SIKLOS 1000mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - SIKLOS 1000 mg
Siklos este indicat pentru prevenirea crizelor vaso-ocluzive dureroase recurente, incluzând sindromul toracic acut la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 2 ani, care suferă de o formă simptomatică a drepanocitozei. (vezi pct. 5.1).
Tratamentul cu Siklos trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea pacienților cu drepanocitoză.
Doze
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta mai mare de 2 ani
Doza se bazează pe greutatea corporală a pacientului (g.c.).
Doza iniţială de hidroxicarbamidă este de 15 mg/kg, iar doza uzuală este cuprinsă între 15 şi 30 mg/kg şi zi.
Doza de Siklos trebuie menţinută atâta timp cât pacientul răspunde la tratament, fie sub aspectul clinic fie sub cel hematologic (de exemplu, creşterea hemoglobinei F (HbF), volumul corpuscular mediu (VCM), scăderea numărului de neutrofile).
În cazul lipsei de răspuns (reapariţia crizelor sau lipsa scăderii frecvenţei acestora), doza zilnică poate fi crescută în trepte de câte 2,5 până la 5 mg/kg şi zi, utilizând concentraţia cea mai adecvată.
În situaţii excepţionale, poate fi justificată administrarea unei doze maxime de 35 mg/kg şi zi, în condiţiile unei monitorizări hematologice atente (vezi pct. 4.4).
Dacă pacientul nu răspunde la doza maximă de hidroxicarbamidă (35 mg/kg şi zi) administrată timp de trei până la şase luni, poate fi avută în vedere întreruperea permanentă a tratamentului cu Siklos.
Dacă numărul elementelor figurate sanguine se află la valori toxice, administrarea Siklos trebuie întreruptă temporar, permiţând refacerea numărului de elemente figurate sanguine. De obicei, această refacere hematologică apare în decurs de două săptămâni. Apoi, tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută. După aceea, doza de Siklos poate fi crescută din nou, sub o atentă monitorizare hematologică. O doză care determină toxicitate hematologică nu trebuie administrată mai mult de două ori.
Intervalul de toxicitate poate fi caracterizat prin următoarele rezultate ale testelor de sânge: Neutrofile < 1500/mm3
Trombocite < 80000/mm3 Hemoglobină < 4,5 g/dl
Reticulocite < 80000/mm3 în cazul în care concentraţia hemoglobinei < 9 g/dl
Datele pe termen lung cu privire la utilizarea continuă a hidroxicarbamidei la pacienţii cu drepanocitoză sunt disponibile pentru copii şi adolescenţi, cu o perioadă de urmărire de 12 ani la copii şi adolescenţi şi de peste 13 ani la adulţi. În prezent, nu se cunoaşte care trebuie să fie durata tratamentului cu Siklos. Durata tratamentului este responsabilitatea medicului care îl prescrie şi trebuie să se bazeze pe starea clinică şi statusul hematologic al fiecărui pacient.
Grupe speciale de pacienți
Copii cu vârsta mai mică de 2 ani
Siguranța și eficacitatea hidroxicarbamidei la copii, de la naștere până la 2 ani, nu au fost încă stabilite. Datele limitate sugerează că 20 mg/kg /zi au redus episoadele dureroase și au fost sigure la copiii cu vârsta sub 2 ani, dar siguranța tratamentului pe termen lung rămâne de stabilit. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă renală
Întrucât excreţia renală reprezintă principala cale de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se ia în considerare reducerea dozei de Siklos. La pacienţii cu un clearance al creatininei
≤ 60 ml/min, doza iniţială de Siklos trebuie scăzută cu 50%. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor sanguini. Siklos nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu există date care să susţină specific ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor sanguini. Din motive de siguranţă, Siklos este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Pentru dozele prescrise individuale, comprimatul sau jumătatea sau sfertul de comprimat trebuie luat o dată pe zi, de preferinţă dimineaţa înaintea micului dejun, când este necesar, cu un pahar cu apă sau cu o cantitate foarte mică de alimente.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele, acestea pot fi dezintegrate cu o cantitate mică de apă într-o linguriţă, imediat înaintea administrării. Adăugarea unei picături de sirop sau amestecul cu alimente pot masca gustul amar posibil.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Insuficienţă hepatică severă (clasa C pe scala Child-Pugh).
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
Atingerea unor valori toxice de supresie medulară, conform descrierii de la pct. 4.2. Alăptarea (vezi pct. 4.6).
Supresia măduvei osoase
Tratamentul cu Siklos necesită o supraveghere clinică atentă. Statusul hematologic, precum şi funcţiile renală şi hepatică, trebuie evaluate înainte de începerea tratamentului, precum şi pe durata acestuia, în mod repetat. În timpul tratamentului cu Siklos, numărul elementelor figurate sanguine trebuie monitorizat o dată pe lună în perioada de iniţiere a tratamentului (mai exact, în primele două luni), precum şi în cazul în care doza zilnică de hidroxicarbamidă este de până la 35 mg/kg. Pacienţii care sunt stabili la doze mai mici trebuie monitorizaţi la fiecare 2 luni.
În cazul în care se constată o deprimare marcată a funcţiei măduvei osoase, tratamentul cu Siklos trebuie întrerupt. În general, neutropenia reprezintă prima şi cea mai frecventă manifestare a supresiei hematologice. Trombocitopenia şi anemia apar mai puţin frecvent şi rareori se manifestă fără să fie precedate de neutropenie. De obicei, refacerea din starea de deprimare medulară este rapidă după întreruperea tratamentului. Tratamentul cu Siklos poate fi reluat apoi cu o doză uşor scăzută (vezi pct. 4.2).
Insuficiență renală și hepatică
Siklos trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2).
Deoarece nu există date suficiente la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, Siklos trebuie utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.2).
Ulcere ale membrelor inferioare și toxicități vasculitice cutanate
Siklos trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu ulcer al membrului inferior. Ulcerele membrelor inferioare reprezintă o complicaţie frecventă a drepanocitozei, dar au fost raportate şi la pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă. La pacienţii cu tulburări mieloproliferative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamidă, au apărut toxicităţi vasculitice cutanate, incusiv ulceraţii vasculitice şi gangrenă. Aceste toxicităţi vasculitice au fost raportate cel mai adesea la pacienţi care au efectuat sau efectuează în prezent tratament cu interferon. Datorită potenţialelor efecte clinice severe ale ulcerelor cutanate de origine vasculitică, raportate la pacienţii cu boală mieloproliferativă, în cazul apariţiei de ulceraţii cutanate de origine vasculitică se recomandă întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă şi/sau scăderea dozei. Rareori, ulcerele sunt determinate de vasculita leucocitoclastică.
Deficiență de celule stem limbice
În timpul tratamentului cu hidroxicarbamidă au fost raportate cazuri de deficiență de celule stem limbice. În unele cazuri, deficiența de celule stem limbice s-a ameliorat după întreruperea tratamentului. Pacienții care prezintă semne și simptome relevante (vedere redusă/afectată, fotofobie, roșeață și durere) trebuie trimiși la oftalmolog. Dacă se confirmă deficiența de celule stem limbice, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.
Macrocitoză
Hidroxicarbamida determină macrocitoză, care poate masca dezvoltarea accidentală a unui deficit de acid folic sau de vitamină B12. Se recomandă administrarea profilactică de acid folic.
Cancerigenitate
Hidroxicarbamida este, fără îndoială, genotoxică în cadrul unei game largi de sisteme de testare. Se presupune că hidroxicarbamida este carcinogenă pentru mai multe specii. La pacienţii care au primit tratament cu hidroxicarbamidă pe termen lung pentru boli mieloproliferative, au fost raportate cazuri de leucemie secundară. Nu se cunoaşte dacă acest efect leucemogen se datorează hidroxicarbamidei
sau este asociat afecţiunii preexistente a pacientului. De asemenea, la pacienţii care au primit tratament cu hidroxicarbamidă pe termen lung, s-a raportat apariţia cancerului cutanat.
Administrare în condiții de siguranță și monitorizare
Pacienţii şi/sau părinţii sau tutorele legal trebuie să fie capabili să urmeze indicaţiile cu privire la administrarea acestui medicament, precum şi la activităţile de monitorizare şi îngrijire.
Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune cu hidroxicarbamida.
La pacienţii infectaţi cu HIV, care au primit hidroxicarbamidă în asociere cu medicamente antiretrovirale de primă generație, în special didanozină plus stavudină, s-au raportat pancreatită potenţial letală şi hepatotoxicitate, precum şi neuropatie periferică severă. Pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă în asociere cu didanozină, stavudină şi indinavir au prezentat o scădere mediană a numărului celulelor CD4 de aproximativ 100/mm3.
Utilizarea concomitentă a hidroxicarbamidei cu alte medicamente imunosupresoare sau cu radioterapie poate accentua supresia medulară, tulburările gastro-intestinale sau mucozita. Un eritem determinat de radioterapie poate fi agravat de hidroxicarbamidă.
Utilizarea concomitentă a hidroxicarbamidei cu un vaccin cu virus viu poate potenţa replicarea virusului vaccinal şi/sau poate creşte reacţiile adverse determinate de acesta, deoarece mecanismele normale de apărare pot fi suprimate de către hidroxicarbamidă. Vaccinarea cu vaccin cu virus viu a unui pacient care ia hidroxicarbamidă poate determina infecţii grave. În general, răspunsul anticorpic al pacienţilor la vaccin poate fi scăzut. Tratamentul cu Siklos şi imunizarea concomitentă cu un vaccin cu virus viu, trebuie efectuate numai în cazul în care beneficiile depăşesc în mod evident potenţiale riscuri.
Interferența cu sistemele de monitorizare continuă a glicemiei
Hidroxicarbamida poate crește în mod fals rezultatele privind glicemia obținute cu senzorul de la anumite sisteme de măsurare continuă a glicemiei (MCG) și poate duce la hipoglicemie dacă dozarea insulinei se bazează pe rezultatele privind glicemia obținute cu acest senzor.
Femei aflate la vârsta fertilă/Metode de contracepţie la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă şi cărora li se administrează hidroxicarbamidă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide şi să informeze imediat medicul dacă acest lucru se întâmplă.
La femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă cu insistenţă utilizarea unei metode eficace de contracepţie.
În cazul în care este posibil, pacientele (bărbaţi şi femei) care urmează tratament cu hidroxicarbamidă şi care doresc să conceapă un copil trebuie să oprească tratamentul cu 3-6 luni înainte de sarcină.
Evaluarea raportului risc-beneficiu trebuie efectuată individual, luând în considerare riscul tratamentului cu hidroxicarbamidă vizavi de trecerea la un program de transfuzii sanguine.
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pacientele care urmează tratament cu hidroxicarbamidă trebuie atenţionate asupra riscurilor pentru făt.
Datele provenite din utilizarea hidroxicarbamidei la femeile gravide sunt limitate. Siklos nu este recomandat în timpul sarcinii.
Pacienta trebuie instruită să contacteze imediat un medic în caz de suspiciune de sarcină. Alăptarea
Hidroxicarbamida se excretă în laptele uman. Datorită potenţialului de reacţii adverse severe la copii, alăptarea trebuie întreruptă înainte de a lua Siklos.
Fertilitatea
Fertilitatea la bărbaţi poate fi afectată de tratament. Au fost observate la bărbați cazuri foarte frecvente de oligospermie sau azoospermie reversibile, deşi aceste tulburări sunt, de asemenea, asociate bolii preexistente. S-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculini (vezi pct. 5.3).
Siklos are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă ameţeală în timpul tratamentului cu Siklos.
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul de siguranță al hidroxicarbamidei în drepanocitoză a fost stabilit în urma studiilor clinice și confirmat cu studii de cohortă pe termen lung care au inclus până la 1 903 pacienți adulți și copii cu vârsta peste 2 ani.
Reacţia adversă cea mai frecvent raportată este supresia medulară, având neutropenia cea mai frecventă manifestare. Deprimarea măduvei osoase reprezintă efectul toxic care limitează creşterea dozei de hidroxicarbamidă. Atunci când doza maximă tolerată nu este atinsă, apar episoade tranzitorii de mielotoxicitate, de obicei la mai puţin de 10% dintre pacienţi, în timp ce în condiţiile administrării dozei maxime tolerate, mai mult de 50% dintre pacienţi pot prezenta episoade reversibile de supresie medulară. Aceste reacţii adverse pot fi anticipate pe baza caracteristicilor farmacologice ale hidroxicarbamidei. Creşterea treptată a dozei poate ajuta la diminuarea acestor efecte (vezi pct. 4.2).
Datele clinice obţinute de la pacienţii cu drepanocitoză nu au indicat semne ale unor reacţii adverse ale hidroxicarbamidei asupra funcţiilor hepatică şi renală.
Rezumat tabelar al reacțiilor adverse
Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil legate de tratament sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme şi organe, precum şi în funcţie de frecvenţa absolută de apariţie. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (> 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente
(> 1/1 000, < 1/100); rare (> 1/10 000, < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii :
| Tumori benigne, maligne şi nespecificateCu frecvenţă necunoscută: Leucemie şi, la pacienţii vârstnici, cancere cutanate |
| Tulburări hematologice şi limfatice:Foarte frecvente: Deprimarea măduvei osoase1 incluzând neutropenie(< 1,5 x 109/l), reticulocitopenie (< 80 x 109/l), macrocitoză2Frecvente: Trombocitopenie (< 80 x 109/l), anemie (hemoglobina< 4,5 g/dl)3 |
| Tulburări ale sistemului nervos:Frecvente: CefaleeMai puţin frecvente: Ameţeală |
| Tulburări oculare:Cu frecvenţă necunoscută: Deficiență de celule stem limbice |
| Tulburări vasculare:Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie |
| Tulburări gastro-intestinale:Mai puţin frecvente: GreaţăCu frecvenţă necunoscută: Tulburări gastro-intestinale, vărsături, ulcer gastro-intestinal, hipomagneziemie severă |
| Tulburări hepatobiliare:Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:Frecvente Reacţii cutanate (de exemplu, pigmentare orală, unghială şi cutanată) şi mucozită orală.Mai puţin frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, melanonichie, alopecie Rare: Ulcere de membru inferiorFrecvență foarte rară : Lupus eritematos sistemic și cutanat |
| Cu frecvenţă necunoscută: Xeroză |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului:Foarte frecvente : Oligospermie, azoospermie4Cu frecvenţă necunoscută: Amenoree |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:Cu frecvenţă necunoscută: Febră |
| Investigaţii diagnostice:Cu frecvenţă necunoscută: Creştere în greutate5 |
1 Refacerea hematologică apare, de obicei, în decurs de două săptămâni de la întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă.
2 Macrocitoza determinată de hidroxicarbamidă nu depinde de vitamina B12 sau de acidul folic.
3 În principal, datorită infecţiei cu Parvovirus sau sechestrării splenice sau hepatice, insuficienței renale.
4 Oligospermia şi azoospermia sunt, în general, reversibile, dar trebuie luate în considerare în cazul în care se doreşte paternitate (vezi pct. 5.3). Aceste tulburări sunt, de asemenea, asociate afecţiunii preexistente.
5 Poate fi un efect al îmbunătăţirii stării generale.
Copii și adolescenți
Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt, în general, asemănătoare celor observate la adulți. Datele obținute ulterior punerii pe piață dintr-un studiu observațional realizat cu Siklos (Escort HU) la un grup mare de pacienți (n=1 906) cu siclemie au demonstrat că pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și 10 ani au prezentat un risc mai mare de neutropenie și un risc mai mic de xerodermie, alopecie, cefalee și anemie. Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 18 ani au prezentat un risc mai mic de xerodermie, ulcerații cutanate, alopecie, creștere în greutate și anemie, comparativ cu pacienții adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
Toxicitatea cutaneo-mucoasă acută a fost raportată la pacienţii care au primit hidroxicarbamidă în doze de câteva ori mai mari decât cele terapeutice. Au fost observate dureri, eritem violaceu, edem al palmelor şi plantelor urmat de descuamarea mâinilor şi picioarelor, hiperpigmentare cutanată generalizată severă şi stomatită.
La pacienţii cu drepanocitoză, depresia severă a măduvei osoase a fost raportată în cazuri izolate de supradozaj cu hidroxicarbamidă între 2 și 10 ori mai mare decât doza prescisă (până la de 8,57 de ori mai mult decât doza maximă recomandată de 35 mg/kg şi zi). Se recomandă monitorizarea numărului de elemente figurate sanguine timp de câteva săptămâni după supradozaj, întrucât refacerea ar putea fi întârziată.
Tratamentul supradozajului constă în lavaj gastric, urmat de tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiei măduvei osoase.
Proprietăți farmacologice - SIKLOS 1000 mg
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, cod ATC: L01XX05.
Mecanism de acțiune
Toate mecanismele de acţiune ale hidroxicarbamidei nu sunt pe deplin cunoscute. Unul dintre mecanismele de acţiune este creşterea concentraţiilor hemoglobinei fetale (HbF) la pacienţii cu drepanocitoză. HbF interferează cu polimerizarea HbS, întârziind astfel instalarea aspectului falciform al eritrocitului și, la rândul său, scade ocluzia vasculară și hemoliza. În toate studiile clinice, după utilizarea de hidroxicarbamidă a existat o creştere semnificativă a valorii HbF faţă de valorile iniţiale. Creșterea HbF determină și o creștere a supraviețuirii eritrocitelor și a valorii totale a hemoglobinei, reducând astfel anemia la acești pacienți.
Hidroxicarbamida s-a dovedit a fi asociată cu generarea de oxid nitric, ceea ce sugerează faptul că oxidul nitric stimulează sinteza guanozin-monofosfatazei ciclice (cGMP), care apoi activează o proteinkinază şi creşte sinteza de HbF. Alte efecte farmacologice cunoscute ale hidroxicarbamidei, care pot contribui la efectele sale benefice asupra drepanocitozei, includ scăderea numărului de neutrofile, creşterea conţinutului de apă al celulelor roșii sangvine, creşterea deformabilităţii eritrocitelor „în seceră” şi modificarea adeziunii eritrocitelor la endoteliu.
În plus, hidroxicarbamida determină o inhibare imediată a sintezei de ADN, acţionând ca inhibitor de ribonucleotid-reductază, fără a influenţa sinteza de acid ribonucleic sau de proteine.
Efecte farmacodinamice
În afară de o corelare inconstantă între reducerea frecvenţei crizelor şi creşterea HbF, efectul citoreductiv al hidroxicarbamidei, în special scăderea neutrofilelor, a fost factorul care a prezentat cea mai puternică corelare cu reducerea frecvenţei crizelor.
Eficacitate și siguranță clinică
În aproape toate studiile clinice efectuate la pacienţi cu drepanocitoză, hidroxicarbamida a redus frecvenţa episoadelor vaso-ocluzive cu 40% până la 80%, la copii şi adulţi. Aceeaşi scădere a fost observată la numărul de internări în spital şi de zile de spitalizare la grupurile tratate. În câteva studii, frecvenţa anuală a manifestărilor sindromului toracic acut a fost, de asemenea, redusă cu 25 până la 68% în timpul administrării de hidroxicarbamidă. Sindromul toracic acut reprezintă o complicaţie
frecventă, cu risc letal, a drepanocitozei, fiind caracterizat prin dureri toracice sau febră sau dispnee, cu infiltrat toracic recent, evidenţiat pe radiografia pulmonară.
S-a demonstrat un beneficiu clinic susţinut la pacienţii care continuă tratamentul cu hidroxicarbamidă timp de peste 8 ani.
La 1 906 pacienți incluși în studiul de cohortă ESCORT HU, după douăsprezece și după douăzeci și patru de luni de tratament cu hidroxicarbamidă și comparativ cu valorile inițiale, s-a observat o creștere semnificativă a valorii Hb (+1,4 g/dl și 1,5 g/dl) și a procentului de HbF (+14,65% și 15%). În paralel, după un an de tratament s-a înregistrat o reducere semnificativă a numărului de crize dureroase cu durata >48 ore (-40% la copii și -50% la adulți), de episoade de STA (-68% la copii și -57% la adulți), și a spitalizărilor (-44% la copii și -45% la adulți), iar procentul de pacienți care necesită transfuzie de sânge a scăzut cu 50%. Profilul de siguranță al hidroxicarbamidei la adulți și la copii observat în cadrul ESCORT-HU a fost în concordanță cu datele publicate anterior, fără riscuri noi (Montalembert 2021).
Copii și adolescenți
În studiul NOHARM (Opoka 2017), copiii cu vârsta medie de 2,2 ani (între 1 și 3,99 ani) au fost randomizați fie la hidroxicarbamidă (n=104), fie la placebo (n=104). Tratamentul a fost administrat o dată pe zi, în doză de 20±2,5 mg/kg, timp de 12 luni. Un rezultat clinic complex legat de drepanocitoză (criză vaso-ocluzivă dureroasă, dactilită, sindrom toracic acut, sechestrare splenică sau transfuzie de sânge) a fost mai puțin frecvent la pacienții tratați cu hidroxiuree (45%), decât la cei la care s-a administrat placebo (69%, p=0,001). În ceea ce privește riscul crescut de infecție la copiii cu neutropenie indusă de medicamente, acesta a fost rar în studiul NOHARM și nu a fost diferit în grupul de tratament cu hidroxiuree, față de grupul cu administrare de placebo.
La sfârșitul studiului NOHARM, copiii au fost înscriși în studiul de extensie NOHARM (John 2020) și au fost repartizați aleatoriu, într-un raport de 1:1, fie pentru a li se administra hidroxicarbamidă la o doză standard fixă (medie [±DS], 20±5 mg per kilogram pe zi), fie pentru a li se crește doza de hidroxicarbamida până la doza maximă tolerată. Au fost randomizați 187 de copii: 94 (vârsta 4,6±1,0) în grupul cu doză fixă (19,2±1,8 mg /kg/zi) și 93 (vârsta 4,8± 0,9) în grupul cu doză crescută (29,5±3,6 mg/kg/zi). După 18 luni, s-a constatat o creștere a valorii Hb (+0,3 g/dl) și a procentului de HbF (+8%) în grupul cu doză crescută.
Evenimentele adverse clinice de orice grad au fost mai frecvente în grupul cu doză fixă, incluzând toate evenimentele legate de drepanocitozî (245 versus 105) și evenimentele specifice: criză vaso-ocluzivă dureroasă (200 versus 86) și sindromul toracic acut sau pneumonia (30 vs. 8). Numărul intervențiilor medicale cheie a fost, de asemenea, mai mic în grupul cu doză crescută, decât în grupul cu doză fixă, atât pentru transfuzii (34 versus 116) cât și pentru spitalizări (19 versus 90).
În studiul randomizat controlat Baby Hug, efectuat la sugarii cu SS/Sb0 în vârstă de 9-23 luni tratați cu hidroxicarbamidă (N=96), a fost raportată o scădere a episoadelor de durere (-52%, 177 evenimente versus 375), dactilită (-80%, 24 versus 123), sindrom toracic acut (8 versus 27) și de spitalizări (-28%, 232 versus 324) comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (n=97). La 25 de pacienți tratați timp de 1 an în studiul necontrolat ESCORT HU, pe parcursul unui an, comparativ cu 1 an înainte de înscriere (n=25), a fost observată reducerea crizelor vaso-ocluzive cu -42% și a spitalizărilor cu -55%. Raportul beneficiu risc la această populație și siguranța pe termen lung rămân să fie stabilite.
În cohorta necontrolată ESCORT HU, un subgrup de 27 de pacienți copii și adolescenți cu anemie cronică severă, tratați cu Siklos timp de 12 luni, au avut valori inițiale ale hemoglobinei mai mici de 7 g/dl. Dintre aceștia, doar 6 pacienți (22%) au prezentat valori mai mici de 7 g/dl în Luna 12. Deși a existat o majoritate de pacienți (56%) care au prezentat o modificare a valorilor inițiale mai mare sau egală cu 1 g/dl, din cauza faptului că o parte importantă din date lipsește, nu a putut fi exclus potențialul de regresie către medie și cel al unui efect al transfuziei, iar din acest studiu necontrolat nu se pot formula concluzii ferme privind eficacitatea.
Absorbţie
După administrarea orală a 20 mg hidroxicarbamidă/kg, s-a observat o absorbţie rapidă, cu o concentraţie plasmatică maximă de aproximativ 30 mg/l, care apare după 0,75 şi 1,2 ore la pacienţii cu drepanocitoză, copii, respectiv adulţi.
Expunerea totală pe o perioadă de până la 24 ore după administrarea dozei este de 124 mg.oră/l la copii şi adolescenţi şi de 135 mg.oră/l la adulţi.
Conform evaluărilor făcute în alte indicaţii decât drepanocitoza, biodisponibilitatea după administrarea orală a hidroxicarbamidei este aproape completă.
Distribuţie
Hidroxicarbamida se distribuie rapid în întregul organism, trece în lichidul cefalorahidian, se regăseşte în lichidul peritoneal şi în lichidul de ascită şi se concentrează în leucocite şi eritrocite. Volumul de distribuţie estimat al hidroxicarbamidei este aproximativ egal cu cantitatea totală de apă din organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru, ajustat în funcţie de biodisponibilitate, este de 0,57 l/kg la pacienţii cu drepanocitoză (ajungând la valori de aproximativ 72 şi 90 l la copii, respectiv la adulţi). Gradul de legare de proteine al hidroxicarbamidei nu este cunoscut.
Metabolizare
Căile de metabolizare, precum şi metaboliţii, nu sunt pe deplin definite. Urea este un metabolit al hidroxicarbamidei.
Hidroxicarbamida la 30, 100 şi 300 µM nu este metabolizată in vitro de către citocromul P450 al microzomilor hepatici umani. La concentraţii situate între 10 şi 300 µM, hidoxicarbamida nu stimulează activitatea in vitro de tip ATP-ază a glicoproteinei P umane recombinantă (GPP), ceea ce indică faptul că hidroxicarbamida nu este un substrat al GPP. Prin urmare, nu este de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a substanţelor care reprezintă substraturi ale citocromului P450 sau ale glicoproteinei P.
Eliminare
În cadrul unui studiu după doze repetate, la pacienţi adulţi cu drepanocitoză, aproximativ 60% din doza de hidroxicarbamidă a fost detectată în urină, la starea de echilibru. La adulţi, valoarea totală a clearance-ului, ajustată în funcţie de biodisponibilitate, a fost de 9,89 l/oră (0,16 l/oră şi kg), din care 5,64 şi 4,25 l/oră prin clearance renal, respectiv non-renal. Valoarea respectivă pentru clearance-ul total la copii a fost de 7,25 l/oră (0,20 l/oră şi kg), din care 2,91 şi 4,34 l/oră pe cale renală, respectiv non-renală.
La pacienţii adulţi cu drepanocitoză, excreţia urinară medie cumulată a hidroxicarbamidei a fost de 62% din doza administrată după 8 ore, atingând astfel valori mai mari decât în cazul pacienţilor cu cancer (35 – 40%). La pacienţii cu drepanocitoză, eliminarea hidroxicarbamidei s-a făcut cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ şase până la şapte ore, ceea ce reprezintă o perioadă mai lungă decât cea raportată în alte indicaţii.
Vârstnici, sex, rasă
Nu sunt disponibile date cu privire la diferenţele farmacocinetice determinate de vârstă (cu excepţia pacienţilor pediatrici), sex sau rasă.
Copii şi adolescenţi
La copii, adolescenţi şi adulţi cu drepanocitoză, expunerea sistemică la hidroxicarbamidă la starea de echilibru a fost similară, conform valorii medii a ariei de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp. Concentraţiile plasmatice maxime şi volumul aparent de distribuţie legat de greutatea corporală au fost comparabile între grupele de vârstă. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime şi procentul dozei excretate în urină au fost mai mari la copii comparativ cu adulţii. La copii şi adolescenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost puţin mai mare, iar valoarea clearance-ului total legat de greutatea corporală, uşor mai mare decât la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Întrucât excreţia renală reprezintă o cale de eliminare, trebuie avută în vedere scăderea dozei de Siklos la pacienţii cu insuficienţă renală. Influenţa funcţiei renale asupra parametrilor farmacocinetici ai hidroxicarbamidei a fost evaluată în cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, la pacienţi adulţi cu drepanocitoză (Yan JH et al, 2005). Pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ClCr
> 80 ml/min), insuficienţă renală uşoară (ClCr 60 – 80 ml/min), moderată (ClCr 30 - <60 ml/min) sau severă (<30 ml/min) au primit hidroxicarbamidă sub forma unei doze unice de 15 mg/kg, utilizând capsule de 200 mg, 300 mg sau 400 mg. La pacienţii cu ClCr mai mic de 60 ml/min sau la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, expunerea medie la hidroxicarbamidă a fost cu aproximativ 64% mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală.
Conform evaluării efectuate într-un studiu ulterior, la pacienţii cu ClCr < 60 ml/min aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu aproximativ 51% mai mare decât la pacienţii cu ClCr ≥ 60 ml/min, ceea ce sugerează faptul că o reducere cu 50% a dozei de hidroxicarbamidă ar putea fi o măsură adecvată, în cazul pacienţilor cu ClCr < 60 ml/min. Hemodializa a redus expunerea la hidroxicarbamidă cu 33% (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor sanguini.
Insuficienţă hepatică
Nu există date care să susţină specific ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar, din considerente de siguranţă, Siklos este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor sanguini.
Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice de toxicitate, efectele cele mai frecvent observate au inclus deprimarea măduvei osoase, atrofia limfoidă şi modificările degenerative ale epiteliului intestinului subţire şi gros. La unele specii, s-au observat efecte cardiovasculare şi modificări hematologice. De asemenea, la şobolani s-a observat atrofie testiculară cu scăderea spermatogenezei, în timp ce la câini s-a observat oprirea reversibilă a spermatogenezei.
Hidroxicarbamida este, fără îndoială, genotoxică în cadrul unei game largi de sisteme de testare. Nu au fost efectuate studii convenţionale pe termen lung pentru a evalua potenţialul carcinogen al hidroxicarbamidei. Cu toate acestea, se presupune că hidroxicarbamida este carcinogenă pentru mai multe specii.
Hidroxicarbamida traversează bariera feto-placentară şi s-a demonstrat că are un puternic efect teratogen şi embriotoxic pe o gamă largă de modele animale, la doza terapeutică pentru om sau la valori mai mici decât această doză. Efectul teratogen s-a caracterizat prin osificarea parţială a oaselor craniului, absenţa foselor oftalmice, hidrocefalie, sternum bifidum, lipsa unor vertebre lombare.
Efectul embriotoxic a fost caracterizat prin scăderea viabilităţii fetale, reducerea dimensiunilor nou-născuţilor vii şi întârzieri în dezvoltare.
Hidroxicarbamida, administrată la şobolanii masculi în doza de 60 mg/kg şi zi (aproximativ dublul dozei maxime recomandate la om) a determinat atrofie testiculară, scăderea spermatogenezei şi reducerea semnificativă a capacităţii subiecţilor de a fecunda femelele.
Proprietăți farmaceutice - SIKLOS 1000 mg
Stearil fumarat de sodiu Celuloză microcristalină silicată
Copolimer bazic butilat-metacrilat
3 ani.
În folosință
Comprimatele divizate neutilizate trebuie reintroduse în flacon şi trebuie utilizate în decurs de trei luni.
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii, prevăzut cu unitate de desicare.
Siklos 100 mg comprimat filmat
Mărimile de ambalaj 60, 90 sau 120 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Siklos 1 000 mg comprimat filmat
Mărimile de ambalaj: 30 comprimate.
şi alte instrucţiuni de manipulare
Siklos este un medicament care trebuie manipulat cu grijă. Persoanele care nu iau Siklos, în special femeile gravide, trebuie să evite contactul cu hidroxicarbamida.
Orice persoană care manipulează Siklos trebuie să se spele pe mâini, înainte şi după contactul cu comprimatele.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
În cazul în care doza prescrisă necesită divizarea comprimatului în jumătăţi sau sferturi, acest lucru trebuie făcut la distanţă de alimente. Eventuala pulbere degajată prin divizarea comprimatului trebuie ştearsă cu un prosop de unică folosinţă, umezit, care trebuie apoi aruncat.