Deferasirox Accord este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult.

De asemenea, Deferasirox Accord este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:

• la pacienţii copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml masă eritrocitară /kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,

• la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,

• la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau mai mult.

De asemenea, Deferasirox Accord este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă.

Tratamentul cu deferasirox trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier.

Deferasirox Accord este disponibil numai sub formă de comprimate filmate.

Toate referirile la formularea comprimate pentru dispersie orală din acest RCP se referă la medicamentul de referință comprimate pentru dispersie orală.

Doze

Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge și sindroamele de talasemie non-dependente de transfuzie necesită doze diferite. Toți medicii care intenționează să prescrie Deferasirox Accord trebuie să se asigure că au primit și sunt familiarizați cu materialele educaționale pentru medici (Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății, care include și o listă de verificare pentru prescriere).

Supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Dozele (exprimate în mg/kg greutate corporală) trebuie calculate și rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg.

Trebuie procedat cu precauție în timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4).

Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.

Doza inițială

Se recomandă ca tratamentul să fie inițiat după transfuzia a aproximativ 20 de unități (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când există dovezi rezultate din monitorizarea clinică că este prezentă o supraîncărcare cronică cu fier (de exemplu, feritină serică >1000 µg/l) (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1 Doze inițiale recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Ajustarea dozei

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de Deferasirox Accord comprimate filmate, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei (vezi Tabelul 2). Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg/zi şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier).

Tabelul 2 Ajustări de doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară

transfuziilor de sânge

Disponibilitatea datelor privind eficacitatea și siguranța pe termen lung, provenite din studiile clinice efectuate cu comprimate de deferasirox dispersabile utilizate în doze mai mari de 30 mg/kg (echivalentul a 21 mg/kg atunci când este administrat sub formă de comprimate filmate), este în prezent limitată (264 de pacienți urmăriți pe o perioadă medie de 1 an după creșterea treptată a dozei).
Dozele mai mari de 28 mg/kg/zi nu sunt recomandate deoarece există doar o experiență limitată cu doze peste acest nivel (vezi pct. 5.1).

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fier (concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie avută grijă în timpul tratamentului de chelare pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4).

Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.

Doza iniţială

Doza zilnică iniţială recomandată de Deferasirox Accord comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp/zi.

Ajustarea dozei

Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Ajustările dozei recomandate pentru sindroamele de talasemie independentă de transfuziile de sânge sunt rezumate în Tabelul 3.

Table 3 Ajustări de doze recomandate pentru sindroamele de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Atât la pacienții copii, cât și la cei adulți la care nu a fost evaluată CHF și la care feritina serică este ≤2000 μg/l, doza de Deferasirox comprimate filmate nu trebuie să depășească 7 mg/kg/zi.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienți vârstnici (≥65 ani)

Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai ridicată a reacţiilor adverse comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge:
Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza.

La copii cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei.

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge:
La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza de deferasirox comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg/zi. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la fiecare trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l.

Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni:

Siguranţa şi eficacitatea deferasirox la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Insuficiență renală

Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Insuficiență hepatică

Deferasirox nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50 % din doza de tratament recomandată pentru pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar deferasirox trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi

pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghițite cu puțină apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Doza trebuie administrată imediat și intregal și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară.

Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință, la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate à jeun sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Asocierea cu alte tratamente de chelare a ferului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de

asocieri (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut.

Funcţia renală

S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de

>33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii la care se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult). Deşi nu s-a observat o creştere a numărului evenimentelor adverse renale după creşterea dozei de deferasirox comprimate pentru dispersie orală la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc mărit de evenimente adverse renale la administrarea de comprimate filmate în doze de peste 21 mg/kg.

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate, anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu deferasirox (inclusiv trecerea de la o formă la alta), şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente

care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături.

Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido- bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu deferasirox trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoza metabolică.

La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri cu forme severe de tubulopatie renală (cum este sindromul Fanconi) și insuficiență renală, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox.

Tabelul 4 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului pentru monitorizare renală

Tratamentul poate fi reînceput în funcție de contextul clinic individual.

Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute în vedere dacă apar anomalii

ale valorilor marker-ilor funcției renale tubulare și/sau conform indicațiilor clinice:

• Proteinurie (trebuie efectuat un test înaintea tratamentului și, ulterior, lunar)

• Glicozurie la pacienți nediabetici și valori scăzute ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraților plasmatici, fosfaturie, aminoacidurie (se vor monitoriza, după cum este necesar).

  Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie, tratați cu

  deferasirox.

  Pacienții trebuie trimiși la un specialist pe probleme renale și, ulterior, pot fi avute în vedere alte investigații de specialitate (cum este biopsie renală) dacă apar următoarele în ciuda scăderii dozei și întreruperii tratamentului:

• Creatinina plasmatică rămâne semnificativ crescută și

• Anomalii persistente ale valorii altui marker al funcției renale (de exemplu, proteinurie,

sindromul Fanconi).

Funcţia hepatică

S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu deferasirox. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, dintre care unele au fost letale. La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, pot apărea forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox. Trebuie procedat cu precauție pentru a menține un nivel adecvat de hidratare la pacienții care prezintă evenimente de depleție de volum (cum sunt diareea sau vărsăturile), mai ales la copiii cu boală acută. Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică s-au referit la pacienţi cu comorbidități grave, incluzând afecțiuni hepatice cronice preexistente (inclusiv ciroză și hepatită C) și insuficiență multiorganică. Cu toate acestea, rolul deferasirox ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice concentraţiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de iniţierea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza anomaliilor testelor funcţionale hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai mică, urmată de o creştere treptată a dozei.

Nu se recomandă administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Tabelul 5 Rezumatul recomandărilor privind monitorizarea de siguranţă

La pacienţii cu speranţă de viaţă redusă (de exemplu risc ridicat de sindroame mielodisplastice), în special când afecţiunile concomitente pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse, efectul benefic al deferasirox poate fi limitat şi inferior riscurilor. În consecinţă, tratamentul cu deferasirox nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Este necesară precauţie la administrarea la pacienţi vârstnici din cauza unei frecvenţe mai ridicate a reacţiilor adverse (mai ales diaree).

Datele la copii şi adolescenţi privind talasemia independentă de transfuziile de sânge sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu deferasirox trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reacţiile adverse şi a se urmări încărcarea cu fier la copii şi adolescenţii. În plus, înainte de a trata cu deferasirox copiii cu supraîncărcare cu fier diagnosticaţi cu talasemie independentă de transfuziile de sânge, medicul trebuie să fie conştient de faptul că urmările pe termen lung ale expunerii la aceşti pacienţi nu sunt cunoscute în prezent.

Tulburări gastrointestinale

S-au raportat ulceraţii şi hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal superior, la pacienţi cărora li s-a administrat deferasirox, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind apariţia ulcerelor, complicate de perforaţie la nivel digestiv. De asemenea,au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale, în special la pacienţi vârstnici care sufereau de afecţiuni maligne hematologice şi/sau număr redus de trombocite. Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulceraţie şi hemoragie gastrointestinală în timpul terapiei cu deferasirox. În cazul ulceraţiei sau hemoragiei gastrointestinale, terapia cu deferasirox trebuie întreruptă și trebuie inițiată prompt evaluarea și tratamentul suplimentar. Este necesară precauţie la pacienţii care utilizează deferasirox în asociere cu substanţe cu potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonaţi orali, la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante şi la pacienţii al căror număr de trombocite se situează sub 50000/mm³ (50 x 10⁹/l) (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni cutanate

Pot să apară erupţii cutanate în timpul tratamentului cu deferasirox. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după dispariţia erupţiei cutanate tranzitorii, cu o doză mai scăzută urmată de o creştere treptată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală pentru o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), care includ sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliză toxică epidermică (TEN) şi reacţia la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot ameninţa viaţa sau pot fi letale. Dacă se suspectează RACS, administrarea deferasirox trebuie întreruptă şi nu trebuie reluată. La momentul prescrierii, pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la semnele şi simptomele reacţiilor cutanate severe şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Reacţii de hipersensibilitate

S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de apariție a șocului anafilactic, administrarea deferasirox nu trebuie reîncepută la pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3).

Tulburări de vedere şi auditive

S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi

pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la fiecare

12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (care include examenul fundului de ochi). Dacă se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

Tulburări hematologice

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravarea acestor citopenii) şi anemie agravată la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi aveau tulburări hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă o citopenie inexplicabilă.

Alte consideraţii

Se recomandă monitorizarea lunară a concentraţiei plasmatice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament și pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.2). Se recomandă scăderea dozei sau monitorizarea atentă a funcției renale și hepatice și a valorilor de feritină în perioadele de tratament cu doze mari și atunci când valorile de fetitină sunt aproape de intervalul țintă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l (în supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge) sau sub 300 µg/l (în sindroamele de talasemie independentă de transfuzii), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, concentraţiilor plasmatice ale feritinei şi transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie.

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor, trebuie monitorizate, înaintea tratamentului și la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării severe cu fer. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului de lungă durată cu deferasirox la pacienţii cu supraîncărcare severă cu fer.

Excipienți

Deferasirox Accord conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Deferasirox Accord conține ulei de ricin. Acest medicament poate provoca disconfort la nivelul

stomacului şi diaree.

Nu a fost stabilită siguranţa administrării deferasirox în asociere cu alţi chelatori de fer. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alţi cu chelatori de fier (vezi pct. 4.3).

Interacţiuni cu alimente

Cmax a deferasirox comprimate filmate a crescut (cu 29%) atunci când a fost administrat împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi. Prin urmare, deferasirox comprimate filmate poate fi administrat fie în condiţii de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Substanţe care pot scădea expunerea sistemică a deferasirox

Metabolizarea deferasirox depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, formula comprimate pentru dispersie orală) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de deferasirox cu inductori UGT puternici (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacităţii deferasirox. Trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de deferasirox trebuie ajustată dacă este necesar.

Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic pentru

a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2).

Interacţiune cu midazolam şi alte substanţe metabolizate de CYP3A4

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox comprimate pentru dispersie orală şi midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% - 26%). În clinică, acest efect ar putea fi mai pronunţat. Ca urmare, din cauza unei posibile scăderi a eficacităţii, este necesară precauţie atunci când se asociază deferasirox cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină).

Interacţiune cu repaglinidă şi alte substanţe metabolizate de CYP2C8

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală), cu repaglinidă, un substrat al CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă clinică şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel.

Interacţiune cu teofilină şi alte substanţe metabolizate de CYP1A2

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg şi zi, formula comprimate pentru dispersie orală) şi teofilină substrat CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creştere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% la 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creştere a Cmax a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox şi teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentraţiei de teofilină şi scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanţele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleaşi recomandări ca pentru teofilină.

Alte informaţii

Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fer, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate în asociere cu medicamente antacide care conţin aluminiu.

Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanţe care sunt cunoscute că au potenţial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizii sau bifosfonaţii orali, poate creşte riscul toxicităţii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente.

Administrarea concomitentă de deferasirox și busulfan au determinat o creștere a expunerii la busulfan (ASC), dar mecanismul de interacțiune rămâne neclar. Dacă este posibil, trebuie efectuată o evaluare farmacocinetică (ASC, clearance) a unei doze de busulfan de testare pentru a permite ajustarea dozei.

Sarcina

Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze Deferasirox Accord în timpul sarcinii, cu

excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Deferasirox Accord poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepţie atunci când utilizează Deferasirox Accord.

Alăptarea

În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în proporţie mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în lapte. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării Deferasirox Accord.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Deferasirox Accord are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă reacţia adversă, mai puţin frecventă, de ameţeală trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).

Rezumat al profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cronic din studiile clinice efectuate cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi includ tulburări gastrointestinale (în principal greaţă, vărsături, diaree sau durere abdominală) şi erupţii cutanate. Diareea a fost raportată mai frecvent la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi la pacienţii vârstnici. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea au intensitate uşoară până la moderată, sunt în general, tranzitorii şi, de regulă, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale creatininemiei dependente de doză au apărut la aproximativ 36% dintre pacienţi, deşi, în cele mai multe cazuri, aceasta a rămas în intervalul normal. S-au observat scăderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei atât la pacienţii copii şi adolescenţi, cât şi la pacienţii adulţi, cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fer, în timpul primului an de tratament, dar există dovezi conform cărora acestea nu au scăzut şi mai mult în anii ulteriori de tratament. Au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomandă scheme de monitorizare de siguranţă pentru parametrii renali şi hepatici. Sunt mai puţin frecvente tulburările auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacitatea cristalinului) şi, de asemenea, se recomandă examinări anuale (vezi

pct. 4.4).

În asociere cu utilizarea deferasirox, au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză toxică epidermică (TEN) şi reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt ordonate mai jos utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 6: Reacții adverse

Tulburări hematologice și limfatice

Cu frecvență necunoscută: Pancitopenie¹, trombocitopenie¹, anemie agravată¹, neutropenie¹

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvență necunoscută: Reacții de hipersensibilitate (incluzând reacții anafilactice și angioedem)¹

Tulburări metabolice și de nutriție

Cu frecvență necunoscută: Acidoză metabolică¹

Tulburări psihice

Mai puțin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee Mai puțin frecvente: Amețeli

Tulburări oculare

Mai puțin frecvente: Cataractă, maculopatie Rare: Nevrită optică

Tulburări acustice și vestibulare

Mai puțin frecvente: Surditate

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Mai puțin frecvente: Durere laringiană

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree, constipaţie, vărsături, greaţă, durere

abdominală, distensie abdominală, dispepsie

Mai puțin frecvente: Hemoragie gastrointestinală, ulcer gastric (inclusiv ulcere multiple), ulcer duodenal, gastrită

Rare: Esofagită

Cu frecvență necunoscută: Perforare gastrointestinală¹, pancreatită acută¹

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: Valori crescute ale transaminazelor

Mai puțin frecvente: Hepatită, colelitiază Cu frecvență necunoscută: Insuficiență hepatică^1,2

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Erupție cutanată tranzitorie, prurit

Mai puțin frecvente: Tulburări de pigmentare

Rare: Reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome

sistemice (DRESS)

Cu frecvență necunoscută: Sindrom Stevens-Johnson¹, vasculită alergică¹, urticarie¹, eritema polimorf¹, alopecie¹, necroliză epidemică toxică (NET)¹

Tulburări renale și ale căilor urinare

Foarte frecvente: Valori crescute ale creatininemiei Frecvente: Proteinurie

1 Reacţii adverse raportate în timpul experienţei după punerea pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament.

2 Au fost raportate forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei

hiperamonemice.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă medicamentoasă la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori letală, asociată cu deferasirox (vezi pct. 4.4). Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută gravă, fără a fi documentate afecțiuni biliare existente.. Similar tratamentului cu alţi chelatori ai ferului, la pacienţii trataţi cu deferasirox s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierii cristalinului (cataractă incipientă) (vezi

pct. 4.4).

Clearance-ul creatininei în supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

În cadrul unei metaanalize retrospective la 2102 pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta- talasemie, cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge, trataţi cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, în cadrul a două studii clinice randomizate şi a patru studii deschise cu durata de până la cinci ani, în timpul primului an de tratament s-a observat o scădere medie a clearance-ului creatininei de 13,2% la pacienţi adulţi (IÎ 95%: -14,4% la -12,1%; n=935) şi 9,9% (IÎ 95%: -11,1% la -8,6%; n=1142) la pacienţi copii şi adolescenţi. La 250 pacienţi urmăriţi timp de până la cinci ani, nu s-a observat nicio scădere ulterioară a valorilor medii ale clearance-ului creatininei.

Studiu clinic la pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

În cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii şi supraîncărcare cu fier (comprimate pentru dispersie orală la o doză de 10 mg/kg şi zi), diareea (9,1%), erupţiile cutanate tranzitorii (9,1%) şi greaţa (7,3%) au fost cele mai frecvente evenimente adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentraţii plasmatice anormale ale creatininei şi valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv 1,8% dintre pacienţi.

Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori față de valoarea iniţială şi de 5 ori limita normală superioară au fost raportate la 1,8% dintre pacienţi.

Copii şi adolescenţi

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4).

Diareea este raportată mai frecvent la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani decât la pacienţii mai în vârstă.

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii şi adolescenţi cu beta-talasemie tratată cu deferasirox. În raportările de după punerea pe piață, un procentaj mare de cazuri de acidoză metabolică a apărut la copii în contextul sindromului Fanconi.

A fost raportată pancreatită acută, mai ales la copii și adolescenți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Semnele timpurii de supradozaj acut sunt efecte digestive, cum sunt durere abdominală, diaree, greață și vărsături. Au fost raportate tulburări hepatice și renale, inclusiv cazuri de valori crescute ale enzimelor hepatice și creatininei, cu revenirea la normal după întreruperea definitivă a tratamentului. O doză unică, administrată în mod eronat, de 90 mg/kg a dus la apariția sindromului Fanconi, care s-a rezolvat după tratament.

Nu există un antidot specific pentru deferasirox. Pot fi indicate proceduri standard pentru abordarea terapeutică a supradozajului și tratament simptomatic, după cum este clinic adecvat.