ISENTRESS 600 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - ISENTRESS 600mg
Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.
Doze
ISENTRESS trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct. 4.4 și
5.1).
Adulți și copii și adolescenți
La pacienții adulți și copii și adolescenți (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), doza recomandată este de 1200 mg (două comprimate de 600 mg) o dată pe zi pentru pacienții netratați anterior sau pentru pacienții suprimați virologic și aflați în tratament inițial cu ISENTRESS 400 mg de două ori pe
zi.
Sunt disponibile forme farmaceutice și concentrații suplimentare:
ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimat de 400 mg pentru utilizare de două ori pe zi la adulți sau copii și adolescenții cu greutatea corporală de cel puțin 25 kg infectați cu HIV. Comprimatul
de 400 mg nu trebuie utilizat pentru schema terapeutică care conține doza de 1200 mg pentru administrare o dată pe zi (consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru comprimatul de 400 mg).
ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimate masticabile și sub formă de granule pentru suspensie orală. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul pentru comprimatul masticabil și pentru granulele pentru suspensie orală.
Siguranța și eficacitatea raltegravir la nou-născuții prematuri (<37 săptămâni de gestație) și la
nou-născuții cu greutate corporală scăzută la naștere (<2000 g) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date la această categorie de populație și nu se pot face recomandări privind dozele.
Doza maximă de comprimat masticabil este de 300 mg de două ori pe zi. Deoarece formele
farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, nici comprimatele masticabile și nici granulele pentru suspensie orală nu trebuie înlocuite cu comprimatul de 400 mg sau cu cel de 600 mg (vezi pct. 5.2). Comprimatele masticabile și granulele pentru suspensie orală nu au fost studiate la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 până la 18 ani) sau adulți infectați cu HIV.
Vârstnici
Informaţiile privind utilizarea raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). Prin urmare,
ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.
Insuficiența renală
La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficiența hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei. Siguranța și eficacitatea administrării raltegravir la pacienți cu tulburări hepatice subiacente severe nu au fost stabilite. Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu insuficiență
hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).
ISENTRESS 600 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la copii cu greutate corporală mai mică de
40 kg.
Mod de administrare
Administrare orală.
ISENTRESS 600 mg comprimate filmate poate fi administrat cu sau fără alimente sub forma unei
doze de 1200 mg o dată pe zi.
Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite, sau rupte din cauza modificărilor anticipate la nivelul
profilului farmacocinetic.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Generalități
Pacienții trebuie informați că tratamentul antiretroviral actual nu vindecă infecția cu HIV și nu s-a demonstrat că previne transmiterea HIV la alte persoane prin contact cu sânge infectat.
Raltegravir are o barieră genetică de rezistență relativ scăzută . Prin urmare, oricând este posibil, raltegravir trebuie administrat împreună cu alte două TAR active pentru a reduce la minimum potențialul de eșec al răspunsului virologic și riscul de apariție a rezistenței (vezi pct. 5.1).
La pacienții netratați anterior, datele din studiile clinice privind utilizarea raltegravir sunt limitate la utilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT) (emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil).
Depresie
A fost raportată depresie, inclusiv ideație și comportamente suicidare, în special la pacienții cu antecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente de depresie sau boală psihică.
Insuficiență hepatică
Siguranța și eficacitatea raltegravir nu au fost stabilite la pacienții cu afecțiuni hepatice severe. Prin urmare, raltegravir trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 and 5.2).
Pacienții cu disfuncție hepatică pre-existentă inclusiv hepatită cronică prezintă un risc crescut de tulburări ale funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat și trebuie monitorizați ținând cont de practica curentă. Dacă la acești pacienți există dovezi ale agravării afecțiunii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.
Pacienții cu hepatită cronică B sau C cărora li s-a administrat tratament antiretroviral combinat sunt
supuși unui risc crescut de apariție a reacțiilor adverse hepatice severe și potențial letale.
Osteonecroză
Deși etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consum de alcool, imunosupresia severă, indice de masă corporală crescut), au fost raportate cazuri de osteonecroză în special la pacienții cu infecție cu HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la un tratament antiretroviral combinat. Pacienții trebuie îndrumați să solicite ajutor medical dacă experimentează artralgii, redoare articulară sau dificultate la deplasare.
Sindrom de reactivare imună
La pacienții infectați cu HIV care prezintă imunodeficiență severă la momentul instituirii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie produsă de agenții patogeni oportuniști asimptomatici sau reziduali, producând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, asemenea reacții adverse au fost observate în primele săptămâni sau luni de la instituirea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt: retinita cu cytomegalovirus, infecții generalizate și/localizate cu micobacterii și pneumonie produsă de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). În cazul altor simptome inflamatorii acestea trebuie evaluate și dacă este
necesar, se instituie tratament.
De asemenea, a fost raportată apariția bolilor autoimmune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună) la instalarea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului.
Atazanavir
Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu atazanavir a condus la creșterea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată
(vezi pct. 4.5). Tipranavir/ritonavir
Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir poate determina
scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Antiacide
Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu carbonat de calciu și antiacide care conțin aluminiu/magneziu a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Inductori puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele
Inductorii puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele (de exemplu, rifampicina) nu au
fost studiați împreună cu raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi, dar ar putea determina scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir
1200 mg o dată pe zi nu este recomandată.
Miopatie și rabdomioliză
Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. A se utiliza cu precauție la pacienții care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant inclusiv utilizarea altor medicamente care produc aceste afecțiuni (vezi pct. 4.8).
Reacții cutanate severe și de hipersensibilitate
La pacienții cărora li se administrează raltegravir au fost raportate reacții cutanate severe, care ar putea pune viața în pericol și reacții cutanate letale, în majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste reacții. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacții de hipersensibilitate caracterizate prin erupție cutanată tranzitorie, simptome generale și uneori disfuncție de organ, inclusiv insuficiență hepatică. Se recomandă întreruperea imediată a administrării raltegravir sau a altor medicamente suspectate dacă
apar semne sau simptome de reacții cutanate severe sau de reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar
fără a fi limitat la, erupție cutanată tranzitorie severă sau erupție cutanată tranzitorie însoțită de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau de articulații, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică
incluzând aminotransferazele hepatice și tratamentul corepunzător trebuie inițiat. Întârzierea opririi tratamentului cu raltegravir sau cu alte medicamente suspectate după apariția erupției cutanate tranzitorii poate determina o reacție care poate pune viața în pericol.
Erupție cutanată tranzitorie
Erupția cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienții tratați anterior cărora li s-au administrat scheme terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu pacienții cărora li s-au administrat raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).
Lactoză
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză,
deficit total de lactază sau malabsorbția de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.
In vitro, raltegravirul este un inhibitor slab al transportorului de anioni organici (OAT) 1 (CI50 de
109 µM) și OAT3 (CI50 18,8 µM). Se recomandă prudență la administrea concomitentă de raltegravir 1200 mg, o dată pe zi, cu medicamente care sunt substraturi sensibile ale OAT1 și/sau OAT3.
Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă
UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu este un inhibitor al glicoproteinei P (P-gp), proteinei asociate cu rezistența la cancerul mamar (breast cancer resistance protein - BCRP), polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) 1B1, transportorilor de cationi organici (OCT)1 și OCT2, sau proteinelor de expulzare a mai multor
medicamente și a toxinelor (MATE)1 și MATE2-K. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca
raltegravir să influenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor
enzime sau transportori.
Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării
mediate de UGT1A1.
În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantă interindividuală şi intraindividuală.
Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente
În studiile de interacţiune efectuate utilizând raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi,
raltegravirul nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir. Aceste descoperiri pot fi extrapolate la raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi și nu este necesară ajustarea dozei pentru aceste medicamente.
În unele studii, administrarea comprimatelor de raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cu
darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă, nesemnificativă clinic, a concentraţiilor plasmatice de
darunavir. Luând în considerare amploarea efectului observat în urma administrării raltegravir 400 mg
de două ori pe zi, este de așteptat ca efectul raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi asupra concentrațiilor plasmatice de darunavir să nu fie semnificativ clinic.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului
Inductori ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor
Efectul medicamentelor inductori puternici ai UGT1A1 cum este rifampicina asupra raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu este cunoscut, dar este posibil ca administrarea concomitentă să determine scăderea concentrațiilor plasmatice minime de raltegravir luându-se în considerare
reducerea concentrațiilor plasmatice minime observate la administrarea de raltegravir 400 mg de două ori pe zi; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. Efectul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cum sunt fenitoina și fenobarbitalul, asupra UGT1A1 nu este cunoscut; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. În studiile privind interacțiunile
medicamentoase, efavirenz nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi; prin urmare, alți inductori mai puțin potenți (de exemplu, efavirenz,
nevirapină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizați împreună cu doza recomandată de raltegravir.
Inhibitori ai UGAT1A1
Administrarea de atazanavir concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi a crescut semnificativ
concentrațiile plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe zi
concomitent cu atazanavir nu este recomandată.
Antacide
Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu antiacide care conţin
aluminiu/magneziu și carbonat de calciu poate determina o scădere semnificativă a concentraţiilor
plasmatice minime ale raltegravirului. Pe baza acestor descoperiri, administrarea de antiacide care conţin aluminiu/magneziu și carbonat de calciu concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată.
Medicamente care cresc pH-ul gastric
Analiza datelor farmacocinetice obținute de la populația din studiul ONCEMRK (Protocol 292) a
arătat că administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu IPP sau blocanți ai receptorilor histaminergici H2 nu determină modificări semnificative clinic ale proprietăților farmacocinetice ale raltegravirului. Rezultate comparabile privind siguranța și eficacitatea au fost obținute și în prezența și în absența acestor medicamente care modifică pH-ul gastric. Luând în considerare aceste date, inhibitorii pompei de protoni și blocanții receptorilor histaminergici H2 pot fi administrați concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi.
Observații suplimentare
Nu au fost efectuate studii pentru a evalua interacțiunile medicamentoase în urma administrării de
ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir sau etravirină concomitent cu raltegravir 1200 mg
(2 x 600 mg) o dată pe zi. În timp ce amploarea modificării produse de ritonavir, boceprevir sau
etravirină asupra expunerii la raltegravir a fost mică, efectul produs de tipranavir/ritonavir a fost mai mare (RMG Cminimă=0,45, RMG ASC=0,76; RMG=raportul mediilor geometrice). Administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir nu este recomandată.
Studiile anterioare au arătat că administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cu
fumarat de tenofovir disoproxil (un component al combinației emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil) a crescut expunerea la raltegravir. Combinația emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a a determinat creșterea cu 12% a biodisponibilității raltegravirului 1200 mg administrat o dată pe zi, cu toate acestea efectul combinației emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil nu este semnificativ clinic. Prin urmare, administrarea de emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi este permisă.
Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi.
Pentru raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi au fost efectuate studii clinice extinse privind interacțiunile medicamentoase, iar pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi a fost efectuat un număr limitat de studii privind interacțiunile medicamentoase.
Tabelul 1 prezintă toate datele disponibile din studiile privind interacțiunile medicamentoase împreună cu recomandările pentru administrarea concomitentă.
Tabelul 1 Date de interacţiune farmacocinetică| Medicamente în funcţie de clasaterapeutică | Interacţiune(mecanism, dacă estecunoscut) | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| ANTIRETROVIRALE | ||
| Inhibitori de protează (IP) | ||
| atazanavir/ritonavir(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↑ 41% raltegravir C12ore ↑ 77%raltegravir Cmax ↑24% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir (400 mg dedouă ori pe zi). |
| (inhibarea UGT1A1) | ||
| atazanavir(raltegravir 1200 mg doză unică) | raltegravir ASC ↑ 67% raltegravir C24ore ↑ 26%raltegravir Cmax ↑16% | Administrarea concomitentă de raltegravir (1200 mg o dată pe zi) nu este recomandată. |
| (UGT1A1 inhibition) | ||
| Medicamente în funcţie de clasaterapeutică | Interacţiune(mecanism, dacă estecunoscut) | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| tipranavir/ritonavir(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↓ 24% raltegravir C12ore ↓ 55%raltegravir Cmax ↓18%(inducţia UGT1A1) | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir (400 mg dedouă ori pe zi). |
| Extrapolat de la studiul efectuat utilizând comprimatulde 400 mg de două ori pe zi | Administrarea concomitentă de raltegravir (1200 mg o dată pe zi) nu este recomandată. | |
| Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) | ||
| efavirenz(raltegravir 400 mg doză unică) | raltegravir ASC ↓ 36% raltegravir C12ore ↓ 21%raltegravir Cmax ↓36% | |
| (inducţia UGT1A1) | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir.(400 mg de două ori pe zi și1200 mg o dată pe zi) | |
| efavirenz(raltegravir 1200 mg doză unică) | raltegravir ASC ↓ 14% raltegravir C24ore ↓ 6%raltegravir Cmax ↓9% | |
| (inducţia UGT1A1) | ||
| etravirină(raltegravir 400 mg de de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↓ 10% raltegravir C12ore ↓ 34%raltegravir Cmax ↓11%(inducţia UGT1A1) etravirină ASC ↑ 10%etravirină C12ore ↑17%etravirină Cmax ↑4% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) sau de etravirină. |
| Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază | ||
| fumarat de tenofovir disoproxil(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↑ 49% raltegravir C12ore ↑ 3% raltegravir Cmax ↑ 64% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir (400 mg de |
| (mecanism de interacţiunenecunoscut) | ||
| tenofovir ASC ↓ 10%tenofovir C24ore ↓13% tenofovir Cmax ↓ 23% | ||
| Medicamente în funcţie de clasaterapeutică | Interacţiune(mecanism, dacă estecunoscut) | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil(raltegravir 1200 mg (2 x600 mg) o dată pe zi) | Analiza datelor farmacocinetice ale populației a arătat că efectul asocieriiemtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil asupra farmacocineticii raltegravir afost minim (o creștere de 12%a biodisponibilității relative) fără a fi semnificativ statisticsau clinic.(Mecanism de interacţiunenecunoscut) | două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) sau de fumarat de tenofovir disoproxil. |
| Inhibitori CCR5 | ||
| maraviroc(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↓ 37% raltegravir C12ore ↓ 28%raltegravir Cmax ↓33% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) sau de maraviroc. |
| (mecanism de interacţiunenecunoscut) | ||
| maraviroc ASC ↓ 14%maraviroc C12ore ↓10% maraviroc Cmax ↓ 21% | ||
| ANTIVIRALE VHC | ||
| Inhibitori de protează NS3/4A (IP) | ||
| boceprevir(raltegravir 400 mg doză unică) | raltegravir ASC ↑ 4% raltegravir C12ore ↓25%raltegravir Cmax ↓11% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir (400 mg dedouă ori pe zi și 1200 mg odată pe zi) sau de boceprevir. |
| (mecanism de interacţiunenecunoscut) | ||
| ANTIMICROBIENE | ||
| Antimicobacteriene | ||
| rifampicină(raltegravir 400 mg doză unică) | raltegravir ASC ↓ 40% raltegravir C12ore ↓ 61%raltegravir Cmax ↓38%(inducţia UGT1A1) | Rifampicina reduceconcentraţiile plasmatice ale raltegravir. Dacă administrarea concomitentă cu rifampicinănu poate fi evitată, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir (400 mg de douăori pe zi). |
| Extrapolat de la studiul efectuat utilizând comprimatul de 400 mg de două ori pe zi | Administrarea concomitentă de raltegravir (1200 mg o dată pe zi) nu este recomandată. | |
| Medicamente în funcţie de clasaterapeutică | Interacţiune(mecanism, dacă estecunoscut) | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| SEDATIVE | ||
| midazolam(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | midazolam ASC ↓ 8% midazolam Cmax ↑ 3% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) sau de midazolam.Aceste rezultate indică faptulcă raltegravirul nu este uninductor sau un inhibitor al CYP3A4 şi, astfel, nu este de aşteptat ca raltegravirul săafecteze farmacocineticamedicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A4. |
| ANTIACIDE CATIONI METALICI | ||
| antiacid hidroxid de aluminiu şimagneziu(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↓ 49% raltegravir C12 ore ↓ 63% raltegravir Cmax ↓ 44% | |
| 2 ore înainte de raltegravir raltegravir ASC ↓ 51% raltegravir C12 ore ↓ 56% raltegravir Cmax ↓ 51% | ||
| 2 ore după raltegravir raltegravir ASC ↓ 30% raltegravir C12 ore ↓ 57% raltegravir Cmax ↓ 24%6 ore înainte de raltegravir raltegravir ASC ↓ 13% raltegravir C12 ore ↓ 50% raltegravir Cmax ↓ 10%6 ore după raltegravir raltegravir ASC ↓ 11% raltegravir C12 ore ↓ 49% raltegravir Cmax ↓ 10% | Antiacidele care conțin aluminiu şi magneziu scad concentraţiile plasmatice aleraltegravirului. Administrarea raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi)în asociere cu antiacide careconțin aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată. | |
| (chelarea cationilor metalici) | ||
| antiacid hidroxid de aluminiu/magneziu(raltegravir 1200 mg doză unică) | 12 ore după raltegravir raltegravir ASC ↓ 14% raltegravir C24 ore ↓ 58% raltegravir Cmax ↓ 14% | |
| (chelarea ionilor metalici) | ||
| antiacid carbonat de calciu(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↓ 55% raltegravir C12 ore ↓ 32% raltegravir Cmax ↓ 52% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir (400 mg dedouă ori pe zi). |
| (chelarea cationilor metalici) | ||
| Medicamente în funcţie de clasaterapeutică | Interacţiune(mecanism, dacă estecunoscut) | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| antiacid carbonat de calciu(raltegravir 1200 mg doză unică) | raltegravir ASC ↓ 72% raltegravir C24 ore ↓ 48% raltegravir Cmax ↓ 74% | Administrarea concomitentă de raltegravir (1200 mg o dată pe zi) nu este recomandată. |
| 12 ore după raltegravir raltegravir ASC ↓ 10% raltegravir C24 ore ↓ 57% raltegravir Cmax ↓ 2% | ||
| (chelarea ionilor metalici) | ||
| Alți CATIONI METALICI | ||
| Săruri de fier | Se așteaptă:raltegravir ASC ↓(chelarea cationilor metalici) | Administrarea concomitentă a sărurilor de fier este de așteptat să scadă concentraţiileplasmatice ale raltegravirului; administrarea sărurilor de fier la cel puțin două ore de laadministrarea raltegravir poatesă limiteze acest efect. |
| ANTAGONIŞTi ai receptorilor h2 Şi inhibitori ai pompei de protoni | ||
| omeprazol(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↑ 37% raltegravir C12 ore ↑ 24% raltegravir Cmax ↑ 51% | |
| (solubilitate crescută) | ||
| famotidină(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | raltegravir ASC ↑ 44% raltegravir C12 ore ↑ 6% raltegravir Cmax ↑ 60% | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir (400 mg dedouă ori pe zi și 1200 mg odată pe zi). |
| (solubilitate crescută) | ||
| medicamente care modifică pH-ul gastric: inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu, omeprazol), blocante ale receptorilor H2 (deexemplu, famotidină, ranitidină,cimitedină)(raltegravir 1200 mg) | Analiza datelor defarmacocinetică a populației a arătat că efectul medicamentelor care modificăpH-ul gastric asuprafarmacocineticii raltegravir a fost minim (o scădere de 8,8%a biodisponibilității relative) fără a fi semnificativ statisticsau clinic. | |
| (Solubilitate crescută a medicamentului) | ||
| CONTRACEPTIVE HORMONALE | ||
| Etinilestradiol | Etinilestradiol ASC ↓ 2% | Nu este necesară ajustarea |
| Norelgestromin | Etinilestradiol Cmax ↑ 6% | dozei de raltegravir (400 mg de |
| (raltegravir 400 mg de două ori pe | Norelgestromin ASC ↑ 14% | două ori pe zi și 1200 mg o |
| zi) | Norelgestromin Cmax ↑ 29% | dată pe zi) sau de contraceptivehormonale (pe bază de |
| estrogen şi/sau progesteron). | ||
| ANALGEZICE OPIOIDE | ||
| metadonă(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) | metadonă ASC ↔ metadonă Cmax ↔ | Nu este necesară ajustareadozei de raltegravir (400 mg dedouă ori pe zi și 1200 mg odată pe zi) sau de metadonă. |
Sarcina
Nu există date privind utilizarea dozei de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi la femeile gravide. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat
de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între
300-1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-a evidențiat un risc crescut de efecte toxice
feto/neo-natale.
Administrarea raltegravirului în doză de 1200 mg nu este recomandată în timpul sarcinii.
Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral
Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat din
neatenţie raltegravir, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.
Alăptarea
Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. La animale, datele
farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat excreția de raltegravir/metaboliți de raltegravir în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).
Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.
Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita
transmiterea HIV.
Fertilitatea
Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la
600 mg/kg/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată la
om.
La unii pacienţi au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu scheme terapeutice conţinând raltegravir. Amețeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje (vezi pct. 4.8).
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg a fost administrat de două ori pe zi, concomitent cu scheme terapeutice de fond optimizate sau fixe, la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratați anterior (N=462), timp de până la 96 săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 adulți netratați
anterior s-a administrat raltegravir 1200 mg o data pe zi împreună cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Vezi punctul 5.1.
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefalee, greață și dureri abdominale. Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost sindromul de reactivare imună și erupție cutanată tranzitorie. În studiile clinice, ratele de întrerupere a tratamentului cu raltegravir ca urmare a reacțiilor adverse au fost de 5% sau mai puțin.
Rabdomioliza a fost o reacție adversă gravă raportată mai puțin frecvent în cursul utilizării după punerea pe piață a raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi.
Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse
Reacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse obținute după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi
< 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
| Clasificare pe aparate,sisteme şi organe | Frecvenţa | Reacţii adverseRaltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR) |
| Infecţii şi infestări | Mai puţinfrecvente | herpes genital, foliculită, gastroenterită, herpes simplex, infecţii cu virus herpetic, herpes zoster, gripă, abcese ale ganglionilor limfatici, molluscum contagiosum, rinofaringită, infecţiiale tractului respirator superior |
| Tumori benigne, maligneşi nespecificate (incluzândchisturi şi polipi) | Mai puţinfrecvente | papilom cutanat |
| Tulburări hematologice şilimfatice | Mai puţinfrecvente | anemie, anemie feriprivă, durere la nivelulganglionilor limfatici, limfoadenopatie, neutropenie, trombocitopenie |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Mai puţinfrecvente | sindrom de reactivare imună, hipersensibilitate lamedicament, hipersensibilitate |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | FrecventeMai puţinfrecvente | scăderea apetitului alimentarcaşexie, diabet zaharat, dislipidemie, hipercolesterolemie, hiperglicemie,hiperlipidemie, hiperfagie, creşterea apetituluialimentar, polidipsie, tulburări ale ţesutului adipos |
| Tulburări psihice | Frecvente | vise neobişnuite, insomnie, coşmaruri,comportament neobişnuit, depresie |
| Mai puţinfrecvente | tulburări mentale, tentativă de suicid, anxietate, stare confuzională, stare depresivă, depresie majoră, insomnie în timpul nopții, dispoziţie alterată, atac de panică, tulburări de somn, ideaţie suicidară, comportament suicidar (mai ales la pacienţi cu boală psihică pre-existentă înantecedente) |
| Clasificare pe aparate,sisteme şi organe | Frecvenţa | Reacţii adverseRaltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR) |
| Tulburări ale sistemuluinervos | FrecventeMai puţinfrecvente | ameţeli, cefalee, hiperactivitate psihomotorieamnezie, sindrom de tunel carpian, tulburări cognitive, tulburări de atenţie, ameţeală posturală,disgeuzie, hipersomnie, hipoestezie, letargie,tulburări de memorie, migrenă, neuropatie periferică, parestezie, somnolenţă, cefalee de tensiune, tremor, somn de slabă calitate |
| Tulburări oculare | Mai puţinfrecvente | tulburări de vedere |
| Tulburări acustice şivestibulare | FrecventeMai puţinfrecvente | vertijtinitus |
| Tulburări cardiace | Mai puţinfrecvente | palpitaţii, bradicardie sinusală, extrasistoleventriculare |
| Tulburări vasculare | Mai puţinfrecvente | bufeuri, hipertensiune arterială |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Mai puţinfrecvente | disfonie, epistaxis, congestie nazală |
| Tulburări gastro-intestinale | FrecventeMai puţinfrecvente | distensie abdominală, dureri abdominale, diaree, flatulenţă, greaţă, vărsături, dispepsiegastrită, disconfort abdominal, durere în etajul abdominal superior, sensibilitate abdominală, disconfort anorectal, constipaţie, xerostomie, disconfort epigastric, duodenită erozivă, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, gingivită, glosită, odinofagie, pancreatită acută, ulcer peptic,hemoragie rectală |
| Tulburări hepatobiliare | Mai puţinfrecvente | hepatită, steatoză hepatică, hepatită alcoolică, insuficienţă hepatică |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Frecvente | erupţie cutanată tranzitorie |
| Mai puţinfrecvente | acnee, alopecie, dermatită acneiformă, tegument uscat, eritem, emaciere facială, hiperhidroză, lipoatrofie, lipodistrofie dobândită, lipohipertrofie, transpiraţii nocturne, prurigo, prurit, prurit generalizat, erupţie cutanată tranzitorie maculară, erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, leziuni cutanate, urticarie, xerodermie, sindrom Stevens Johnson, erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şisimptome sistemice (DRESS) | |
| Tulburărimusculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Mai puţinfrecvente | artralgie, artrită, dureri de spate, durere în flanc,dureri musculo-scheletice, mialgie, dureri la nivelul gâtului, osteopenie, dureri la nivelulextremităţilor, tendinită, rabdomioliză |
| Clasificare pe aparate,sisteme şi organe | Frecvenţa | Reacţii adverseRaltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR) |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Mai puţinfrecvente | insuficienţă renală, nefrită, nefrolitază, nicturie, chist renal, insuficienţă renală, nefritătubulointerstiţială |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | Mai puţinfrecvente | disfuncţie erectilă, ginecomastie, simptomeasociate menopauzei |
| Tulburări generale şi lanivelul locului de administrare | FrecventeMai puţinfrecvente | astenie, fatigabilitate, pirexiedisconfort toracic, frisoane, edem facial,acumulare de ţesut adipos, nervozitate, stare de rău general, formaţiune submandibulară, edemperiferic, durere |
| Investigaţii diagnostice | FrecventeMai puţinfrecvente | valori crescute ale alanin aminotransferazei, limfocite atipice, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale trigliceridelor sanguine, valori crescute ale lipazei, valori crescute ale amilazei pancreatice sanguinescăderea numărului absolut de neutrofile, valoricrescute ale fosfatazei alcaline, valori scăzute alealbuminei sanguine, valori crescute ale amilazei sanguine, valori crescute ale bilirubinei sanguine,creşterea colesterolemiei, valori crescute alecreatininei sanguine, creşterea valorilor glicemiei, valori crescute ale azotului ureic sanguin, valori crescute ale creatinfosfokinazei, creştereavalorilor glicemiei în condiţii de repausalimentar, glucozurie, valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate mare, creşterea raportului normalizat internaţional, valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate mică, scăderea numărului de trombocite, hematurie, creşterea circumferinţei taliei, creştere ponderală,scăderea numărului de leucocite |
| Leziuni, intoxicaţii şicomplicaţii legate de procedurile utilizate | Mai puţinfrecvente | supradozaj accidental |
Descrierea reacţiilor adverse selectate
În studiile cu raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi, au fost raportate neoplazii la pacienţii trataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravir împreună cu alte medicamente antiretrovirale. Tipurile şi frecvențele neoplaziilor specifice au fost cele anticipate pentru populaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltării neoplaziilor în aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul la care s-au administrat comparatori.
La pacienții trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilor creatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant, inclusiv administrarea altor medicamente asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi, boală în stadiu avansat cauzată de HIV sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenți patogeni oportuniști asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpes genital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mentale, tentativă de suicid, gastrită, hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.
În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost mai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir în comparație cu cele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie, considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, a apărut cu frecvenţe
similare. Frecvențele de apariție ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) corelate cu expunerea la medicament, au fost 10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicamentul administrat frecvențele de apariție au fost 2,4, 1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare până la moderate ca severitate şi nu determinat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Pacienţi infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C
În studiile clinice, 79 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B, 84 au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic C, și 8 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B și cu virusul hepatitis C, cărora li s-a administrat raltegravir în asociere cu alte medicamente împotriva virusului HIV-1. În studiile clinice la pacienți tratați anterior, BENCHMRK 1 și BENCHMRK 2 (Protocol 018 și Protocol 019), 16% dintre toți pacienții (114/699) au fost infectați concomitent; în studiile la pacienți netratați anterior, STARTMRK (Protocol 021) și ONCEMRK (Protocol 292), 6% (34/563) și respectiv, 2.9% (23/797) au fost infectați concomitent. În general, profilul de siguranţă al raltegravir la pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii care nu au fost infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C, deşi frecvența abaterii de la valorile normale ale ASAT şi ALAT a fost ceva mai mare în subgrupul infectat concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C.
La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre pacienții infectaţi concomitent cărora li s-a administrat raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi pacienți cărora li s-a administrat raltegravir. La 240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei
totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre pacienții infectaţi concomitent cărora li s-a administrat raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţi pacienți cărora li s-a administrat raltegravir.
Copii şi adolescenţi
ISENTRESS 600 mg comprimate filmate nu a fost studiat la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani
Raltegravir administrat de două ori pe zi a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2). La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza
recomandată de raltegravir de două ori pe zi.
La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse cauzate de
medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.
Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 cauzate de medicament, hiperactivitate psihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 2 cauzată de medicament.
Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator cauzate de medicament, de gradul 4 pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.
Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani
Raltegravir administrat de două ori pe zi a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse cauzate de
medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.
Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 cauzată de medicament care a determinat întreruperea tratamentului.
Nou-născuți expuși la virusul HIV-1
În cadrul studiului IMPAACT P1110 (vezi pct. 5.2), sugarii care îndeplineau criteriile de eligibilitate aveau vârsta gestațională de 37 săptămâni și greutatea corporală de cel puțin 2 kg. La șaisprezece (16) nou-născuți li s-au administrat 2 doze de Isentress în primele 2 săptămâni din viață, și la
26 nou-născuți li s-a administrat doza zilnică timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de 24 săptămâni. Nu au existat reacții adverse clinice produse de medicament și au apărut trei reacții adverse produse de medicament asupra analizelor de laborator (una a fost o neutropenie trecătoare de gradul 4 la subiecții cărora li s-a administrat medicație care conține zidovudină cu scopul prevenției transmiterii virusului de la mama la copil (PMTCT - prevention of mother to child transmission) și două creșteri ale valorilor bilirubinei (una pentru fiecare grad, gradul 1 și gradul 2) care nu au fost considerate grave și care nu au solicitat tratament specific).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.
În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor de suport standard, cum sunt, îndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de suport. Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă de sare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.
Proprietăți farmacologice - ISENTRESS 600mg
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, codul ATC: J05AJ01.
Mecanism de acţiune
Raltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă care codifică HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sau integrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nu poate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedică propagarea infecţiei virale.
Activitatea antivirală in vitro
Raltegravir la concentraţii de 31 ±20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ95) a replicării
HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umane infectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravirul a inhibat
replicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni,
infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipuri non-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-un test pe un singur ciclu de infecţie, raltegravirul a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV, reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5forme recombinate circulante, cu valori ale CI50 cuprinse între 5 şi
12 nM.
Rezistenţa
Cele mai multe virusuri izolate de la pacienţii la care tratamentul cu raltegravir a eşuat au prezentat un nivel ridicat al rezistenţei la raltegravir, determinată de apariţia a două sau mai multe mutaţii la nivelul integrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155
modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143 modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (de exemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scad sensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară a sensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclus încărcătura virală mai mică la momentul inițial şi utilizarea altor medicamente antiretrovirale active. Mutațiile care determină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un alt inhibitor al transferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă o rezistență mai mare la raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare la
elvitegravir decât la raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148,
împreună cu una sau mai multe mutații care determină rezistență la raltegravir, pot de asemenea să prezinte rezistență semnificativă clinic la dolutegravir.
Experienţa clinică
Dovada eficacităţii raltegravir a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii clinice,
randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, protocoalele 018 şi 019), la pacienţi adulţi, infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi pe analiza datelor din săptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dublu orb, cu comparator activ (STARTMRK, Protocol 021) la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior dar și pe baza analizei datelor din săptămâna 96 dintr-un studiu clinic randomizat, de tip dublu orb, cu comparator activ (ONCEMRK, Protocol 292) la pacienți adulți infectați cu HIV-1, netratați
anterior cu medicamente antiretrovirale. Eficacitate
La pacienţii adulţi trataţi anterior (400 mg de două ori pe zi)
BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu un tratament de fond optimizat (optimized background therapy - OBT), la pacienţi infectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, cu
rezistenţă documentată la cel puţin 1 medicament din fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP) de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare, OBT au fost selecţionate de către investigator pe baza tratamentului anterior urmat de pacient, precum şi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice a rezistenţei virale.
Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi cel la care s-a administrat placebo. Pacienţii au fost expuși anterior tratamentului cu antiretrovirale cu o valoare mediană de
12 antiretrovirale, pentru o perioadă având valoarea mediană de 10 ani. O valoare mediană de 4 TAR-
uri a fost utilizată în OBT.
Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 96
În Tabelul 2 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate din săptămâna 48 şi săptămâna 96 obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii cărora li s-a
administrat doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.
Tabelul 2Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96
BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni| Parametrul | 400 mg dedouă ori pe zi | OBT (N = 237) | 400 mg dedouă ori pe zi | OBT (N = 237) |
| + OBT | + OBT | |||
| (N = 462) | (N = 462) | |||
| Procent ARN-HIV < 400 copii/ml | ||||
| (IÎ 95%) | ||||
| Toţi pacienţii† | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| Caracteristici iniţiale‡ | ||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ≤ 100000 copii/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| Număr celule CD4 ≤ 50 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| celule/mm3 | ||||
| > 50 şi ≤ 200celule/mm3 | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| > 200 celule/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| Scor de sensibilitate (SSG) § | ||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 şi mai mult | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| Procent ARN-HIV < 50 copii/ml | ||||
| (IÎ 95%) | ||||
| Toţi pacienţii † | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| Caracteristici iniţiale ‡ | ||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ≤ 100000 copii/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| Număr celule CD4 ≤ 50 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| celule/mm3 | ||||
| > 50 şi ≤ 200 | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
| celule/mm3 | ||||
| > 200 celule/mm3 | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| Scor de sensibilitate (SSG) § | ||||
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 şi mai mult | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| Variaţia medie a numărului de celuleCD4 (IÎ 95%), celule/mm3 | ||||
| Toţi pacienţii ‡ | 109 (98, 121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35, 63) |
| Caracteristici iniţiale ‡ | ||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
Placebo +
RaltegravirPlacebo +
BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni| Raltegravir | Placebo + | Raltegravir | Placebo + |
| Parametrul 400 mg de | OBT | 400 mg de | OBT |
| două ori pe zi | (N = 237) | două ori pe zi | (N = 237) |
| + OBT | + OBT | ||
| (N = 462) | (N = 462) | ||
| ≤ 100000 copii/ml 100 (86, 115)Număr celule CD4 ≤ 50 121 (100, 142) celule/mm3 | 49 (33, 65)33 (18, 48) | 114 (98, 131)130 (104, 156) | 53 (36, 70)42 (17, 67) |
| > 50 şi ≤ 200 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) |
| celule/mm3 | ||||
| > 200 celule/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) |
| Scor de sensibilitate (SSG) §0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) |
| 2 şi mai mult | 125 (105, 144) | 76 (48, 103) | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) |
† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.
‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virusologic au fost considerate începând cu procentul < 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului virologic modificările faţă de valorile iniţiale.
§ Scorul de sensibilitate genotipică (SSG) a fost definit ca numărul total de antiretrovirale orale din cadrul tratamentului de fond optimizat (OBT) la care izolatul viral al unui pacient a prezentat sensibilitate genotipică, pe baza testului de rezistenţă genotipică. Utilizarea enfuvirtidei în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu enfuvirtidă a fost considerată ca administrare a unui medicament activ în OBT. În mod similar, utilizarea darunavirului în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu darunavir a fost considerată ca administrare a unui
medicament activ în OBT.
La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratament incomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7% dintre pacienţi în săptămâna 16, la 62,1% în săptămâna 48 şi la 57,0% în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral între săptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.
Trecerea la raltegravir (400 mg de două ori pe zi)
Studiile SWITCHMRK 1 și 2 (protocoalele 032 și 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora li
s-a administrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeutică stabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin
2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi randomizați 1:1 pentru a continua cu
lopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocui lopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Pacienţii cu antecedente de eşec al răspunsului virusologic nu au fost excluşi şi nici numărul de tratamente
antiretrovirale anterioare nu a fost limitat.
Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşit să demonstreze non-inferioritatea raltegravirului faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, în săptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4% din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administrat lopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). Vezi pct. 4.4 cu privire la necesitatea de a
administra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.
Pacienţi adulţi netrataţi anterior (400 mg de două ori pe zi)
STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparator activ) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 400 mg de două ori pe zi comparativ cu efavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml.
Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi
> 50000 copii/ml) şi pe baza statusului hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).
Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administrat efavirenz 600 mg la ora de culcare.
Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 240
Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care a obţinut valori ale ARN HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir şi 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) a fost 4,2% cu un IÎ95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind că raltegravir este non-inferior efavirenzului (valoarea p de non-inferioritate < 0,001). Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) din săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ95% asociat de (1,7, 17,3). Rezultatele din săptămâna 48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240
Studiul STARTMRK 48 săptămâni 240 săptămâni
Parametrul
Procent ARN-HIV < 50 copii/ml (IÎ95%)
Raltegravir400 mg de două ori pe zi
(N = 281)
Efavirenz 600 mg la ora de
culcare
(N = 282)
Raltegravir400 mg de două ori pe zi (N = 281)
Efavirenz 600 mg la ora
de culcare
(N = 282)
Toţi pacienţii† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67)
Caracteristici iniţiale‡
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| ≤ 100000 copii/ml | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) |
| Număr celule CD4 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
| ≤ 50 celule/mm3 | ||||
| > 50 şi≤ 200 celule/mm3 | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) |
| > 200 celule/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) |
Subtip viral clade B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)
Non-clade B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)
Variaţia medie a numărului de celuleCD4 (IÎ95%), celule/mm3
Toţi pacienţii‡ 189 (174,
204)
163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339)
| Caracteristici iniţiale‡ | ||||
| ARN-HIV > 100000 copii/ml | 196 (174, | 192 (169, 214) | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) |
| 219) | ||||
| ≤ 100000 copii/ml | 180 (160, | 134 (115, 153) | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) |
| 200) | ||||
| Număr celule CD4 | 170 (122, | 152 (123, 180) | 304 (209, 399) | 314 (242, 386) |
| ≤ 50 celule/mm3 | 218) | |||
| > 50 şi | 193 (169, | 175 (151, 198) | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) |
| ≤ 200 celule/mm3 | 217) | |||
| > 200 celule/mm3 | 190 (168, | 157 (134, 181) | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) |
| 212) | ||||
| Subtip viral Clade B 187 (170, | 164 (147, 181) | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) | |
204)
Non-Clade B 189 (153,
225)
156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398)
† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.
‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virologic au fost considerate începând cu procentul
< 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului
virologic modificările faţă de valorile iniţiale. Notă: Analiza se bazează pe toate datele disponibile.
Raltegravir şi efavirenz au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil.
Pacienţi adulţi netrataţi anterior (1200 mg [2 x 600 mg] o dată pe zi)
Studiul ONCEMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparator activ; Protocol 292) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 1200 mg o dată pe zi
+ emtricitabină (+) fumarat detenofovir disoproxil, comparativ cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi
în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienții infectați cu HIV netratați
anterior cu valori ale ARN HIV > 1000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată prin controlul
valorilor ARN HIV (≤ 100000 copii/ml; şi > 100000 copii/ml) şi prin statusul hepatitei B sau C
(pozitiv sau negativ).
Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi şi grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi.
Rezultatele analizelor din săptămâna 48 și săptămâna 96
Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care a obţinut valori ale ARN HIV < 40 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 472/531(88,9%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi şi de 235/266 (88,3%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi. Diferenţa dintre tratament (raltegravir 1200 mg o dată pe zi – raltegravir 400 mg de două ori pe zi) a fost de 0,5% cu un IÎ95% asociat de (-4.2, 5.2) stabilind că raltegravir 1200 mg o dată pe zi este non-inferior raltegravirului 400 mg de două ori pe zi.
În săptămâna 96, proporția de pacienți care a obţinut valori ale ARN HIV < 40 copii/ml a fost de 433/531(81,5%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi și 213/266 (80,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi. Diferența dintre tratamente (raltegravir 1200 mg o dată pe zi - raltegravir 400 mg de două ori pe zi) a fost de 1,5% cu un IÎ95% asociat de (-4,4, 7,3). Rezultatele analizelor din săptămâna 48 și săptămâna 96 din studiul clinic
ONCEMRK sunt prezente în Tabelul 4.
Tabelul 4Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 și 96
Studiul ONCEMRK
48 săptămâni 96 săptămâni
≤ 100000 copii/ml
Număr celule CD4
≤ 200 celule/mm3
> 200 celule/mm3
97,2 (94,9, 98,7) 97,7 (94,3, 99,4)
| Parametrul | Raltegravir 600 mg(1200 mgo dată pe zi)(N = 531) | Raltegravir 400 mgde două ori pe zi(N = 266) | Raltegravir 600 mg(1200 mgo data pe zi)(N = 531) | Raltegravir 400 mgde două ori pe zi(N = 266) |
| Procent HIV-RNA < 40 copii/ml (IÎ95 %) | ||||
| Toţi pacienții† | 88,9 (85,9, 91,4) | 88,3 (83,9, 91,9) | 81,5 (78, 84,8) | 80,1 (74,8, 84,7) |
| Caracteristici iniţiale‡ | ||||
| ARN-HIV> 100000 copii/ml | 86,7 (80, 91,8) | 83,8 (73,4, 91,3) | 84,7 (77,5, 90,3) | 82,9 (72, 90,8) |
| 91,9 (88,5, 94,5) | 93 (89,1, 97,1) |
| 79 (66,8, 88,3) | 80 (61,4, 92,3) |
| 91,4 (88,3, 93,9) | 92,2 (87,6, 95,5) |
| 90 (86, 93,2) | 88,9 (83, 93,3) |
| 89,5 (84,1, 93,6) | 94,4 (86,2, 98,4) |
85,1 (74,3, 92,6) 87,9 (71,8, 96,6)
95,6 (93,2, 97,3) 94,5 (90,6, 97,1)
Subtip viral clade B 94,6 (91,4, 96,8) 93,7 (89, 96,8)
Non-Clade B 93,6 (89,1, 96,6) 93,2 (84,9, 97,8)
Variaţia medie a numărului de
celule CD4 (IÎ95%), celule/mm3
Toţi pacienţii‡232 (215, 249) 234 (213, 255) 262 (243, 280) 262 (236, 288)
Caracteristici iniţiale‡
ARN-HIV
> 100000 copii/ml
≤ 100000 copii/ml
Număr celule CD4
≤ 200 celule/mm3
> 200 celule/mm3
276 (245, 308) 256 (218, 294) 297 (263, 332) 281 (232, 329)
214 (194, 235) 225 (199, 251) 248 (225, 270) 254 (224, 285)
209 (176, 243) 209 (172, 245) 239 (196, 281) 242 (188, 296)
235 (216, 255) 238 (214, 262) 265 (245, 286) 265 (237, 294)
| Subtip viral clade B | 232 (209, 254) | 240 (213, 266) | 270 (245, 296) | 267 (236, 297) |
| Non-Clade B | 233 (205, 261) | 226 (191, 261) | 246 (219, 274) | 259 (211, 307) |
† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.
‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virologic au fost considerate începând cu procentul
< 40 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, modificările faţă de valorile iniţiale au fost utilizate pentru
considerarea eşecurilor răspunsului virologic.
Raltegravir 1200 mg în doză unică şi raltegravir 400 mg de două ori pe zi au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de
tenofovir disoproxil.
Absorbție
Așa cum a fost demonstrat la voluntarii sănătoși cărora li s-a administrat pe cale orală doze unice de
raltegravir în condiții de repaus alimentar, raltegravir este rapid absorbit având tmax de aproximativ 3 ore după administrarea dozei. ASC şi Cmax pentru raltegravir cresc proporţional cu doza, la doze
cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C12 ore a raltegravirului creşte proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 800 mg şi crește ceva mai puţin decât proporţional cu doza, la doze cuprinse între
100 mg şi 1600 mg.
Prin administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid, aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi Cmax şi sunt dovezi de acumulare uşoară în C12 ore. Biodisponibilitatea absolută a raltegravirului nu a fost
determinată.
Doza de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi este rapid absorbit cu o valoare mediană a Tmax
~1,5 până la 2 ore, în condiții de repaus alimentar și determină un vârfde absorbție ascuțit cu o valoare mai mare a Cmax comparativ cu administrarea raltegravir de două ori pe zi (1 comprimat de 400 mg de două ori pe zi). Suplimentar, comprimatul care conține raltegravir 600 mg utilizat în schema terapeutică cu doza de 1200 mg (2 x 600 mg) administrată o dată pe zi are o biodisponibilitate relativă mai mare (cu 21 până la 66%) față de forma farmaceutică care conține raltegravir 400 mg. Odată absorbite, ambele forme farmaceutice de raltegravir prezintă proprietăți farmacocinetice sistemice similare. La pacienți, după administrarea unei doze de raltegravir de 1200 mg o dată pe zi, ASC0-24 la starea de echilibru a fost de 53,7 h·μM, C24 a fost 75,6 nM și valoarea mediană a Tmax a fost de 1,5 h.
Comprimatul care conține raltegravir 400 mg, administrat de două ori pe zi poate fi luat cu sau fără alimente. În studiile pivot privind siguranța și eficacitatea raltegravirului la pacienți infectați cu HIV,
raltegravir a fost administrat indiferent de ingestia de alimente. Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conținut moderat de grăsimi, nu a afectat într-un mod semnificativ clinic ASC pentru raltegravir, dar s-a înregistrat o creștere de 13% într-o perioadă de repaus alimentar. După o masă cu conținut moderat de grăsimi, valoarea C12 ore a raltegravirului a fost cu 66% mai mare și valoarea Cmax a fost cu 5% mai mare comparativ cu valorile obținute după o perioadă de repaus alimentar. Administrarea de raltegravir după o masă bogată în grăsimi a crescut ASC și Cmax de aproximativ 2 ori și a crescut C12 ore de 4,1 ori. Administrarea de raltegravir după o masă cu conținut scăzut de grăsimi a scăzut ASC cu 46% și respectiv Cmax cu 52%; C12 ore a fost în esență neschimbat.
Comparativ cu perioada de repaus alimentar, mâncarea pare să crească variabilitatea farmacocinetică.
Comprimatul care conține raltegravir 600 mg (2 x 600 mg o dată pe zi) poate fi administrat cu sau fără alimente. Studiul de evaluare a efectului alimentelor asupra unei doze unice a demonstrat că doza de 1200 mg administrată o dată pe zi împreună cu alimente, a avut efecte similare sau mai scăzute atunci când a fost administrată în condițiile unor mese cu conținut crescut de grăsimi și cu conținut scăzut de grăsimi comparativ cu doza de 400 mg administrată de două ori pe zi. Doza de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi împreună cu o masă cu conținut scăzut de grăsimi a dus la o scădere de 42% a ASC0-ultimul, la o scădere de 52% a Cmax și o scădere de 16% a C12 ore. Administrarea împreună cu o masă cu conținut crescut de grăsimi a condus la o creștere de 1,9%, a ASC0-ultimul, la o scădere de 28%
a Cmax și o scădere de 12% a C12 ore.
Global, a fost observată o variabilitate importantă a farmacocineticii raltegravirului. În studiile
BENCHMRK 1 și 2 în care a fost observat C12 ore, coeficientul de variație (CV - coeficientul de
variaţie) pentru variabilitatea interindividuală a fost 212% și CV pentru variabilitatea intraindividuală a fost 122%. Surse ale variabilității pot include diferențe în ceea ce privește administrarea concomitentă cu alimente sau cu medicamente.
Distribuţie
Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 µM, raltegravirul se leagă în proporţie de
aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.
La şobolani, raltegravirul a traversat cu ușurință placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalică
într-o proporţie semnificativă.
În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi, raltegravirul a fost detectat cu ușurință în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (cuprinsă între 1 și 53,5%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 3% (cuprinsă între 1 și 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţii mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir din plasmă.
Metabolizare şi eliminare
Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază α mai scurtă a timpului de înjumătăţire (~1 oră) responsabilă pentru o mare parte din ASC. După administrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fost excretată în materiile fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai
raltegravirul, majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravirului-glucuronoconjugat
excretat în bilă, aşa cum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi, raltegravirul şi raltegravirul-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză.
Principalul compus circulant a fost raltegravirul, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitatea totală; restul de radioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravirului-glucuronoconjugat. Studii clinice care au utilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT) ADNc-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarea raltegravirului-glucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism al
clearance-ului raltegravirului la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.
Polimorfismul UGT1A1
Prin compararea a 30 subiecți cu genotip *28/*28 cu 27 subiecți cu genotip sălbatic, valoarea mediei geometrice (IÎ90%) a ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09)și valoarea mediei geometrice aC12 ore a fost 1,91 (1,43, 2,55). La subiecții cu activitate redusă a UGT1A1 datorată polimorfismului genetic nu este necesară ajustarea dozei.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți
Pe baza unui studiu comparativ privind formele farmaceutice la voluntari adulți sănătoși, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală au o biodisponibilitate orală mai mare comparativ cu cea a comprimatului de 400 mg. În acest studiu, administrarea comprimatului masticabil împreună cu o masă cu conținut crescut de grăsimi a condus la o scădere în medie cu 6% a ASC, o scădere cu 62% a
Cmax și o creștere cu 188% a C12 ore comparativ cu administrarea în stare de repaus alimentar. Administrarea comprimatului masticabil împreună cu o masă cu conținut crescut de grăsimi nu afectează farmacocinetica raltegravirului într-un mod semnificativ clinic și comprimatul masticabil
poate fi administrat indiferent de ingestia de alimente. Efectul alimentelor asupra granulelor pentru
suspensie orală nu a fost studiat.
Tabelul 5 prezintă parametrii farmacocinetici pentru comprimatul de 400 mg, comprimatul masticabil
și granulele pentru suspensie orală, în funcție de greutatea corporală.
Tabelul 5 Parametri farmacocinetici pentru raltegravir după administrarea dozelor de la pct. 4.2 în studiul IMPAACT P1066, (excluzând nou-născuții)| Greutateacorporală | Formulation | Doza | N* | Geometric mean(%CV†)AUC0-12hr (μM●hr) | Geometric mean(%CV†)C12hr (nM) |
| ≥ 25 kg | Comprimat filmat | 400 mg de două ori pe zi | 18 | 14,1 (121%) | 233 (157%) |
| ≥ 25 kg | Comprimat masticabil | Doză în funcție de greutatea corporală, vezitabelul cu doze pentru comprimatul masticabil | 9 | 22,1 (36%) | 113 (80%) |
| 11 până la mai puțin de 25 kg | Comprimat masticabil | Doză în funcție de greutatea corporală, vezi tabelul cu doze pentru comprimatul masticabil | 13 | 18,6 (68%) | 82 (123%) |
| 3 până la mai puțin de 20 kg | Suspensie orală | Doză în funcție de greutatea corporală, vezitabelul cu doze pentru suspensie orală | 19 | 24,5 (43%) | 113 (69%) |
| *Numărul de pacienți cu rezultate farmacocinetice (FC) intensive la doza finală recomandată.†Coeficient geometric de variație. | |||||
Vârstnici
În intervalul de vârstă studiat, la administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi, nu a fost observat
niciun efect semnificativ clinic al vârstei asupra farmacocienticii raltegravir. În studiul clinic ONCEMRK în intervalul de vârstă studiat la care s-a administrat raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg), nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic.
Sex, rasă, etnie și greutate corporală
În cazul administrării de raltegravir 400 mg de două ori pe zi la adulți nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative datorate sexului, rasei, etniei sau greutății corporale și nici efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii raltegravirului. Analiza populației PK a demonstrat de asemenea că sexul, rasa, etnia și greutatea corporală nu au produs influențe semnificative clinic asupra raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) administrat o dată pe zi.
Insuficiență renală
Clearance-ul renal al medicamentelor netransformate reprezintă o cale mică de eliminare. La adulți, nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative clinic între pacienții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2 din RCP-ul comprimatului de 400 mg administrat de două ori pe zi). Administrarea unei doze înainte de dializă trebuie evitată deoarece nu se cunoaște măsura în
care raltegravirul poate fi dializat. Pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu a fost realizat
niciun studiu de evaluare a insuficienței renale, cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pentru
comprimatul de 400 mg administrat de două ori pe zi, nu se așteaptă niciun efect semnificativ clinic.
Insuficiență hepatică
Raltegravir este eliminat în principal prin glucuronoconjucare la nivel hepatic. La adulți, nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative clinic între pacienții cu insuficiență hepatică moderată și subiecții sănătoși. Efectul insuficienței hepatice severe aupra farmacocineticii
raltegravirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2 și 4.4 din RCP-ul comprimatului de 400 mg administrat de două ori pe zi). Pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu a fost realizat niciun studiu de evaluare a insuficienței hepatice, cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pentru comprimatul de 400 mg administrat de două ori pe zi, nu se așteaptă niciun efect semnificativ clinic pentru insuficiența hepatica ușoară sau moderată.
Date preclinice de siguranță
Studii non-clinice de toxicitate, inclusiv studii convenționale pentru a evalua siguranța farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării și toxicitatea juvenilă au fost efectuate cu raltegravir la șoareci, șobolani, câini și iepuri. Efectele expunerii la doze suficient de mari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om.
Mutageneza
În testele de evaluare a mutagenezei microbiene in vitro (Ames), în evaluările privind scindarea
ADN-ului prin eluție alcalină in vitro și în studiile privind aberațiile cromozomiale in vitro și in vivo
nu au fost observate dovezi ale mutagenezei sau genotoxicității.
Carcinogenitate
Un studiu de carcinogenitate pentru raltegravir efectuat la șoareci nu a arătat niciun potenţial
carcinogen. La cele mai mari doze administrate, 400 mg/kg și zi la femele și 250 mg/kg și zi la
masculi, expunerea sistemică a fost similară cu cea obținută la doza clinică de 1200 mg administrată o dată pe zi. La șobolani, au fost identificate tumori (carcinom cu celule scuamoase) nazale/rinofaringiene la doze de 300 și 600 mg/kg și zi la femele și 300 mg/kg şi zi la masculi. Aceste neoplazii ar putea fi rezultatul depunerilor locale și/sau aspirării medicamentului prin mucoasa nazală/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj şi a iritaţiei şi inflamaţiei cronice consecutive; este probabil ca acestea să aibă relevanță limitată pentru utilizarea clinică urmărită.
Pentru doza la care nu se observă efecte adverse (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level), expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 1200 mg o dată pe zi. Studiile clinice standard de genotoxicitate efectuate pentru evaluarea mutagenezei și clastogenicității au fost negative.
Toxicitate asupra dezvoltării
Raltegravir nu a prezentat proprietăți teratogene în studiile de toxicitate asupra dezvoltării la șobolani și iepuri. O ușoară creștere a incidenței coastelor supranumerare, o variantă în procesul normal de
dezvoltare, a fost observată la fetușii de șobolan din femele expuse la raltegravir la doze de aproximativ 4,4 ori mai mari decât doza recomandată pentru om (DRO), pe baza ASC0-24 ore. Nu s-au
observat efecte asupra dezvoltării la doze de 3,4 ori mai mari decât DRO. Rezultate similare nu au fost observate la iepuri.
