Grupa farmacoterapeutică: analgezice, antagoniști ai peptidei asociate genei care reglementează

calcitonina (CGRP). Codul ATC: N02CD03.

Mecanism de acțiune

Fremanezumabul este un anticorp monoclonal IgG2Δa/kappa umanizat, derivat dintr-un precursor murinic. Fremanezumabul se leagă selectiv de ligandul peptidei asociate genei care reglementează calcitonina (CGRP) și blochează legarea ambelor izoforme CGRP (α- și β-CGRP) de receptorul CGRP. Deși mecanismul de acțiune exact prin care fremanezumabul previne apariția episoadelor de migrenă este necunoscut, se consideră că prevenția migrenei se obține prin efectul acestuia de modulare la nivelul sistemului trigeminal. S-a demonstrat că valorile CGRP cresc semnificativ în timpul unei migrene și revin la valorile normale când cefaleea se ameliorează.

Fremanezumabul este extrem de specific pentru CGRP și nu se leagă de membrii familiilor strâns înrudite (de exemplu amilină, calcitonină, intermedină și adrenomedulină).

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea fremanezumabului a fost evaluată în două studii de fază III randomizate, în regim dublu- orb, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, efectuate la pacienți adulți cu migrenă episodică (Studiul 1) și cronică (Studiul 2). Pacienții înrolați aveau antecedente de migrenă (cu sau fără aură) de minim 12 luni, conform criteriilor de diagnostic din Clasificarea Internațională a Tulburărilor asociate Cefaleei (International Classification of Headache Disorders – ICHD-III). Au fost excluși pacienții vârstnici (>70 ani), pacienții care utilizau opioide sau barbiturice mai mult de 4 zile pe lună și pacienții cu evenimente preexistente de infarct miocardic, accident vascular cerebral și evenimente tromboembolice.

Studiul cu migrenă episodică (Studiul 1)

Eficacitatea fremanezumabului a fost evaluată în migrena episodică în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo, în regim dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni (Studiul 1). În studiu au fost incluși adulți cu antecedente de migrenă episodică (mai puțin de 15 zile cu cefalee pe lună). În total, 875 pacienți (742 de sex feminin, 133 de sex masculin) au fost randomizați la unul din trei grupuri de tratament: 675 mg fremanezumab o dată la 3 luni (trimestrial, n=291), 225 mg fremanezumab o dată pe lună (lunar, n=290) sau administrare lunară de placebo (n=294), toate administrate prin injecție subcutanată. Caracteristicile demografice și cele specifice bolii, la momentul inițial, au fost echilibrate și comparabile între grupurile de tratament ale studiului. Media de vârstă a pacienților a fost 42 ani (interval: 18-70 ani), 85% au fost de sex feminin, iar 80% au fost de rasă albă. Frecvența medie a migrenei la momentul inițial a fost de aproximativ 9 zile cu migrenă pe lună.

Pacienților li s-a permis să utilizeze tratamente de urgență pentru cefalee pe parcursul studiului. De asemenea, unui subset de pacienți (21%) i s-a permis să utilizeze concomitent un medicament profilactic utilizat frecvent (beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu/benzociclohepten, antidepresive, anticonvulsivante). În general, 19% dintre pacienți utilizaseră anterior topiramat. În total, 791 pacienți au finalizat perioada de tratament în regim dublu-orb cu durata de 12 săptămâni.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost reprezentat de modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu migrenă, față de momentul inițial, pe parcursul perioadei de tratament de

12 săptămâni. Principalele criterii finale secundare de evaluare au fost reprezentate de atingerea unei reduceri de cel puțin 50% a numărului de zile lunare cu migrenă, față de momentul inițial (50% rată de respondenți), modificarea medie a scorului MIDAS raportat de pacient, față de momentul inițial, și modificarea numărul mediu lunar de zile cu utilizare de medicamente de urgență pentru cefalee, față de momentul inițial. Atât schema de tratament cu administrare lunară, cât și cea cu administrare trimestrială de fremanezumab au demonstrat o ameliorare semnificativă statistic și clinic față de

momentul inițial, comparativ cu placebo, în ceea ce privește principalele criterii finale de evaluare (vezi Tabelul 2). De asemenea, efectul a survenit încă din prima lună și s-a menținut pe perioada de tratament (vezi Figura 1).

Figura 1: Modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu migrenă față de momentul inițial pentru Studiul 1

Medie la momentul inițial (număr mediu lunar de zile cu migrenă): Placebo: 9,1; AJOVY trimestrial:

9,2; AJOVY lunar: 8,9.

Tabelul 2: Principalele rezultate de eficacitate din Studiul 1 în migrena episodică

IÎ = interval de încredere; ZLMCA = zile lunare cu medicamente pentru cefaleea acută; ZLC = zile lunare cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat; MIDAS = scala de evaluare a gradului de dizabilitate cauzat de migrenă; ZLM = zile lunare cu migrenă; AS = abatere standard; DT = diferență între tratamente

a Pentru toate criteriile finale de evaluare, modificarea medie și IÎ se bazează pe modelul ANCOVA care a inclus tratamentul, sexul, regiunea și utilizarea medicamentelor profilactice la momentul inițial (da/nu) ca efecte fixe și valoarea corespunzătoare la momentul inițial și numărul de ani de la debutul migrenei ca covariabile.

b Diferența între tratamente se bazează pe analiza MMRM care a inclus tratamentul, sexul, regiunea și utilizarea medicamentelor profilactice la momentul inițial (da/nu), luna și luna de tratament ca efecte fixe și valoarea corespunzătoare la momentul inițial și numărul de ani de la debutul migrenei ca covariabile.

La pacienții care luau concomitent și alt medicament de prevenire a migrenei, diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu migrenă (ZLM) observată între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -1,8 zile (IÎ 95%: -2,95; -0,55), iar între fremanezumab 225 mg lunar și placebo de -2,0 zile (IÎ 95%: -3,21; -0,86).

La pacienții care au utilizat anterior topiramat, diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu migrenă (ZLM) observată între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de

-2,3 zile (IÎ 95%: -3,64; -1,00), iar între fremanezumab 225 mg lunar și placebo de -2,4 zile

(IÎ 95%: -3,61; -1,13).

Studiul cu migrenă cronică (Studiul 2)

Fremanezumabul a fost evaluat în migrena cronică în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo, în regim dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni (Studiul 2). Populația studiului a inclus adulți cu antecedente de migrenă cronică (15 zile sau mai multe cu cefalee pe lună). În total, 1130 pacienți (991 de sex feminin, 139 de sex masculin) au fost randomizați la unul din trei grupuri de tratament: doza de 675 mg fremanezumab administrată ca doza inițială, urmată de administrarea dozei de 225 mg fremanezumab o dată pe lună (lunar, n=379), doza de 675 mg fremanezumab o dată la trei luni (trimestrial, n=376) sau administrare lunară de placebo (n=375), toate administrate prin injecție subcutanată. Caracteristicile demografice și cele specifice bolii, la momentul inițial, au fost echilibrate și comparabile între grupurile de tratament ale studiului. Media de vârstă a pacienților a fost 41 ani (interval: 18-70 ani), 88% au fost de sex feminin, iar 79% au fost de rasă albă. Frecvența medie a cefaleei la momentul inițial a fost de aproximativ 21 zile cu cefalee pe lună (dintre care în 13 zile gradul de severitate a cefaleei a fost cel puțin moderat). Pacienților li s-a permis să utilizeze tratamente de urgență pentru cefalee pe parcursul studiului. De asemenea, unui subset de pacienți (21%) i s-a permis să utilizeze concomitent un medicament profilactic utilizat frecvent (beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu/benzociclohepten, antidepresive, anticonvulsivante). În general, 30% dintre pacienți utilizaseră anterior topiramat și 15% toxină onabotulinică A. În total, 1034 pacienți au finalizat perioada de tratament în regim dublu-orb cu durata de 12 săptămâni.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost reprezentat de modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat, față de momentul inițial, pe

parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. Principalele criterii finale secundare de evaluare au fost reprezentate de atingerea unei reduceri de cel puțin 50% a numărului de zile lunare cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat, față de momentul inițial (50% rată de respondenți), modificarea medie a scorului HIT-6 raportat de pacient, față de momentul inițial, și modificarea numărului mediu lunar de zile cu utilizare de medicamente de urgență pentru cefalee, față de momentul inițial. Atât schema de tratament cu administrare lunară, cât și cea cu administrare trimestrială de fremanezumab au demonstrat o ameliorare semnificativă statistic și clinic față de momentul inițial, comparativ cu placebo, în ceea ce privește principalele criterii finale de evaluare (vezi Tabelul 3). De asemenea, efectul a survenit încă din prima lună și s-a menținut pe perioada de tratament (vezi Figura 2).

Figura 2: Modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat față de momentul inițial pentru Studiul 2

Medie la momentul inițial (număr mediu lunar de zile cu cefalee cu grad de severitate cel puțin

moderat): Placebo: 13,3; AJOVY trimestrial: 13,2; AJOVY lunar: 12,8.

Tabelul 3: Principalele rezultate de eficacitate din Studiul 2 în migrena cronică

IÎ = interval de încredere; HIT-6 = test de impact al cefaleei; ZLMCA = zile lunare cu medicație pentru cefaleea acută; ZLC = zile lunare cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat; ZLM = zile lunare cu migrenă; AS = abatere standard; DT = diferență între tratamente

a Pentru toate criteriile finale de evaluare, modificarea medie și IÎ se bazează pe modelul ANCOVA care a inclus tratamentul, sexul, regiunea și utilizarea medicamentelor profilactice la momentul inițial (da/nu) ca efecte fixe și valoarea corespunzătoare la momentul inițial și numărul de ani de la debutul migrenei ca covariabile.

b Diferența între tratamente se bazează pe analiza MMRM care a inclus tratamentul, sexul, regiunea și utilizarea medicamentelor profilactice la momentul inițial (da/nu), luna și luna de tratament ca efecte fixe și valoarea corespunzătoare la momentul inițial și numărul de ani de la debutul migrenei ca covariabile.

La pacienții care luau concomitent și alt medicament de prevenire a migrenei, diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu cefalee (ZLC) cu grad de severitate cel puțin moderat observată între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -1,3 zile (IÎ 95%: -2,66; 0,03), iar între fremanezumab 225 mg lunar cu 675 mg doza inițială și placebo de -2,0 zile

(IÎ 95%: -3,27; -0,67).

La pacienții care au utilizat anterior topiramat, diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu cefalee (ZLC) cu grad de severitate cel puțin moderat observată între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -2,7 zile (IÎ 95%: -3,88; -1,51), iar între fremanezumab 225 mg lunar cu 675 mg doza inițială și placebo de -2,9 zile (IÎ 95%: -4,10; -1,78). La pacienții care au utilizat anterior toxină onabotulinică A, diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu cefalee (ZLC) cu grad de severitate cel puțin moderat observată între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -1,3 zile (IÎ 95%: -3,01; -0,37), iar între fremanezumab 225 mg lunar cu 675 mg doza inițială și placebo de -2,0 zile (IÎ 95%: -3,84; -0,22).

Aproximativ 52% dintre pacienții din studiu au utilizat excesiv medicamente de urgență pentru cefalee. Diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu cefalee (ZLC) cu grad de severitate cel puțin moderat observată la acești pacienți între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -2,2 zile (IÎ 95%: -3,14; -1,22), iar între fremanezumab 225 mg lunar cu 675 mg doza inițială și placebo de -2,7 zile (IÎ 95%: -3,71; -1,78).

Studiul pe termen lung (Studiul 3)

La toți pacienții cu migrenă episodică și cronică, eficacitatea s-a menținut timp de până la încă 12 luni în cadrul studiului pe termen lung (Studiul 3) în care pacienților li s-a administrat fremanezumab 225 mg lunar sau 675 mg trimestrial. 79% dintre pacienți au finalizat perioada de tratament cu durata de 12 luni din Studiul 3. Luând în considerare cele două scheme de administrare grupate, s-a observat o reducere cu 6,6 zile lunare cu migrenă după 15 luni, față de momentul inițial din Studiul 1 și din Studiul 2. 61% dintre pacienții care au finalizat Studiul 3 au atins un răspuns de 50% în ultima lună a studiului. Nu s-a observat niciun semnal de siguranță pe parcursul perioadei de tratament combinat cu durata de 15 luni.

Factori intrinseci și extrinseci

Eficacitatea și siguranța fremanezumabului au fost demonstrate indiferent de vârstă, sex, rasă, utilizarea concomitentă a medicamentelor profilactice (beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu/benzociclohepten, antidepresive, anticonvulsivante), utilizarea de topiramat sau toxină onabotulinică A pentru migrenă în antecedente și de supradozajul cu medicamente de urgență împotriva cefaleei. Datele disponibile provenite din utilizarea fremanezumabului la pacienții cu vârsta

≥65 ani (2% dintre pacienți) sunt limitate.

Dificultatea tratării migrenelor

Eficacitatea și siguranța fremanezumabului la un număr total de 838 pacienți cu migrene episodice și cronice cu răspuns inadecvat documentat la două până la patru clase de medicamente profilactice pentru migrenă administrate anterior a fost evaluată într-un studiu randomizat (Studiul 4), care a inclus o perioadă de tratament în regim dublu-orb, controlat cu placebo, de 12 săptămâni, urmată de o perioadă în regim deschis, de 12 săptămâni.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost reprezentat de modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu migrenă, față de momentul inițial, pe parcursul perioadei de tratament în regim dublu-orb de 12 săptămâni. Principalele criterii finale secundare de evaluare au fost reprezentate de atingerea unei reduceri de cel puțin 50% a numărului lunar de zile cu migrenă, față de momentul inițial, de modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat, față de momentul inițial, și de modificarea numărului mediu lunar de zile cu utilizare de medicamente de urgență pentru cefalee, față de momentul inițial. Atât schema de tratament cu administrare lunară, cât și cea cu administrare trimestrială de fremanezumab au demonstrat o ameliorare semnificativă statistic și clinic față de momentul inițial, comparativ cu placebo, în ceea ce privește principalele criterii finale de evaluare. Prin urmare, rezultatele Studiului 4 concordă cu constatările principale ale studiilor de eficacitate anterioare și, în plus, evidențiază eficacitate în migrena dificil de tratat, inclusiv o reducere medie a numărului de zile cu migrene pe lună (ZML)

de -3,7 (IÎ 95%: -4,38, -3,05) la pacienții tratați cu fremanezumab trimestrial și -4,1

(IÎ 95%: -4,73, -3,41) la pacienții tratați cu fremanezumab lunar, comparativ cu -0,6 (IÎ 95%: -1,25, 0,07) la pacienții la care s-a administrat placebo. La 34% dintre pacienții tratați cu fremanezumab trimestrial și 34% dintre pacienții tratați cu fremanezumab lunar s-a atins o reducere de cel puțin 50% a ZML, comparativ cu 9% la pacienții la care s-a administrat placebo (p<0,0001) în timpul perioadei de tratament de 12 săptămâni. De asemenea, efectul a survenit încă din prima lună și s-a menținut pe perioada de tratament (vezi Figura 3). Nu s-a observat niciun semnal de siguranță pe parcursul perioadei de tratament cu durata de 6 luni.

Figura 3: Modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu migrenă față de momentul inițial pentru Studiul 4

Medie la momentul inițial (număr mediu lunar de zile cu migrenă): Placebo: 14,4; AJOVY trimestrial: 14,1; AJOVY lunar: 14,1.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu AJOVY la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în profilaxia cefaleei migrenoase (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Absorbție

După administrări subcutanate de doze unice de fremanezumab 225 mg și 675 mg, timpul median ^{până la obținerea concentrațiilor plasmatice maxime (t}max^{) la subiecții sănătoși a fost de 5-7 zile.} Biodisponibilitatea absolută a fremanezumabului după administrarea subcutanată a dozelor de 225 mg și 900 mg la subiecți sănătoși a fost de 55% (±AS de 23%) până la 66% (±AS de 26%).

Proporționalitatea cu doza, pe baza farmacocineticii populaționale, a fost observată la doze cuprinse între 225 mg și 675 mg. Starea de echilibru a fost atinsă în aproximativ 168 zile (circa 6 luni) după utilizarea schemelor terapeutice cu administrarea dozei de 225 mg lunar și dozei de 675 mg trimestrial. Raportul de acumulare median, pe baza schemelor de administrare o dată pe lună și o dată pe trimestru, este de aproximativ 2,4, respectiv 1,2.

Distribuție

Luând în considerare nivelurile de biodisponibilitate estimată, derivate din model, de 66% (±AS de 26%) pentru populația de pacienți, volumul de distribuție pentru un pacient tipic a fost de 3,6 l (35,1

% CV) după administrarea subcutanată a dozelor de fremanezumab 225 mg, 675 mg și 900 mg. Metabolizare

În mod similar altor anticorpi monoclonali, se anticipează că fremanezumabul se descompune prin proteoliză enzimatică în peptide mici și aminoacizi.

Eliminare

Luând în considerare nivelurile de biodisponibilitate estimată, derivate din model, de 66% (±AS de 26%) pentru populația de pacienți, clearance-ul central pentru un pacient tipic a fost de 0,09 l/zi (23,4

% CV) după administrarea subcutanată a dozelor de fremanezumab 225 mg, 675 mg și 900 mg. Peptidele mici și aminoacizii formați pot fi reutilizați în organism pentru noua sinteză a proteinelor sau sunt eliminați pe cale renală. Fremanezumabul are un timp de înjumătățire plasmatică estimat de

30 zile.

Grupe speciale de pacienți

A fost efectuată o analiză de farmacocinetică populațională asupra datelor provenite de la

2546 subiecți, care a analizat vârsta, rasa, sexul și greutatea corporală. Se anticipează o expunere de aproximativ două ori mai mare în cuartila inferioară a greutății corporale (43,5-60,5 kg), comparativ cu cuartila superioară a greutății corporale (84,4-131,8 kg). Cu toate acestea, greutatea corporală nu a avut niciun efect observat asupra eficacității clinice, pe baza analizelor de expunere-răspuns efectuate la pacienți cu migrenă episodică și cronică. Nu este necesară ajustarea dozei de fremanezumab. Nu sunt disponibile date privind relația expunere-eficacitate la subiecții cu o greutate corporală >132 kg.

Insuficiență renală sau hepatică

Deoarece nu se cunoaște faptul că anticorpii monoclonali ar fi eliminați pe cale renală sau metabolizați la nivel hepatic, nu se anticipează ca insuficiența renală și hepatică să afecteze farmacocinetica fremanezumabului. Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență renală severă (RFGe

<30 ml/min și 1,73m²). Analiza de farmacocinetică populațională a datelor integrate din studiile clinice efectuate cu AJOVY nu a relevat nicio diferență în ceea ce privește parametrii farmacocinetici ai fremanezumabului la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică ușoară până la moderată, comparativ cu cei cu funcție renală sau hepatică normală (vezi pct. 4.2).