BUCCOLAM 5 mg SOL. BUCOFARINGIANA
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - BUCCOLAM 5mg/ml
Tratamentul crizelor convulsive prelungite, acute, la copii cu vârstă peste 3 lunişi adulți.
BUCCOLAM trebuie utilizat numai de către părinţii/persoanele care acordă asistenţă pacienţilor diagnosticaţi cu epilepsie.
Pentru sugari cu vârsta cuprinsă între 3 şi 6 luni, tratamentul trebuie efectuat într-un spital în care pacientul poate fi monitorizat şi unde sunt disponibile echipamente de resuscitare. Vezi pct. 4.2.
Doze
Dozele standard sunt indicate mai jos:
| Interval de vârstă | Doză | Culoarea etichetei |
| între 3 şi 6 luniîn spital | 2,5 mg | Galbenă |
| între >6 luni şi <1 an | 2,5 mg | Galbenă |
| între 1 an şi <5 ani | 5 mg | Albastră |
| între 5 ani şi <10 ani | 7,5 mg | Violet |
| peste 10 ani şi adulți | 10 mg | Portocalie |
Persoanele care acordă asistenţă trebuie să administreze o doză unică de midazolam. Dacă criza convulsivă nu se opreşte în decurs de 10 minute de la administrarea midazolamului, trebuie să se solicite asistenţă medicală de urgenţă şi seringa golită trebuie înmânată unui profesionist din domeniul sănătăţii, pentru a furniza informaţii cu privire la doza primită de către pacient.
În cazul în care convulsiile reapar după un răspuns iniţial, o doză secundară sau repetată nu trebuie administrată fără recomandarea prealabilă a medicului (vezi pct. 5.2).
Pentru pacienții cu risc crescut de detresă respiratorie cauzată de benzodiazepine, înainte de a începe tratamentul cu BUCCOLAM, trebuie luată în considerare administrarea de BUCCOLAM sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Administrarea poate fi efectuată în absența unei convulsii.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei; cu toate acestea, BUCCOLAM trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală cronică, deoarece eliminarea midazolamului poate fi întârziată şi efectele pot fi prelungite (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Insuficienţa hepatică reduce clearance-ul midazolamului, cu creşterea ulterioară a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Prin urmare, efectele clinice pot fi mai intense şi mai prelungite şi de aceea se recomandă monitorizarea atentă a efectelor clinice şi semnelor vitale după administrarea midazolamului la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
BUCCOLAM este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea midazolamului la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 3 luni nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Vârstnici
Pacienții vârstnici sunt mai sensibili la efectele benzodiazepinelor. La pacienții cu vârsta peste 60 de ani BUCCOLAM trebuie utilizat cu precauție.
Mod de administrare
BUCCOLAM este destinat pentru administrare bucofaringiană. Cantitatea completă de soluţie trebuie introdusă lent în spaţiul dintre gingie şi obraz. Administrarea laringo-traheală trebuie evitată pentru
prevenirea aspiraţiei accidentale a soluţiei. Dacă este necesar (pentru volume mai mari şi/sau la pacienţi mai mici), aproximativ jumătate din doză trebuie administrată lent într-o parte a cavităţii bucale şi apoi se administrează lent cealaltă jumătate în partea cealaltă.
Pentru instrucţiuni detaliate privind modul de administrare a medicamentului, vezi pct. 6.6.
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Niciun ac, canulă intravenoasă sau orice alt dispozitiv pentru administrare parenterală nu trebuie ataşate la seringa pentru administrare orală.
BUCCOLAM nu se administrează pe cale intravenoasă.
Capacul seringii pentru administrare orală trebuie îndepărtat pentru a evita riscul de înecare.
Hipersensibilitate la substanţa activă, la benzodiazepine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1 Miastenia gravis.
Insuficienţă respiratorie severă. Sindromul de apnee în somn. Insuficienţă hepatică severă.
Se recomandă prudență deosebită la administrarea midazolam pacienților cu risc crescut:
-
adulti cu vârsta peste 60 de ani
-
pacienți cu boli cronice sau debilitante
-
pacienţi cu insuficienţă respiratorie cronică
-
pacienţi cu insuficienţă renală cronică, insuficienţă hepatică sau cu insuficienţă cardiacă
-
copii şi adolescenţi cu afecțiuni cardiovasculare.
Poate fi necesară administrarea unor doze mai mici la acești pacienți cu risc crescut. Insuficienţă respitatorie
Midazolamul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă respiratorie cronică, deoarece provoacă depresie respiratorie suplimentară.
Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 6 luni
Din cauaza raportului mai mare între metabolitul activ şi medicamentul original la copiii mai mici, nu poate fi exclusă apariţia depresiei respiratorii tardive ca rezultat al concentraţiilor mari de metabolit activ la grupa cu vârstă cuprinsă între 3 şi 6 luni. Prin urmare, administrarea BUCCOLAM la grupa cu vârstă cuprinsă între 3 şi 6 luni trebuie făcută numai sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătăţii, în condiţiile în care echipamentul de resuscitare este disponibil, funcţia respiratorie poate fi monitorizată şi, dacă este necesar, echipamentul pentru asistare respiratorie este disponibil.
Eliminare modificată a midazolamului
Midazolamul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă renală cronică, insuficienţă hepatică sau insuficienţă cardiacă. Midazolamul se poate acumula, la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau cu insuficienţă hepatică, în timp ce la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, această afecţiune poate provoca scăderea clearance-ului midazolamului.
Utilizare concomitentă cu alte benzodiazepine
Pacienţii care prezintă şi alte afecţiuni sunt mai predispuşi la efecte asupra sistemului nervos central
(SNC), specifice benzodiazepinelor, şi prin urmare poate fi necesară utilizarea unor doze mai scăzute.
Antecedente medicale de abuz de alcool sau de droguri
Midazolamul trebuie evitat la pacienţi cu antecedente medicale de abuz de alcool etilic sau droguri. Amnezie
Midazolamul poate provoca amnezie anterogradă. Excipienți
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine
sodiu”.
Midazolamul este metabolizat de către izoenzima CYP3A4. Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 prezintă potenţial de creştere şi respectiv de scădere a concentraţiilor plasmatice şi, în consecinţă, a efectelor midazolamului, necesitând, prin urmare, ajustări corespunzătoare ale dozelor. Interacţiunile farmacocinetice cu inhibitorii şi inductorii CYP3A4 sunt mai pronunţate în cazul midazolamului administrat pe cale orală comparativ cu administrarea bucofaringiană sau parenterală, deoarece enzimele CYP3A4 sunt de asemenea prezente la nivelul tractului gastro-intestinal superior. După administrarea pe cale bucofaringiană, numai clearance-ul sistemic va fi afectat. După o doză unică de midazolam administrat pe cale bucofaringiană, scăderea efectului clinic maxim ca urmare a inhibării CYP3A4 va fi minimă, în timp ce durata efectului va fi prelungită. Prin urmare, în timpul administrării midazolamului împreună cu un inhibitor al CYP3A4 se recomandă monitorizarea atentă a efectelor clinice şi a semnelor vitale, chiar şi după o doză unică.
Anestezice şi analgezice narcotice
Fentanilul poate scădea clearance-ul midazolamului. Antiepileptice
Administrarea concomitentă împreună cu midazolamul poate provoca creşterea sedării sau a depresiei respiratorii sau cardiovasculare. Midazolamul poate interacţiona cu alte medicamente metabolizate la nivel hepatic, de exemplu fenitoina, provocând potenţarea efectului acesteia.
Blocanţi ai canalelor de calciu
S-a demonstrat că diltiazemul şi verapamilul scad clearance-ul midazolamului şi al altor benzodiazepine şi pot potenţa acţiunile acestora.
Medicamente pentru tratamentul ulcerului
S-a demonstrat că cimetidina, ranitidina şi omeprazolul scad clearance-ul midazolamului şi al altor benzodiazepine şi pot potenţa acţiunile acestora.
Xantine
Metabolismul midazolamului şi al altor benzodiazepine este accelerat de către xantine.
Medicamente dopaminergice
Midazolamul poate provoca inhibiţia levodopa.
Relaxante musculare
De exemplu baclofen. Midazolamul poate provoca potenţarea efectelor relaxantelor musculare, crescând efectele deprimante asupra SNC ale acestora.
Nabilonă
Administrarea concomitentă cu midazolamul poate provoca sedare intensă sau depresie respiratorie şi cardiovasculară.
Medicamente care inhibă CYP3A4
Interacţiunile medicamentoase rezultate în urma administrării bucofaringiene a midazolamului par a fi similare celor observate în cazul administrării intravenoase mai degrabă decât a administrării orale a midazolamului.
Alimente
Sucul de grapefruit scade clearance-ul midazolamului şi potenţează acţiunea acestuia.
Antifungice azolice
Ketoconazolul a provocat creşterea de 5 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a crescut de aproximativ 3 ori.
Voriconazolul a provocat creşterea de 3 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al acestuia a crescut de aproximativ 3 ori.
Fluconazolul şi itraconazolul au provocat creşterea de 2 până la 3 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos şi o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 2,4 ori pentru itraconazol şi de 1,5 ori pentru fluconazol.
Posaconazolul a provocat creşterea de aproximativ 2 ori a concentraţiilor plasmatice ale
midazolamului administrat intravenos.
Antibiotice macrolide
Eritromicina a provocat creşterea de aproximativ 1,6 – 2 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos şi creşterea de 1,5 – 1,8 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a midazolamului.
Claritromicina a provocat creşterea de 2,5 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos şi creşterea de 1,5 – 2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.
Inhibitori ai proteazei HIV
Administrarea concomitentă a inhibitorilor de protează (de exemplu saquinavir şi alţi inhibitori ai proteazei HIV) poate provoca o creştere accentuată a concentraţiei midazolamului. După administrarea concomitentă cu lopinavir potenţat cu ritonavir, concentraţiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos au crescut de 5,4 ori, asociate cu o creştere similară a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.
Blocanţi ai canalelor de calciu
O doză unică de diltiazem a crescut concentraţiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos cu aproximativ 25%, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit cu 43%.
Diferite medicamente
Atorvastatina a demonstrat o creştere de 1,4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului
administrat intravenos, comparativ cu grupul de control. Medicamente inductoare ale CYP3A4
Rifampicina
600 mg o dată pe zi, timp de 7 zile a provocat scăderea concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos cu aproximativ 60%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a scăzut cu aproximativ 50-60%.
Plante
Plantele de tipul sunătoarei provoacă scăderea concentraţiilor plasmatice ale midazolamului cu aproximativ 20-40%, împreună cu o scădere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare cu aproximativ 15-17%. În funcţie de extractul specific de sunătoare, efectul inductor al CYP3A4 poate varia.
Interacţiuni medicamentoase (IM) farmacodinamice
Administrarea concomitentă a midazolamului cu alte medicamente sedative/hipnotice şi cu medicamente cu acţiune deprimantă asupra SNC, incluzând alcoolul etilic, poate provoca sedare intensă şi depresie respiratorie.
Exemplele includ derivaţi opiozi (utilizaţi ca analgezice, antitusive sau în tratamente substitutive), antipsihotice, alte benzodiazepine utilizate ca anxiolitice sau hipnotice, barbiturice, propofol, ketamină, etomidat, antidepresive sedative, antihistaminice H1 de generaţie veche şi medicamente antihipertensive cu acţiune centrală.
Alcoolul etilic (incluzând medicamentele care conţin alcool etilic) poate mări în mod semnificativ efectul sedativ al midazolamului. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în cazul administrării midazolamului (vezi pct. 4.4).
Midazolamul scade concentraţia alveolară minimă (CAM) a anestezicelor inhalatorii.
Efectul inhibitorilor CYP3A4 poate fi mai pronunţat la sugari, deoarece o parte a dozei administrată pe cale bucofaringiană este probabil înghiţită şi absorbită la nivelul tractului gastro-intestinal.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea midazolamului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidențiat un efect teratogen toxic asupra funcţiei de reproducere, dar s-a observat fetotoxicitate la om, ca şi în cazul altor benzodiazepine. Nu există date asupra sarcinilor expuse în primele două trimestre de sarcină.
S-a raportat că administrarea dozelor mari de midazolam în ultimul trimestru de sarcină sau în timpul
travaliului provoacă reacţii adverse materne sau fetale (risc de aspiraţie a lichidelor şi conţinutului
gastric în timpul travaliului la mamă, ritm cardiac fetal neregulat, hipotonie, capacitate scăzută de supt, hipotermie şi depresie respiratorie a nou-născutului).
Midazolamul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar. În cazul în care se administrează midazolamul în al treilea trimestru de sarcină trebuie luat în considerare riscul pentru nou-născuţi.
Alăptarea
Midazolamul se excretă în laptele uman în cantităţi mici (0,6%). Prin urmare, este posibil ca oprirea alăptării să nu fie necesară în urma administrării unei doze unice de midazolam.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii (vezi pct. 5.3).
Midazolamul are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Sedarea, amnezia, tulburarea atenţiei şi afectarea funcţiei musculare pot afecta în mod negativ, capacitatea de a conduce vehicule, de a merge cu bicicleta sau de a folosi utilaje. După ce i s-a administrat midazolam, pacientul trebuie avertizat să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la recuperarea completă.
Rezumatul profilului de siguranţă
Studiile clinice publicate evidenţiază faptul că midazolamul a fost administrat pe cale bucofaringiană la aproximativ 443 copii și 224 adulți cu convulsii. Depresia respiratorie a apărut cu o frecvenţă de cel mult 5%, chiar dacă aceasta este o complicaţie cunoscută a convulsiilor, dar este corelată în acelaşi timp cu administrarea midazolamului. Un episod de prurit a fost posibil atribuit administrării midazolamului pe cale bucală.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate în cazul administrării midazolamului pe cale bucofaringiană , în cadrul studiilor clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.
Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează:
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100 Foarte rare: < 1/10000
Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:
| Clasificarea pe aparate, sisteme şiorgane | Frecvenţă: Reacţia adversă la medicament |
| Tulburări psihice | Foarte rare:Agresivitate**, agitaţie**, furie**, stare confuzională**, dispoziţie euforică**, halucinaţii**, ostilitate**, tulburări de mişcare**, violenţă fizică** |
| Tulburări ale sistemului nervos | Frecvente:Sedare, somnolenţă, scăderea gradului de conştienţăDepresie respiratorie |
| Foarte rare:Amnezie anterogradă**, ataxie**, ameţeli**, cefalee**, convulsii**, reacţii paradoxale** | |
| Tulburări cardiace | Foarte rare:Bradicardie**, stop cardiac**, hipotensiune arterială**, vasodilataţie** |
| Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale | Foarte rare:Apnee**, dispnee**, laringospasm**, stop respirator** |
| Tulburări gastro-intestinale | Frecvente:Greaţă şi vărsăturiFoarte rare:Constipaţie**, xerostomie** |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat | Mai puţin frecvente:Prurit, erupţie cutanată tranzitorie şi urticarie Cu frecvenţă necunoscută:Angioedem* |
| Tulburări generale şi la nivelullocului de administrare | Foarte rare: Fatigabilitate**, sughiţ** |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Cu frecvenţă necunoscută: Reacție anafilactică* |
** Apariţia acestor reacţii adverse, care pot avea relevanţă în cazul administrării bucofaringiene, a fost raportată când midazolamul s-a administrat parenteral la copii şi/sau adulţi.
* RA identificată după punerea pe piaţă
Descrierea anumitor reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cărora li se administrează benzodiazepine s-a înregistrat un risc crescut de căderi şi fracturi.
Accidentele cu risc letal pot apărea mai frecvent la pacienţi cu insuficienţă respiratorie sau cardiacă preexistentă, în special în cazul în care se administrează doze crescute (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
Simptome
Supradozajul cu midazolam poate să prezinte risc vital, dacă pacientul prezintă insuficienţă respiratorie sau cardiacă preexistentă, sau când este asociat cu alte medicamente deprimante asupra SNC (incluzând alcoolul etilic).
Supradozajul cu benzodiazepine se manifestă de obicei prin grade diferite de deprimare a sistemului nervos central, de la somnolenţă până la comă. În cazurile uşoare, simptomele includ somnolenţă, confuzie mentală şi letargie, în cazurile mai grave, simptomele pot include ataxie, hipotonie, hipotensiune arterială, depresie respiratorie, rareori comă şi foarte rar, deces.
Abordare terapeutică
În tratamentul supradozajului cu orice medicament, trebuie ţinut cont de faptul că este posibil să se fi
administrat mai multe medicamente.
În urma supradozajului cu midazolam administrat pe cale orală, se pot induce vărsături (în decurs de o oră), dacă pacientul este conştient sau se poate efectua lavajul gastric cu protecţia căilor respiratorii, dacă pacientul nu este conştient. Dacă golirea stomacului nu prezintă niciun avantaj, poate fi administrat cărbune activat pentru a reduce absorbţia medicamentului. O atenţie deosebită trebuie acordată funcţiilor respiratorii şi cardiovasculare într-o unitate de terapie intensivă.
Flumazenilul poate fi utilizat ca antidot.
Proprietăți farmacologice - BUCCOLAM 5mg/ml
Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, derivaţi de benzodiazepină, codul ATC: N05CD08.
Mecanism de acţiune
Midazolamul este un derivat al grupului imidazobenzodiazepinelor. Baza liberă este o substanţă lipofilă cu solubilitate scăzută în apă. Azotul bazic din poziţia 2 a inelului imidazobenzodiazepinic permite ca midazolamul să formeze o sare hidroclorică cu acizii. Aceasta produce o soluţie stabilă adecvată pentru administrarea bucofaringiană.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacologică a midazolamului este de scurtă durată, datorită metabolizării rapide. Midazolamul prezintă efect anticonvulsivant. Prezintă de asemenea un pronunţat efect sedativ şi hipnotic, precum şi un efect anxiolitic şi miorelaxant.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În patru studii controlate cu diazepam administrat pe care rectală şi într-un studiu în care s-a administrat diazepam intravenos pentru comparaţie, la un număr total de 688 de copii, s-a observat dispariţia semnelor vizibile de convulsii în decurs de 10 minute la 65% până la 78% din copiii cărora li s-a administrat midazolam pe cale bucofaringiană. În plus, în două studii s-a observat dispariţia semnelor vizibile de convulsii în decurs de 10 minute, fără recăderi în decurs de o oră de la administrare, la 56% până la 70% dintre copii. Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse la medicament, raportate pentru midazolamul administrat pe cale bucofaringiană în timpul studiilor clinice publicate, au fost similare reacţiilor adverse la medicament raportate în grupul de comparaţie în care s-a administrat diazepam pe cale rectală.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu BUCCOLAM la subgrupa de copii şi adolescenţi cu vârstă < 3 luni, având ca motivaţie faptul că acest medicament nu prezintă un beneficiu terapeutic semnificativ, comparativ cu tratamentele existente pentru aceşti pacienţi.
În tabelul de mai jos sunt prezentaţi parametrii farmacocinetici simulaţi pentru dozele recomandate la copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi sub 18 ani, pe baza studiului farmacocinetic populaţional, precum și parametri farmacocinetici pentru doza recomandată la adulți, pe baza unui studiu de biodisponibilitate la subiecți adulți sănătoși:
| Doză | Vârstă | Parametru | Valoare medie | SD |
| 2,5 mg | între 3 luni şi < 1 an | ASC0-inf (ng.oră/ml) | 168 | 98 |
| Cmax (ng/ml) | 104 | 46 | ||
| 5 mg | între 1 an şi < 5 ani | ASC0-inf (ng.oră/ml) | 242 | 116 |
| Cmax (ng/ml) | 148 | 62 | ||
| 7,5 mg | între 5 ani şi < 10 ani | ASC0-inf (ng.oră/ml) | 254 | 136 |
| Cmax (ng/ml) | 140 | 60 | ||
| 10 mg | între 10 ani şi < 18 ani | ASC0-inf (ng.oră/ml) | 189 | 96 |
| Cmax (ng/ml) | 87 | 44 | ||
| 10 mg | > 18 ani | ASC0-inf (ng.oră/ml) | 269 | 62 |
| Cmax (ng/ml) | 71 | 29 |
Pe baza unui studiu farmacocinetic, parametri farmacocinetici simulați pentru doza recomandată la adulți (mai puțin vârstnici și obezi) au sugerat că doza de 10 mg la toți adulții oferă o expunere la medicament similară cu dozele terapeutice corespunzatoare tuturor grupelor de vârstă la copii și adolescenți.
Absorbţie
Midazolamul este absorbit rapid după administrarea bucofaringiană. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 30 minute. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a midazolamului administrat pe cale bucofaringiană este de aproximativ 75%. Biodisponibilitatea midazolamului administrat pe cale bucofaringiană a fost estimată la 87% la copii cu malarie severă şi convulsii.
Distribuţie
Midazolamul este foarte lipofil şi se distribuie extensiv. Se estimează că volumul de distribuţie la starea de echilibru după administrarea bucofaringiană este de 5,3 l/kg.
Aproximativ 96-98% din midazolam se leagă de proteinele plasmatice. Fracţiunea principală a legării de proteinele plasmatice se datorează albuminei. Trecerea midazolamului în lichidul cefalorahidian este lentă şi nesemnificativă. S-a demonstrat că midazolamul traversează lent placenta la om şi intră în circulaţia fetală. Cantităţi mici de midazolam se găsesc în laptele uman.
Metabolizare
Midazolamul se elimină aproape în întregime prin metabolizare. Fracţiunea dozei extrase de către ficat a fost estimată la 30-60%. Midazolamul este hidroxilat de către izoenzima citocromului P4503A4, iar metabolitul principal urinar şi plasmatic este alfa-hidroximidazolamul. În urma administrării bucofaringiene , raportul ariei de sub curba concentraţiei plasmatice între alfa-hidroximidazolam şi midazolam este de 0,46 la copii și 0,28 la adulți.
Într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile metabolitului s-au dovedit a fi superioare la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârstă mai mică, faţă de cei cu vârstă mai mare, de aceea par a avea o importanţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi.
Eliminare
La copii, clearance-ul plasmatic al midazolamului în urma administrării bucofaringiene este de
30 ml/kg şi min. Timpurile de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, iniţial şi terminal, sunt de 27 şi, respectiv, de 204 minute. Midazolamul este eliminat în principal pe cale renală (60-80% din doza injectată) şi se regăseşte sub forma alfa-hidroximidazolamului glucuronoconjugat. Mai puţin de 1% din doză se regăseşte în urină sub forma medicamentului nemodificat.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Expunerea la midazolam după administrarea orală la adulți cu vârsta cuprinsă între 60 și 70 de ani este similară cu expunerea la adulții tineri. Expunerea la vârstnici după administrarea bucofaringiană nu este cunoscută, dar poate crește deoarece după administrarea intravenoasă timpul de înjumătățire plasmatică poate crește până la de patru ori mai mult.
Pacienţi obezi
Timpul mediu de înjumătățire al midazolamului după administrarea bucofaringiană la adulți cu un IMC între 30 și 34 este similar cu adulții cu un IMC între 25 și 30 (8,4 față de 5,5 ore). Timpul de înjumătățire plasmatică la adulții cu IMC peste 34 este necunoscut, dar poate crește deoarece în cazul administrării intravenoase,timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este mai mare la pacienţii obezi comparativ cu pacienţii non-obezi (5,9 ore faţă de 2,3 ore). Aceasta se datorează unei creşteri cu aproximativ 50% a volumului de distribuţie corectat pentru greutatea totală a corpului. Clearance-ul nu prezintă diferenţe semnificative la pacienţii obezi faţă de cei non-obezi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi mai lung şi
clearance-ul poate fi mai scăzut comparativ cu valorile observate la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este similar cu cel al voluntarilor sănătoşi.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit de până la şase ori în afecţiunile severe.
Insuficienţă cardiacă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă este prelungit comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.4).
Expunerea după administrarea celei de-a doua doze în cadrul aceluiaşi episod convulsiv
Datele de expunere simulată demonstrează faptul că ASC generală creşte de aproximativ două ori când se administrează a doua doză la 10, 30 şi 60 minute după prima doză. A doua doză administrată după 10 minute determină o creştere semnificativă a Cmax medie de aproximativ 1,7 – 1,9 ori. La 30 şi
60 minute, eliminarea semnificativă a midazolamului s-a produs deja şi prin urmare creşterea Cmax
medie este mai puţin pronunţată: de 1,3 – 1,6 ori şi, respectiv, de 1,2 – 1,5 ori (vezi pct. 4.2).
Rasă
Studiile clinice au inclus pacienți din grupuri cu persoane din Japonia și din afara Japoniei și nu au fost identificate diferențe ale profilului farmacocinetic după expunerea la BUCCOLAM.
Nu este justificată nicio ajustare a dozei.
Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu privind fertilitatea la şobolani, în cadrul căruia s-au administrat doze de 10 ori mai mari
faţă de doza clinică, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la animale.
Nu există alte date preclinice relevante pentru medicul prescriptor, în plus faţă de datele deja incluse în alte secţiuni ale RCP.
Proprietăți farmaceutice - BUCCOLAM 5mg/ml
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului şi transformarea midazolamului în sare hidroclorică)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
BUCCOLAM 2,5 mg soluţie bucofaringiană
18 luni
BUCCOLAM 5 mg, 7,5 mg, 10 mg soluţie bucofaringiană
2 ani.
A se păstra seringa pentru administrare orală în tubul protector din plastic. A nu se păstra la frigider sau congela.
Seringă (din polipropilenă) preumplută, pentru administrare orală, de culoarea chihlimbarului, fără ac, prevăzută cu piston (din polipropilenă) şi capac (din polietilenă cu densitate crescută), ambalată într- un tub din plastic, prevăzut cu capac.
| Concentraţia | Volumulsoluţiei | Volumul seringii | Interval de vârstă | Culoarea etichetei |
| 2,5 mg | 0,5 ml | 1 ml | între 3 luni şi < 1 an | Galbenă |
| 5 mg | 1 ml | 3 ml | între 1 an şi < 5 ani | Albastră |
| 7,5 mg | 1,5 ml | 3 ml | între 5 ani şi < 10 ani | Violet |
| 10 mg | 2 ml | 3 ml | peste10 ani şi adulți | Portocaliu |
BUCCOLAM este disponibil în două mărimi de ambalaj:
-
Cutii conţinând 2 seringi preumplute.
-
Cutii conţinând 4 seringi preumplute.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
şi alte instrucţiuni de manipulare
Administrarea BUCCOLAM
BUCCOLAM nu se administrează pe cale intravenoasă.
Se ţine tubul din plastic şi se trage de capac. Se scoate seringa din tub.
Pasul 1
Se scoate capacul de culoare roşie de pe vârful seringii şi se elimină în condiţii de siguranţă.
Pasul 2
Pasul 3
| Utilizând degetul arătător şi policele, se prinde şi se trage uşor de obrazul pacientului. Se introduce vârful seringii în partea din spate a spaţiului dintre faţa internă a obrazului şi gingia inferioară. |
Se apasă lent pistonul seringii până când pistonul se opreşte.
Toată cantitatea de soluţie trebuie introdusă lent în spaţiul dintre gingie şi obraz (în cavitatea bucală).
Dacă este necesar (pentru volume mai mari şi/sau la pacienţi mai mici), aproximativ jumătate din doză trebuie administrată lent într-o parte a cavităţii bucale şi apoi se administrează lent cealaltă jumătate în partea cealaltă.
Pasul 4
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
