciu, tetracicline și compușii cu conținut de fosfor, în timp ce zincul poate reduce absorbția fierului, tetraciclinelor și fluorochinolonelor.

Alimente

Studiile referitoare la administrarea concomitentă a zincului cu alimente, efectuate la voluntari sănătoși, au indicat faptul că absorbția zincului a fost semnificativ întârziată de multe alimente (incluzând pâinea, ouăle fierte tari, cafeaua și laptele). Anumite substanțe din alimente, în special fitații și fibrele, leagă zincul și împiedică intrarea sa în celulele intestinale. Pe de altă parte, proteinele par să prezinte gradul cel mai mic de influențare.

Sarcina

Utilizarea în cursul unui număr limitat de sarcini la pacientele cu boală Wilson nu a indicaț efecte dăunătoare ale zincului asupra embrionului/fătului și mamei.La un număr de 42 de sarcini, au fost raportate cinci cazuri de avort și 2 malformații congenitale (microcefalie și defect cardiac corectabil).

Studiile la animale efectuate cu diferite săruri de zinc nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Este extrem de important ca gravidele care suferă de boala Wilson să își continue tratamentul pe durata sarcinii. Decizia asupra tipului de tratament care trebuie folosit, zinc sau medicament chelator, rămâne la latitudinea medicului. Se impun ajustări ale dozei pentru a exista siguranța că fătul nu suferă de deficit de cupru, iar monitorizarea atentă a pacientei este obligatorie (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

La om, zincul este excretat în laptele matern, fiind posibilă apariția deficitului de cupru indus de zinc la sugar. De aceea, alăptarea trebuie evitată în timpul tratamentului cu Wilzin.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme și organe, și sunt clasificate în funcție de frecvența de apariție. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Anemia poate fi micro-, normo- sau macrocitară și se asociază adeseori cu leucopenia. Examenul de măduvă osoasă relevă, de obicei, prezența "sideroblaștilor inelari" (globule roșii aflate în dezvoltare, care conțin mitocondrii cu încărcătură excesivă de fier, localizate paranuclear). Ei pot reprezenta o manifestare precoce a deficitului de cupru și pot dispărea rapid după reducerea dozei de zinc administrate. Pe de altă parte, prezența lor trebuie diferențiată de anemia hemolitică, care apare de obicei, în cazul existenței unor valori mari ale cuprului seric liber, în boala Wilson necontrolată.

Cea mai frecventă reacție adversă este iritația gastrică. De regulă, aceasta este mai puternică după administrarea primei doze, dimineața, și dispare după primele zile de tratament. De obicei, amânarea administrării acestei prime doze până mai târziu, în cursul dimineții sau administrarea dozei împreună cu o cantitate mică de proteine ameliorează simptomele.

Creșterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline, amilazei și lipazei poate apărea după câteva săptămâni de tratament, acestea revenind, de obicei, la valori apropiate de limita superioară a valorilor normale în decursul primului an sau al primilor doi ani de tratament.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În literatura de specialitate au fost raportate trei cazuri de supradozaj oral acut cu săruri de zinc (sulfat sau gluconat). În cazul unei femei de 35 de ani, decesul a intervenit în a cincea zi după ingerarea a 6 g de zinc (de 40 de ori doza terapeutică recomandată) și a fost atribuit insuficienței renale și pancreatitei hemoragice cu comă hipoglicemică. La un adolescent care a fost tratat prin irigarea întregului intestin, o doză similară nu a produs nici un simptom cu excepția vărsăturilor. Un alt adolescent care a ingerat

4 g de zinc a avut, 5 ore mai târziu, o valoare a zincului seric de 50 mg/l, și a prezentat numai greață severă, vărsături și amețeală.

Tratamentul supradozajului trebuie să includă lavajul gastric sau inducerea vărsăturilor cât mai curând posibil, pentru a înlătura cantitatea neabsorbită de zinc. Tratamentul cu chelatori ai metalelor grele trebuie avut în vedere dacă valorile plasmatice ale zincului sunt crescute marcat (> 10 mg/l).