QARZIBA 4,5 mg/ml CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
**: Tratamentul cu medicamentele corespunzătoare DCI-urilor notate cu (**) se efectueaza pe baza protocoalelor terapeutice elaborate de comisiile de specialitate ale Ministerului Sănătății;
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - QARZIBA 4,5mg/ml
Qarziba este indicat pentru tratamentul neuroblastomului cu grad mare de risc la pacienții cu vârsta peste 12 luni, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie de inducție și care au obținut cel puțin un răspuns parțial, urmat de terapie mieloablativă și transplant de celule stem, precum și la pacienții cu antecedente de neuroblastom recurent sau rezistent, cu sau fără boală reziduală. Înaintea tratamentului pentru neuroblastom recurent, orice boală activă care progresează trebuie stabilizată prin alte măsuri adecvate.
În cazul pacienților cu antecedente de boală recurentă/rezistentă și al pacienților care nu au obținut un răspuns complet după terapia de primă linie, Qarziba trebuie administrat în asociere cu interleukină-2 (IL-2).
Qarziba este limitat la utilizarea exclusivă în spital și trebuie administrat sub supervizarea unui medic cu experiență în utilizarea tratamentelor oncologice. Acesta trebuie administrat de personal medical specializat, pregătit să abordeze terapeutic reacțiile alergice severe, inclusiv anafilaxie, într-un mediu în care să fie disponibile imediat facilități complete de resuscitare.
Doze
Tratamentul cu Qarziba constă din 5 cicluri consecutive, fiecare ciclu având durata de 35 de zile. Doza individuală se stabilește în funcție de suprafața corporală și trebuie să fie de100 mg/m2 per ciclu, în total.
Sunt posibile două moduri de administrare:
-
o perfuzie continuă pe durata primelor 10 zile ale fiecărui ciclu (un total de 240 ore), cu doza zilnică de 10 mg/m2
-
sau cinci perfuzii zilnice a câte 20 mg/m2, administrate pe o durată de 8 ore în primele 5 zile ale fiecărui ciclu.
Când se asociază IL-2 cu Qarziba, acesta trebuie administrat sub forma de injecții subcutanate a câte 6×106 UI/m2 pe zi, pentru 2 perioade a câte 5 zile consecutive, rezultând o doză totală de 60×106 UI/m2 per ciclu. Primul ciclu de 5 zile trebuie să înceapă cu 7 zile înaintea primei perfuzii cu dinutuximab beta, iar al doilea ciclu de 5 zile trebuie să înceapă simultan cu perfuzia cu dinutuximab beta (zilele 1 până la 5 din fiecare ciclu de terapie cu dinutuximab beta).
Înaintea începerii fiecărui ciclu de tratament, trebuie evaluați următorii parametri clinici, iar tratamentul trebuie amânat până când sunt atinse aceste valori:
-
pulsoximetrie > 94% în mediul ambient al camerei
-
funcție adecvată a măduvei osoase: număr absolut de neutrofile ≥ 500/µl, număr de plachete
≥ 20000/µl, hemoglobină > 8,0 g/dl
-
funcție hepatică adecvată: valori serice ale alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat
aminotranferazei (AST) < 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)
-
funcție renală adecvată: clearance-ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG)
> 60 ml/min/1,73 m2
Modificarea dozei de dinutuximab beta
În funcție de evaluarea medicului referitoare la severitatea reacțiilor adverse la dinutuximab beta, pacienților li se poate reduce doza cu 50% sau li se poate întrerupe temporar perfuzia. Ca urmare, perioada de perfuzare este prelungită sau, dacă pacientul tolerează, ritmul perfuziei poate fi mărit până la 3 ml/oră (perfuzie continuă) pentru a administra doza totală.
Recomandări privind modificarea dozei de dinutuximab beta
Reacție adversă Severitate Modificarea tratamentului Oricare Grad 1-2 Se reduce ritmul perfuziei la 50% După rezolvare, se revine la ritmulinițial de perfuzie Reacție de hipersensibilitate de exemplu hipotensiune arterială Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport După rezolvare, se revine la ritmulde perfuzie inițial Pupile dilatate cu reflex fotomotor încetinit +/- fotofobie Se întrerupe perfuziaDupă rezolvare, se reia perfuzia cuun ritm redus la 50% Oricare Grad ≥ 3 Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport Se reia perfuzia cu un ritm redus la 50%, dacă reacția adversă disparesau se ameliorează până la gradul 1-2 După rezolvare, se mărește până laritmul inițial Recurentă Se întrerupe perfuziaSe reia în ziua următoare, dacă reacția adversă dispare Reacție de hipersensibilitate de exemplu bronhospasm, angioedem Se întrerupe perfuzia imediat și se tratează corespunzător (vezi pct. 4.4) Se reia tratamentul pentru ciclurileulterioare Sindromul de scurgere capilară Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport Se reia cu un ritm redus la 50% dacă reacția adversă dispare sau seameliorează până la gradul 1-2 Neurotoxicitate centrală Se întrerupe perfuzia imediat, se exclud alți factori potențiali și se administrează tratament corespunzător.Datele disponibile privind reluarea tratamentului sunt limitate și nu sepoate face nicio recomandare. Tratamentul cu dinutuximab beta trebuie întrerupt definitiv dacă apare una dintre următoarele reacții toxice:
-
anafilaxie de gradul 3 sau 4
-
neuropatie motorie periferică de gradul 2 prelungită
-
neuropatie periferică de gradul 3
-
toxicitate oculară de gradul 3
-
hiponatremie de gradul 4 (<120 mEq/l) în ciuda abordării adecvate a balanței hidrice
-
sindrom de scurgere capilară recurent sau de gradul 4 (necesită suport ventilator)
-
neurotoxicitate centrală severă care include gradul 3 sau 4 cu deficit neurologic semnificativ prelungit, fără niciun motiv detectabil, neurotoxicitate recurentă de gradul 1-3 și deficit neurologic permanent
-
toate gradele de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă și mielită transversă
Insuficiență renală și insuficiență hepatică
Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență renală și insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Qarziba la copii cu vârsta sub 12 luni nu a fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Qarziba este indicat pentru perfuzie intravenoasă. Soluția trebuie administrată prin intermediul unei linii intravenoase periferice sau centrale. Pentru alte medicamente administrate intravenos concomitent trebuie utilizată o linie de perfuzare separată (vezi pct. 6.6).
Pentru perfuzia continuă, soluția se administrează într-un ritm de 2 ml pe oră (48 ml pe zi), cu ajutorul unei pompe de perfuzie.
Pentru perfuzia cu durata de 8 ore zilnic, soluția este administrată într-un ritm de aproximativ 13 ml pe oră.
Pre-medicația trebuie luată întotdeauna în considerare înainte de începerea unei perfuzii (vezi pct. 4.4). Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Boala grefă-contra-gazdă (BGCG) de gradul 3 sau 4 sau cronică extensivă
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Durere
Durerea neuropată apare de obicei la începutul tratamentului și este necesară premedicația cu analgezice, inclusiv opioide cu administrare intravenoasă, înainte de fiecare perfuzie cu dinutuximab beta. Pentru tratamentul durerii se recomandă o terapie triplă, care include analgezice non-opioide (conform recomandărilor OMS), gabapentină și opioide. Doza individuală poate varia mult.
Analgezice non-opioide
Analgezicele non-opioide, de exemplu paracetamol sau ibuprofen, trebuie utilizate permanent în cursul tratamentului.
Gabapentină
Pacientul trebuie pregătit prin administrarea dozei de 10 mg/kg pe zi, începând cu 3 zile înainte de perfuzia cu dinutuximab beta. Doza zilnică de gabapentină se mărește la 2×10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua următoare și la 3×10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua dinaintea începerii perfuziei cu dinutuximab beta și în continuare. Doza unică maximă de gabapentină este de 300 mg.
Acestă schemă terapeutică trebuie menținută atât timp cât este necesar pentru pacient.
Doza de gabapentină administrată oral trebuie redusă după oprirea perfuziei intravenoase cu morfină, cel mai târziu după întreruperea tratamentului perfuzabil cu dinutuximab beta.
Opioide
Tratamentul cu opioide este standard în cazul terapiei cu dinutuximabului beta. Prima zi și primul ciclu de perfuzii necesită, de obicei, o doză mai mare decât cea utilizată în zilele și ciclurile ulterioare.
-
Înainte de inițierea unei perfuzii intravenoase continue de morfină, trebuie începută o perfuzie cu morfină administrată în bolus a 0,02 până la 0,05 mg/kg pe oră, cu 2 ore înainte de perfuzia cu dinutuximab beta.
-
Ulterior, se recomandă o schemă terapeutică cu 0,03 mg/kg pe oră, administrată concomitent cu
perfuzia cu dinutuximab beta.
-
În cazul perfuziilor zilnice cu dinutuximab beta, perfuzia cu morfină trebuie continuată într-un ritm redus (de exemplu 0,01 mg/kg pe oră) timp de 4 ore după încheierea perfuziei cu dinutuximab beta.
-
În cazul perfuziei continue, ca răspuns la percepția durerii de către pacient, este posibilă eliminarea utilizării de morfină în decurs de 5 zile, prin reducerea treptată a ritmului schemei terapeutice (de exemplu 0,02 mg/kg pe oră, 0,01 mg/kg pe oră, 0,005 mg/kg pe oră).
-
Dacă perfuzia continuă de morfină este necesară mai mult de 5 zile, tratamentul trebuie redus treptat cu 20% pe zi, după ultima zi de perfuzie cu dinutuximab beta.
După eliminarea administrării intravenoase de morfină, în caz de durere neuropată severă, se poate administra oral, la cerere, sulfat de morfină (0,2 până la 0,4 mg/kg la interval de 4 până la 6 ore). Pentru durere neuropată moderată, se poate administra oral tramadol.
Reacții de hipersensibilitate
Reacțiile severe asociate cu perfuzia, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor (CES), reacțiile anafilactice și de hipersensibilitate pot apărea chiar dacă se utilizează premedicație. Apariția unei reacții severe asociate cu perfuzia (inclusiv CES) necesită oprirea imediată a tratamentului cu dinutuximab beta și poate necesita tratament de urgență.
Sindromul de eliberare a citokinelor se manifestă frecvent la câteva minute până la câteva ore după inițierea primei perfuzii și se caracterizează prin simptome sistemice cum sunt febra, hipotensiunea arterială și urticaria.
Reacțiile anafilactice pot apărea după câteva minute de la inițierea primei perfuzii cu dinutuximab beta și sunt asociate, de obicei, cu bronhospasm și urticarie.
Premedicație
Trebuie administrată premedicație antihistaminică (de exemplu difenhidramină) prin injecție intravenoasă, cu aproximativ 20 de minute înainte de începerea fiecărei perfuzii cu dinutuximab beta. Se recomandă ca administrarea de antihistaminice să fie repetată la interval de 4 până la 6 ore, după caz, în cursul perfuziei cu dinutuximab.
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru reacții anafilactice și alergice, în special în cursul primului și celui de-al doilea ciclu de tratament.
Tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate
Antihistaminice cu administrare intravenoasă, epinefrină (adrenalină) și prednisolon pentru administrare intravenoasă trebuie să fie disponibile imediat lângă pat în timpul administrării dinutuximab beta, pentru a aborda terapeutic reacțiile alergice cu risc vital. Se recomandă ca tratamentul pentru astfel de reacții să includă prednisolon administrat în bolus intravenos și epinefrină administrată în bolus intravenos, la interval de 3 până la 5 minute, după caz, conform răspunsului clinic. În cazul unei reacții de hipersensibilitate bronșică și/sau pulmonară, se recomandă inhalații cu epinefrină (adrenalină) și acestea trebuie repetate la interval de 2 ore, conform răspunsului clinic.
Sindromul de scurgere capilară (CLS)
Sindromul de scurgere capilară se caracterizează prin pierderea tonusului vascular și extravazarea proteinelor plasmatice și a plasmei în spațiul extravascular. Sindromul de scurgere capilară apare de obicei în câteva ore de la inițierea tratamentului, în timp ce simptomele clinice (de exemplu hipotensiune arterială, tahicardie) sunt raportate ca apărând după 2 până la 12 ore. Este necesară monitorizarea atentă a funcției circulatorii și respiratorii.
Tulburări neurologice oculare
Pot apărea tulburări oculare, deoarece dinutuximabul beta se leagă de celulele nervului optic. Nu este necesară nicio modificare a dozei în cazul unei acomodări vizuale afectate, care poate fi corectată cu ajutorul ochelarilor, atât timp cât este considerată acceptabilă.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă o reacție optică toxică de gradul 3 (de exemplu pierdere aproape totală a vederii pe scara de toxicitate). În cazul oricăror probleme oculare, pacienții trebuie trimiși imediat la un specialist oftalmolog.
Neuropatie periferică
Au fost raportate recurențe ocazionale ale neuropatiei periferice în cazul administrării de Qarziba. Cazurile de neuropatie motorie sau senzorială care persistă mai mult de 4 zile trebuie evaluate și trebuie excluse cauzele non-inflamatorii, cum sunt progresia bolii, infecțiile, sindroamele metabolice și medicația concomitentă.
Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă orice fel de slăbiciune obiectivă, prelungită, atribuibilă administrării de dinutuximab beta. Pentru pacienții cu neuropatie moderată (gradul 2) (neuropatie motorie cu sau fără neuropatie senzorială), tratamentul trebuie întrerupt și poate fi reluat după rezolvarea simptomelor neurologice.
Neurotoxicitate centrală
A fost raportată neurotoxicitate centrală în urma tratamentului cu Qarziba. Dacă apare neurotoxicitatea centrală, perfuzia trebuie întreruptă imediat și pacientul trebuie tratat simptomatic, iar alți factori de potențiali, precum o infecție activă, metastazarea neuroblastomului la nivelul SNC, administrarea concomitentă de medicamente neurotoxice, trebuie excluși.
Tratamentul cu dinutuximab beta trebuie oprit definitiv după apariția unei neurotoxicități severe, care include neurotoxicitate centrală de gradul 3 sau 4 cu deficit neurologic semnificativ prelungit, fără niciun motiv detectabil, neurotoxicitate recurentă de gradul 1-3 și/sau deficit neurologic permanent și toate gradele de sindrom al encefalopatiei posterioare reversibile și de mielită transversă.
Infecții sistemice
Este posibil ca pacienții să fie imunocompromiși din cauza terapiilor anterioare. Pacienții au de obicei inserat un cateter venos central in situ și, prin urmare, prezintă risc de dezvoltare a unei infecții sistemice. Pacienții nu trebuie să prezinte semne de infecție sistemică, iar orice infecție diagnosticată trebuie să fie sub control în momentul începerii tratamentului.
Toxicități hematologice
A fost raportată apariția unor toxicități hematologice, cum sunt eritropenia, trombocitopenia sau neutropenia, asociate cu administrarea de Qarziba. Toxicitățile hematologice de gradul 4, care se ameliorează până la cel puțin gradul 2 sau până la valorile de referință până la începerea ciclului următor de tratament, nu necesită modificarea dozei.
Rezultate anormale ale analizelor de laborator
Se recomandă monitorizarea regulată a funcției ficatului și a electroliților.
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Nu poate fi exclus un risc de reducere indirectă a activității CYP indus de valorile mai mari de TNF-α și IL-6 și, prin urmare, de interacțiuni cu medicamente utilizate concomitent.
Corticosteroizi
Din cauza activității lor imunosupresoare, tratamentul concomitent cu corticosteroizi nu este recomandat cu 2 săptămâni înainte de primul ciclu de tratament și până la 1 săptămână după ultimul ciclu de tratament cu dinutuximab beta, cu excepția afecțiunilor cu risc vital.
Vaccinările
Vaccinările trebuie evitate în timpul administrării de dinutuximab beta până la 10 săptămâni după ultimul ciclu de tratament, din cauza stimulării imunitare induse de administrarea de dinutuximab beta și a riscului posibil de toxicități neurologice rare.
Imunoglobuline administrate pe cale intravenoasă
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a imunoglobulinelor intravenoase, deoarece acestea pot interfera cu toxicitatea celulară asociată cu dinutuximab beta.
Sarcina
Nu există date privind utilizarea la femeile gravide. Nu sunt disponibile date din studiile la animale privind teratogenitatea sau embriotoxicitatea. Ținta dinutuximab beta (GD2) este exprimată la nivelul țesuturilor neuronale, în special în timpul dezvoltării embriofetale și poate traversa placenta; prin urmare, Qarziba poate afecta fătul, dacă se administrează femeilor gravide.
Qarziba nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu există date privind utilizarea la femeile care alăptează. Nu se știe dacă dinutuximab beta se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Qarziba și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze.
Fertilitatea
Nu se cunosc efectele dinutuximab beta asupra fertilității la om. Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea la animale; cu toate acestea, în studiile efectuate la cobai și la maimuțe cynomolgous nu s-au observat reacții adverse asupra organelor de reproducere.
Qarziba nu trebuie utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu folosesc măsuri contraceptive. Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze măsuri contraceptive timp de 6 luni după oprirea tratamentului cu dinutuximab beta.
Dinutuximab beta are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje în timpul tratamentului cu dinutuximab beta.
Rezumatul profilului de siguranță
Siguranța dinutuximab beta a fost evaluată la 791 pacienți cu neuroblastom cu grad mare de risc sau recurent/rezistent, cărora le-a fost administrat medicamentul în perfuzie continuă (212) sau în perfuzii zilnice repetate (416). Dinutuximab beta a fost administrat în asociere cu acid 13-cis retinoic la majoritatea pacienților și cu IL-2 la 307 pacienți.
Cele mai frecvente reacții adverse au fost febră cu valori mari (86%) și durere (57%) care a apărut în ciuda tratamentului analgezic. Alte reacții adverse au fost hipersensibilitate (74,1%), vărsături (55%), diaree (52%), sindrom de scurgere capilară (36%), anemie (49%), neutropenie (46%), trombocitopenie
(42%) și hipotensiune arterială (41%).
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacțiile adverse raportate în studiile clinice sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, și rezumate în tabelul de mai jos. Aceste reacții adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tipurile de reacții adverse observate după punerea pe piață concordă cu reacțiile observate în studiile clinice.
| Aparate, sisteme și organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente |
| Infecții și infestări | infecție (inclusiv pneumonie, infecții ale pielii, infecția cu virusul herpetic, mielită, encefalomielită), infecție asociată cudispozitivul | septicemie | |
| Tulburări hematologice și limfatice | anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie | limfopenie | coagulare intravasculară diseminată, eozinofilie |
| Tulburări alesistemului imunitar | hipersensibilitate,sindrom de eliberare a citokinelor | reacții anafilactice | boala serului |
| Tulburări metabolice și de nutriție | retenție de lichid | apetit alimentar redus, hipoalbuminemie, hiponatremie, hipokaliemie, hipofosfatemie, hipomagnezemie, hipocalcemie,deshidratare | |
| Tulburări psihiatrice | agitație, anxietate | ||
| Tulburări ale sistemului nervos | cefalee | neuropatie periferică, spasm, parestezie, amețeli, tremor | presiune intracraniană crescută, sindrom deencefalopatie posterioară reversibilă |
| Tulburări oculare | midriază, pupilotonie, edem la nivel ocular (pleoapă, periorbital) | oftalmoplegie, papiloedem, tulburare de acomodare, vedereîncețoșată, fotofobie | |
| Tulburări cardiace | tahicardie | insuficiență cardiacă, disfuncție ventriculară stângă, efuziunepericardică | |
| Tulburări vasculare | hipotensiune arterială,sindrom de scurgere capilară | hipertensiune arterială | șoc hipovolemic, boala veno-ocluzivă |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | hipoxie, tuse | bronhospasm, dispnee, insuficiență respiratorie, infiltrat pulmonar, edem pulmonar, efuziune pleurală, tahipnee,laringospasm | |
| Tulburări gastrointestinale | vărsături, diaree, constipație, stomatită | greață, edem al buzelor, ascită, distensieabdominală, ocluzie intestinală, buze uscate | enterocolită |
| Tulburărihepatobiliare | leziuni la nivelhepatocelular | ||
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | prurit, erupție cutanatătranzitorie, urticarie | dermatită (inclusiv exfoliativă), eritem, xerodermie,hiperhidroză, peteșii, |
| reacție defotosensibilitate | |||
| Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv | spasme musculare | ||
| Tulburări renale șiurinare | oligurie, retenție urinară,hiperfosfaturie, hematurie, proteinurie | insuficiență renală | |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | febră cu valori mari, frisoane, durere*, edem periferic, edemfacial | reacție la locul deinjectare | |
| Investigații | creștere în greutate, valori serice crescute ale transaminazelor, creștere a concentrației plasmatice a gama glutamiltransferazei mărită, bilirubinemie crescută, creatininemiecrescută | scădere în greutate, rată de filtrare glomerulară redusă, hipertrigliceridemie, timp de tromboplastină parțială activat prelungit, timp de protrombină prelungit, timp detrombină prelungit |
*include durere abdominală, durere la nivelul extremităților, durere orofaringiană și durere dorsală, raportate la > 10% dintre pacienți. În plus, alte tipuri de durere frecvente raportate au fost artralgie, durere la nivelul locului injectării, durere musculoscheletică, durere osoasă, durere toracică și durere cervicală.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipersensibilitate
Cele mai frecvente reacții de hipersensibilitate sunt hipotensiune arterială (42.2%), urticarie (7%) și bronhospasm (1%). La 32% din pacienți a fost raportat și sindromul de eliberare a citokinelor. Reacții anafilactice grave au apărut la 3,5% din pacienți.
Durere
Durerea apare de obicei în timpul primei perfuzii cu dinutuximab beta și se reduce pe parcursul ciclurilor de tratament. Cel mai frecvent, pacienții au raportat durere abdominală, durere la nivelul extremităților, dorsalgie, durere toracică sau artralgie.
Sindromul de scurgere capilară (SSC)
În general, 10% din cazurile SSC au fost grave (grad 3-4), iar frecvența lor s-a redus pe parcursul ciclurilor de tratament.
Probleme oculare
Acestea au inclus acomodare vizuală afectată, care poate fi corectată cu ajutorul ochelarilor de vedere, precum și midriază (2%), edem periorbital și edem palpebral (3%), vedere încețoșată (3%) sau fotofobie (3%), care au fost de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. De asemenea, au fost raportate tulburări oculare grave, inclusiv oftalmoplegie (2%) și atrofie optică.
Neuropatie periferică
Au fost raportate neuropatii periferice motorii și senzoriale, în total la 9% din pacienți. Cele mai multe reacții au fost de gradul 1-2 și s-au rezolvat.
Neurotoxicitate centrală
Au fost înregistrate raportări de neurotoxicitate centrală și neurotoxicitate severă, inclusiv sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (0,7%) și convulsii (1,7%).
Profilul de siguranță cu și fără administrarea asociată cu IL-2
Administrarea Qarziba în asociere cu IL-2 mărește riscul de reacții adverse, comparativ cu administrarea de Qarziba fără IL-2, în special pentru febră cu valori mari (94% comparativ cu 80%), SSC (45% comparativ cu 20%), durere asociată cu dinutuximab beta (70% comparativ cu 62%), hipotensiune arterială (44% comparativ cu 27%) și, respectiv, neuropatie periferică (9% comparativ cu 5%).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.
Proprietăți farmacologice - QARZIBA 4,5mg/ml
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FX06 Mecanism de acțiune
Dinutuximab beta este un anticorp monoclonal chimeric IgG1 direcționat specific împotriva fracțiunii de carbohidrat a gangliozidului 2 (GD2), care este foarte bine exprimat pe suprafața celulelor de neuroblastom.
Efecte farmacodinamice
S-a demonstrat că dinutuximabul beta se leagă in vitro de liniile celulare de neuroblastom despre care se știe că exprimă GD2 și induce atât citotoxicitate mediată celular dependentă de complement (CDC), cât și citotoxicitate dependentă de anticorpi (CCDA). În prezența unor celule efectoare umane, inclusiv celulele nucleare din sângele periferic și granulocitele provenite de la donori umani sănătoși, s-a descoperit că dinutuximabul beta mediază în mod dependent de doză, liza mai multor linii celulare umane de neuroblastom și melanom. În plus, studiile in vivo demonstrează că dinutuximab beta poate inhiba metastazele hepatice în modelul metastazei hepatice singenetice la șoarece.
Este posibil ca neurotoxicitatea asociată cu dinutuximab beta să fie cauzată de inducerea alodiniei mecanice, care poate fi mediată de reactivitatea dinutuximabului beta cu antigenul GD2 localizat pe suprafața fibrelor nervoase periferice și a mielinei.
Eficacitate clinică
Eficacitatea dinutuximabului beta a fost evaluată printr-un studiu controlat, randomizat, care a comparat administrarea de dinutuximab beta cu sau fără IL-2 în tratamentul de primă linie al pacienților cu neuroblastom cu grad mare de risc și prin două studii cu câte un braț de tratament în caz de neuroblastom recurent/rezistent.
Pacienții cu neuroblastom recurent/rezistent
Într-un program cu administrare în afara indicației aprobate (studiul 1), la 54 de pacienți s-a administrat dinutuximab beta în perfuzie intravenoasă continuă 10 mg/m2 pe zi, timp de 10 zile, într-un ciclu de tratament de 5 săptămâni, concomitent cu IL-2 administrată subcutanat (6x106 UI/m² pe zi administrată în zilele 1-5 și 8-12 ale fiecărui ciclu) și terapia a fost urmată de tratament oral cu acid 13-cis retinoic (13-cis-RA) (160 mg/m2 pe zi, timp de 14 zile per ciclu). Aceeași schemă de tratament a fost utilizată într-un studiu de fază II (studiul 2), care a inclus 44 de pacienți.
În total, acești 98 de pacienți aveau neuroblastom rezistent primar (40) sau neuroblastom recurent (49) cu 9 pacienți incluși suplimentar în studiu, după terapia de primă linie. Aceștia au fost 61 de băieți și 37 de fete, cu vârsta între 1 și 26 de ani (mediana 5 ani). Cei mai mulți aveau un diagnostic inițial de boală stadiul INSS 4, fără amplificare MYCN (16% din subiecți aveau tumori cu amplificare MYCN, iar pentru 14% această informație lipsea). Cei mai mulți pacienți cu boală recurentă au fost incluși în studiu după prima recidivă, iar perioada mediană de la diagnosticare la prima recidivă a fost de aproximativ 14 luni. Tratamentul bolii înainte de imunoterapie a inclus o schemă de chimioterapie intensivă, urmată de transplant autolog de celule stem (TACS), radioterapie și intervenție chirurgicală. La momentul inițial, 72 de pacienți aveau o afecțiune evaluabilă, iar 26 de pacienți nu aveau o afecțiune detectabilă.
Ratele de supraviețuire (supraviețuire în absența evenimentelor, supraviețuire generală) sunt prezentate în funcție de tipul de afecțiune în Tabelul 1. Rata de răspuns general (răspunsul complet plus răspunsul parțial) la pacienții cu semne de boală la momentul inițial a fost 36% (95% interval de încredere [25; 48]) și a fost mai favorabilă la pacienții cu boală rezistentă (41% [23; 57]) decât la pacienții cu boală recurentă (29% [15; 46]).
Tabelul 1: Ratele de supraviețuire fără evenimente (SFE) și de supraviețuire generală (SG) la pacienții
cu neuroblastom recurent și neuroblastom rezistent
| Studiul 1N = 29 | Studiul 2N = 19 | Studiul 1N = 15 | Studiul 2N = 25 | ||
| Pacienți cu neuroblastom recurent | Pacienți cu neuroblastom rezistent | ||||
| SFE | 1 an | 45% | 42% | 58% | 60% |
| 2 ani | 31% | 37% | 29% | 56% | |
| SG | 1 an | 90% | 74% | 93% | 100% |
| 2 ani | 69% | 42% | 70% | 78% | |
Pacienți care au urmat terapia de primă linie și la care s-a efectuat transplant autolog de celule stem În studiul 3, pacienții cu neuroblastom cu grad mare de risc au fost incluși după ce li s-a administrat chimioterapie de inducție și au obținut cel puțin un răspuns parțial, apoi li s-a efectuat terapie mieloablativă și transplant de celule stem. Pacienții cu boală progresivă au fost excluși. Dinutuximabul beta a fost utilizat într-o doză de 20 mg/m2 pe zi în 5 zile consecutive, administrat prin perfuzii intravenoase cu durata de 8 ore, într-un ciclu de tratament de 5 săptămâni și în asociere cu acid 13-cis retinoic, cu sau fără IL-2 administrată subcutanat suplimentar, în aceleași doze ca în studiile anterioare.
În total, 370 de pacienți au fost randomizați și au primit tratament. Aceștia au inclus 64% pacienți de sex masculin și 36% pacienți de sex feminin, cu vârsta mediană de 3 ani (de la 0,6 la 20); 89% aveau tumoră stadiul INSS, iar amplificarea MYCN a fost raportată în 44% din cazuri. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SFE la 3 ani, iar criteriul secundar de evaluare a fost SG. Ratele SFE și SG sunt prezentate în Tabelele 2 și 3, conform semnelor de boală de la momentul inițial.
Pentru pacienții fără semne de boală la momentul inițial, adăugarea IL-2 nu a îmbunătățit SFE și SG.
Tabelul 2: Ratele de supraviețuire fără evenimente (SFE) și supraviețuire generală (SG) [95% interval de încredere] la pacienții fără semne de boală la momentul inițial (răspuns complet la tratamentul inițial)
| Aspecte privind eficacitatea | fără IL-2 N = 104 | cu IL-2 N = 107 | ||||
| 1 an | 2 ani | 3 ani | 1 an | 2 ani | 3 ani | |
| SFE | 77% | 67% | 62% | 73% | 70% | 66% |
| [67; 84] | [57; 75] | [51; 71] | [63; 80] | [60; 77] | [56; 75] | |
| SG | 89% | 78% | 71% | 89% | 78% | 72% |
| [81; 94] | [68; 85] | [60; 80] | [81; 93] | [68; 85] | [61; 80] | |
Tabelul 3: Ratele de supraviețuire fără evenimente (SFE) și supraviețuire generală (SG) [95% interval de încredere] la pacienții cu semne de boală la momentul inițial (fără răspuns complet la tratamentul inițial)
| Aspecte privind eficacitatea | fără IL-2 N = 73 | cu IL-2 N = 76 | ||||
| 1 an | 2 ani | 3 ani | 1 an | 2 ani | 3 ani | |
| SFE | 67% | 58% | 46% | 72% | 62% | 54% |
| [55; 76] | [45; 69] | [33; 58] | [60; 81] | [49; 72] | [41; 65] | |
| SG | 83% | 73% | 54% | 86% | 71% | 63% |
| [72; 90] | [61; 82] | [40; 66] | [75; 92] | [58; 80] | [50; 74] | |
Imunogenitate
În 3 studii clinice, apariția anticorpilor antimedicament (AAM) a fost de 57,1% (112/196) la subiecții clasificați ca având status pozitiv pentru AAM pe baza faptului că au avut cel puțin un răspuns AAM măsurabil pe parcursul tratamentului. Activitatea anticorpilor neutralizanți a fost observată la 63,5% (54/85) dintre subiecții având status pozitiv pentru AAM în 2 studii. A existat o tendință generală de scădere a concentrației de dinutuximab beta odată cu creșterea titrului de AAM (scăzut, mediu și ridicat). La 16,8% dintre subiecții (33/196) cu un titru ridicat de AAM, reducerea concentrației de dinutuximab beta a avut un impact asupra răspunsurilor farmacodinamice. Pe baza datelor disponibile, nu este posibilă determinarea unei asocieri cantitative între titrul de AAM și impactul asupra eficacității.
Nu s-au observat asocieri clare între răspunsul AAM și evenimentele de siguranță selectate relevante.
Din perspectiva eficacității și siguranței, nu există nicio justificare pentru ajustarea sau oprirea tratamentului pe baza răspunsurilor AAM măsurate.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Qarziba la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în indicația de neuroblastom (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Acest medicament a fost autorizat în „condiții excepționale”.
Aceasta înseamnă că din motive etice nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.
Dinutuximab beta a fost investigat folosind perfuzii pe termen scurt (PTS – cinci zile de perfuzii de opt ore la 20 mg/m2/zi) și perfuzii pe termen lung (PTL – zece zile de perfuzie continuă la 100 mg/m2).
Absorbție
Dinutuximab beta se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Concentrația maximă (media (± AS)) la sfârșitul perfuziei pe termen lung a fost de 11,2 (± 3,3) mg/l. Alte căi de administrare nu au fost investigate.
Distribuție
Media (± AS) la nivelul populației estimată pentru volumul de distribuție central a fost de
2,04 (1,05) l, iar pentru volumul de distribuție periferic, de 2,65 (1,01) l.
Metabolizare
Metabolizarea dinutuximab beta nu a fost investigată. Ca proteină, se așteaptă ca dinutuximab beta să fie metabolizat în peptide mici și aminoacizi individuali prin intermediul enzimelor proteolitice ubicuitare.
Eliminare
Clearance-ul după PTL a fost de 0,72 (0,24) l/zi/m2. Raportul de acumulare pentru Cmax a fost de 1,13 (± 0,54) după 5 cure de PTL (medie (± AS)). Timpul aparent de înjumătățire prin eliminare în
faza terminală t1/2 a fost de 8,7 (± 2,6) zile (media (± AS)). Clearance-ul dinutuximab beta a crescut în prezența unor titruri ridicate de anticorpi antimedicament, indiferent de activitatea de neutralizare. (Vezi Imunogenitate la pct. 5.1).
Liniaritate/non-liniaritate
Variațiile de dozăm în cadrul primei perfuzii din studiul 2 au evidențiat o creștere proporțională cu doza a expunerii (ASC∞) până la doza recomandată de 100 mg/m2 per cură timp de 10 zile.
Populații specifice
Vârsta pacienților a variat între 1 și 27 de ani (media 6 ani). Greutatea corporală a variat între 9 și 75 kg (mediană 18,5 kg) și suprafața corporală a variat între 0,44 și 1,94 m2 (mediană 0,75 m2). Un model farmacocinetic (FC) populațional cu două compartimente, cu eliminare de ordinul întâi din
compartimentul central, a fost dezvoltat utilizând datele provenite de la 224 de pacienți din patru studii (PTS 30 de pacienți, PTL 194 de pacienți). Parametrii volumului și clearance-ului au crescut în cadrul tuturor intervalelor odată cu creșterea dimensiunii corporale. Greutatea corporală și titrul de AAM au fost covariabile pentru clearance, în timp ce greutatea corporală, vârsta și administrarea concomitentă de IL-2 au fost covariabile pentru volumul de distribuție.
Vârstă
Analizele farmacocinetice populaționale au arătat o expunere comparabilă la dinutuximab beta la pacienții de toate vârstele studiați în condițiile administrării unei doze de 100 mg/m2.
Sex
Analiza farmacocinetică populațională cu 89 de pacienți de sex feminin (40%) și 135 de sex masculin (60%) nu a evidențiat niciun efect semnificativ clinic al sexului asupra farmacocineticii dinutuximab beta.
Rasă
Deoarece populația de analiză FC a fost predominant de rasă albă (92,9%), rasa nu a fost examinată
oficial ca posibilă covariabilă FC.
Greutate
Dozajul pe baza suprafeței corporale asigură o expunere constantă la toate populațiile.
Insuficiență renală
Nu s-au efectuat studii formale la pacienți cu insuficiență renală. Funcția renală nu a reprezentat o covariabilă semnificativă în analizele farmacocinetice populaționale care au inclus pacienți cu funcție renală normală și insuficiență renală ușoară.
Insuficiență hepatică
Nu s-au efectuat studii formale la pacienți cu insuficiență hepatică. Subiecții cu ALT > 3x LSVN au avut farmacocinetică comparabilă cu subiecții cu ALT ≤3x LSVN
Date preclinice de siguranță
Toxicologie generală
Dinutuximab beta a fost administrat la femele și masculi pui de cobai și la femele tinere de maimuțe cynomolgus, în scheme terapeutice cu doze repetate, care au depășit dozele clinice recomandate.
Aspectele relevante au inclus modificări (reducere) în greutatea timusului, precum și modificări ale măduvei osoase (atrofie care afectează liniile celulare precursoare mieloide și eritroide). Aceste modificări ale măduvei osoase au fost de intensitate ușoară până la severă și s-au rezolvat după oprirea administrării dozelor. Nu s-au observat efecte asupra funcțiilor cardiovasculare (ECG, tensiune arterială) la maimuțe.
Altele
Nu au fost efectuate studii non-clinice pentru a evalua posibilitatea ca dinutuximabul beta să provoace carcinogenitate, genotoxicitate sau efecte toxice asupra dezvoltării și funcției de reproducere. În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la cobai și maimuțe cynomolgus, nu s-au observat reacții adverse induse de dinutuximab beta asupra organelor de reproducere, la expuneri peste valorile clinice.
