MICARDISPLUS 80/12,5mg COMPR.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - MICARDISPLUS 80/12,5mg
Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale.
Administrarea asocierii în doză fixă MicardisPlus (40 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă (HCTZ) și 80 mg telmisartan/12,5 mg HCTZ) este indicată la adulți a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai cu telmisartan.
Doze
Asocierea în doză fixă trebuie administrată la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei individuale pentru fiecare dintre cele două componente înaintea trecerii la asocierea în doză fixă. Dacă este
adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la asocierea fixă.
-
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Micardis 40 mg.
-
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Micardis 80 mg.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
Insuficiență renală
Experiența la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată este limitată, dar nu sugerează efecte adverse la nivel renal și nu se consideră necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea periodică a funcției renale (vezi pct. 4.3).
Telmisartan nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, MicardisPlus trebuie administrat cu prudență. În cazul telmisartan, doza nu trebuie să depășească 40 mg o dată pe zi. Asocierea în doză fixă este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea MicardisPlus la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Administrarea MicardisPlus la copii și adolescenți nu este recomandată.
Mod de administrare
Comprimatele MicardisPlus se administrează oral, o dată pe zi, și trebuie înghițite întregi, cu lichid. MicardisPlus poate fi administrat cu sau fără alimente.
Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului MicardisPlus trebuie păstrat în blisterul sigilat datorită proprietății higroscopice a comprimatelor. Comprimatele trebuie scoase din blister imediat înainte de administrare (vezi pct. 6.6).
-
Hipersensibilitate la oricare dintre substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
-
Hipersensibilitate la alți derivați de sulfonamidă (deoarece HCTZ este un medicament derivat al sulfonamidei).
-
Trimestrele doi și trei ale sarcinii (vezi pct. 4.6).
-
Colestază și afecțiuni biliare obstructive.
-
Insuficiență hepatică severă.
-
Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), anurie.
-
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.
Administrarea concomitentă a telmisartan/HCTZ cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 5.1).
Sarcina
Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de sarcină. Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie să ia în considerare tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.6).
Insuficiență hepatică
Telmisartan/HCTZ nu trebuie administrat la pacienți cu colestază, tulburări biliare obstructive sau insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartan este eliminat în principal în bilă. La acești pacienți, este de așteptat un clearance hepatic redus al telmisartan.
În plus, telmisartan/HCTZ trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu funcție hepatică alterată sau boală hepatică în evoluție, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică. Nu există experiență clinică referitoare la administrarea telmisartan/HCTZ la pacienții cu insuficiență hepatică.
Hipertensiune renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și de insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale care irigă rinichiul unic funcțional sunt tratați cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficiență renală și transplant renal
Nu trebuie utilizat telmisartan/HCTZ la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experiență în ceea ce privește administrarea telmisartan/HCTZ la pacienții cu transplant renal recent. Experiența referitoare la administrarea telmisartan/HCTZ este modestă la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată; de aceea, se recomandă monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice ale potasiului, creatininei și ale acidului uric. La pacienții cu insuficiență renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.
Telmisartan nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil.
Pacienți cu hipovolemie și/sau hiponatremie
La pacienții cu hipovolemie și/sau hiponatremie în urma terapiei diuretice intensive, dietei hiposodate, diareii sau vărsăturilor, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, mai ales după administrarea primei doze. Asemenea situații, mai ales hipovolemia și/sau hiponatremia, trebuie corectate înainte de administrarea MicardisPlus.
În cazul utilizării HCTZ, au fost observate cazuri izolate de hiponatremie asociată cu simptome neurologice (greață, dezorientare progresivă, apatie).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskiren crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskiren (vezi pct. 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
Alte afecțiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienții al căror tonus vascular și funcție renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau cu o patologie renală preexistentă, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, cu insuficiență renală acută (vezi pct. 4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacienții cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea telmisartan/HCTZ în acest caz.
Stenoză de valvă aortică și mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca și în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauție deosebită în cazul utilizării medicamentului la pacienții care suferă de stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Efecte metabolice și endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranța la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la pacienții cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice și tratați cu telmisartan. Prin urmare, la acești pacienți trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul, poate fi necesară modificarea dozei de insulină sau de antidiabetice. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creștere a valorilor concentrațiilor plasmatice de colesterol și trigliceride; însă, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conținută în medicament, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienți tratați cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Trebuie efectuate determinări ale concentrațiilor plasmatice ale electroliților la intervale adecvate, ca în cazul tuturor pacienților care urmează tratament diuretic.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie, hiponatremie și alcaloză hipocloremică). Semnele care avertizează apariția dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolență, neliniște, durere musculară sau crampe, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie și tulburări gastro-intestinale, precum greață sau vărsături (vezi pct. 4.8).
-
Hipokaliemie
Deși poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai mare la pacienții cu ciroză hepatică, la pacienții care prezintă diureză rapidă, la pacienții care primesc un aport oral necorespunzător de electroliți și la pacienții care urmează un tratament concomitent cu corticosteroizi sau corticotropină (ACTH) (vezi pct. 4.5).
-
Hiperkaliemie
Invers, din cauza antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) și componenta telmisartan a medicamentului, poate să apară hiperkaliemia. Deși, în cazul utilizării telmisartan/HCTZ, nu s-a studiat hiperkaliemia semnificativă din punct de vedere clinic, factorii de risc pentru apariția hiperkaliemiei includ insuficiența renală și/sau insuficiența cardiacă și diabetul zaharat. Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele cu potasiu sau substituenții de sare care conțin potasiu trebuie administrați cu precauție împreună cu telmisartan/HCTZ (vezi pct. 4.5).
-
Alcaloză hipocloremică
Deficitul de clor este în general mic și, de obicei, nu necesită tratament.
-
Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea secreției urinare a calciului și o creștere ușoară și intermitentă a calcemiei, în absența unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcției paratiroidiene.
-
Hipomagneziemie
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreția urinară a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Diferențe etnice
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor blocanților receptorilor angiotensinei II, telmisartan este aparent mai puțin eficace ca antihipertensiv la pacienții de origine africană decât la cei de altă origine, posibil datorită reninemiei scăzute la pacienții hipertensivi de origine africană.
Cardiopatie ischemică
Ca în cazul utilizării oricărui altui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina apariția unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral.
Generale
Reacțiile de hipersensibilitate la HCTZ pot să apară la pacienții cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronșic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente.
În cazul utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a HCTZ, s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacții de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (vezi pct. 4.8). În cazul în care apare o reacție de fotosensibilitate în cursul tratamentului, se recomandă oprirea acestuia. Dacă se consideră necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea suprafețelor expuse la soare sau radiații UVA artificiale.
Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacție de tip idiosincrazic, care are drept rezultat efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie acută tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuității vizuale sau al durerii oculare și se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la inițierea tratamentului medicamentos. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare inițierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariția unui glaucom acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.
Cancer cutanat de tip non-melanom
A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la doze cumulative crescute de HCTZ în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca (vezi pct. 4.8). Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.
Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a reduce la minim riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibile măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include examene histologice ale biopsiilor. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).
Toxicitate respiratorie acută
După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri severe foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, administrarea MicardisPlus trebuie oprită și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida nu trebuie administrată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.
Angioedem intestinal
Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu blocanți ai receptorilor de angiotensină II (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu blocanți ai receptorilor de angiotensină II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de telmisartan și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor.
Lactoză
Fiecare comprimat conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sorbitol
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg comprimate
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg comprimate conține 169 mg sorbitol per fiecare comprimat.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg comprimate
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg comprimate conține 338 mg sorbitol per fiecare comprimat. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu și inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au raportat creșteri reversible ale concentrațiilor plasmatice de litiu și toxicitate. De asemenea, în cazul utilizării blocanților receptorului angiotensinei II (inclusiv telmisartan/HCTZ) s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere de litiu și telmisartan/HCTZ nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere se dovedește esențială, se recomandă monitorizarea cu atenție a concentrației plasmatice a litiu în timpul utilizării concomitente.
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu și hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic și derivații săi)
Dacă aceste substanțe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea HCTZ-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot potența efectul HCTZ asupra concentrației plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Substanțe de contrast pe bază de iod
În cazul deshidratării cauzate de diuretice, există un risc crescut de insuficiență renală funcțională acută, mai ales în timpul utilizării unor doze crescute de substanțe de contrast pe bază de iod. Se recomandă rehidratarea înainte de administrarea substanței pe bază de iod.
Medicamente care pot crește valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de exemplu inhibitori ECA, diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu, substituenți de sare care conțin potasiu, ciclosporină sau alte medicamente, cum ar fi heparina sodică)
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea HCTZ-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentrației potasiului plasmatic. Pe baza experienței privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus poate determina creșterea concentrației plasmatice a potasiului și, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt afectate de modificările concentrațiilor plasmatice ale potasiului
Se recomandă monitorizarea periodică a concentrației plasmatice a potasiului și ECG în cazul administrării telmisartan/HCTZ în asociere cu medicamente ale căror acțiuni sunt afectate de modificările concentrației plasmatice a potasiului (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) și următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la apariția torsadei vârfurilor.
-
antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
-
antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
-
unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
-
altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia indusă de tiazidă favorizează apariția aritmiei determinată de digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxină
Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creșterea valorii mediane a concentrației plasmatice maxime a digoxinei (49%) și a concentrației minime (20%). La inițierea, modificarea și întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentrațiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menține concentrațiile plasmatice în limita terapeutică.
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartan poate potența efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskiren, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 5.1).
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale și insulină)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformin
Metformin trebuie administrat cu precauție: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficiență renală funcțională asociată cu HCTZ.
Rășini – colestiramină și colestipol
Absorbția HCTZ este scăzută în prezența rășinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (adică acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 și AINS neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice și antihipertensive ale diureticelor tiazidice și a efectelor antihipertensive ale blocanților receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienți cu funcția renală compromisă (de exemplu pacienți deshidratați sau pacienți vârstnici cu funcția renală compromisă), administrarea concomitentă de blocanți ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate determina o deteriorare ulterioară a funcției renale, inclusiv un risc de insuficiență renală acută, care este de obicei reversibilă. De aceea, asocierea trebuie administrată cu atenție, în special la vârstnici. După începerea terapiei asociate și în continuare periodic, pacienții trebuie hidratați corespunzător și se va lua în considerare monitorizarea funcției renale.
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan și ramipril a condus la creșterea de până la 2,5 ori a valorilor ASC0-24 și Cmax ale ramipril și ramiprilat. Relevanța clinică a acestor observații este necunoscută.
Amine presoare (de exemplu noradrenalină) Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potențat de HCTZ.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă și alopurinol) Poate fi necesară ajustarea dozei de medicație uricozurică, deoarece HCTZ poate crește concentrația plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creșterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea în asociere cu tiazide poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot determina creșterea concentrației plasmatice a calciului din cauza excreției scăzute a acestuia. Dacă trebuie prescrise suplimente cu calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu terapie cu vitamina D), trebuie monitorizată concentrația plasmatică a calciului, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.
Beta-blocante și diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor și diazoxid poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot determina creșterea biodisponibilității diureticelor tiazidice prin scăderea motilității gastro-intestinale și a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creșterea riscului reacțiilor adverse la amantadină.
Agenți citotoxici (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreției renale a medicamentelor citotoxice și pot potența efectele lor mielosupresoare.
Pe baza proprietăților lor farmacologice, este de așteptat ca următoarele medicamente să potențeze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartan: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive.
Sarcina
Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Nu sunt date adecvate provenite din utilizarea telmisartan/HCTZ la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o creștere ușoară a riscului nu poate fi exclusă. Deși nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit, în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrului doi și trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcției renale, volum deficitar al lichidului amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la blocanți ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea funcției renale și a craniului cu ultrasunete. Nou-născuții ale căror mame au luat blocanți ai receptorilor angiotensinei II trebuie ținuți sub atentă observație pentru decelarea hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Experiența provenită din utilizarea HCTZ în timpul sarcinii este limitată, în special în primul trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta. Ținând cont de mecanismul farmacologic de acțiune al HCTZ, utilizarea ei în trimestrul al doilea și al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară și poate produce efecte fetale și neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibru electrolitic și trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaționale, hipertensiune arterială de sarcină sau preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic și hipoperfuzare placentară, fără un efect benefic asupra evoluției bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esențială la femeile gravide, cu excepția cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informații în legătură cu utilizarea telmisartan/HCTZ în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea telmisartan/HCTZ în timpul alăptării și sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranță mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantități mici. Administrarea de tiazide în doze mari poate inhiba producția de lapte prin creșterea diurezei. Telmisartan/HCTZ nu este recomandat în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează telmisartan/HCTZ în timpul alăptării, dozele trebuie menținute la cele mai mici valori posibile.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea la om cu asocierea în doză fixă sau cu fiecare componentă administrată separat.
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan și HCTZ asupra fertilității masculine și feminine.
MicardisPlus poate avea influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Există posibilitatea apariției ocazionale a amețelii, sincopei sau vertijului în timpul tratamentului cu un medicament antihipertensiv cum este telmisartan/HCTZ.
Dacă pacienții manifestă aceste evenimente adverse, trebuie să evite activitățile potențial periculoase, cum este conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Sumarul profilului de siguranță
Reacția adversă cel mai frecvent raportată este amețeala. Rar pot apărea angioedeme grave (≥ 1/10 000 și < 1/1 000).
Incidența generală a reacțiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan/HCTZ a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare numai a telmisartan în studii randomizate controlate, în care 1 471 pacienți randomizați au primit telmisartan plus HCTZ (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legătură între reacțiile adverse și doză și nu s-a constatat nicio corelație cu privire la sexul, vârsta sau rasa pacienților.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacțiile adverse raportate în toate studiile clinice și care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul administrării de telmisartan plus HCTZ decât în cazul administrării placebo sunt prezentate mai jos, în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe. În timpul tratamentului cu telmisartan/HCTZ, pot să apară reacțiile adverse cunoscute în cazul fiecărei componente administrate singure, dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacțiile adverse raportate anterior cu una dintre componentele individuale pot fi reacții adverse potențiale la MicardisPlus, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice efectuate cu acest medicament.
Reacțiile adverse au fost clasificate în funcție de frecvența lor de apariție utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și
< 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În fiecare grup de clasificare privind frecvența, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse (MedDRA) în format tabelar, provenită din studii controlate cu placebo și din experiența ulterioară punerii pe piață a medicamentului
| Clasificarea MedDRA pe aparate, sistemeși organe | Reacții adverse | Frecvență | ||
| MicardisPlus | Telmisartana | Hidroclorotiazidă | ||
| Infecții și infestări | Sepsis, inclusiv cu final letal | rare2 | ||
| Bronșită | rare | |||
| Faringită | rare | |||
| Sinuzită | rare | |||
| Infecție a căilorrespiratorii superioare | mai puțin frecvente | |||
| Infecție a tractului urinar | mai puțin frecvente | |||
| Cistită | mai puțin frecvente | |||
| Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzândchisturi și polipi) | Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celulescuamoase) | cu frecvență necunoscută2 | ||
| Tulburări hematologice și limfatice | Anemie | mai puțin frecvente | ||
| Eozinofilie | rare | |||
| Trombocitopenie | rare | rare | ||
| Purpură trombocitopenică | rare | |||
| Anemie aplastică | cu frecvențănecunoscută | |||
| Anemie hemolitică | foarte rare | |||
| Depresia măduvei osoase | foarte rare | |||
| Leucopenie | foarte rare | |||
| Agranulocitoză | foarte rare | |||
| Tulburări alesistemului imunitar | Reacție anafilactică | rare | ||
| Hipersensibilitate | rare | foarte rare | ||
| Tulburărimetabolice și de nutriție | Hipokaliemie | mai puțin frecvente | foarte frecvente | |
| Hiperuricemie | rare | frecvente | ||
| Hiponatremie | rare | rare | frecvente | |
| Hiperkaliemie | mai puțin frecvente | |||
| Hipoglicemie (la pacienții cu diabet zaharat) | rare | |||
| Hipomagneziemie | frecvente | |||
| Hipercalcemie | rare | |||
| Alcaloză hipocloremică | foarte rare | |||
| Scăderea apetituluialimentar | frecvente | |||
| Hiperlipidemie | foarte frecvente | |||
| Hiperglicemie | rare | |||
| Control inadecvat al diabetului zaharat | rare | |||
| Tulburări psihice | Anxietate | mai puțin frecvente | rare | |
| Depresie | rare | mai puțin frecvente | rare | |
| Insomnie | rare | mai puțin frecvente | ||
| Tulburări ale somnului | rare | rare | ||
| Tulburări ale sistemului nervos | Amețeală | frecvente | rare | |
| Sincopă | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | ||
| Parestezie | mai puținfrecvente | rare | ||
| Somnolență | rare | |||
| Cefalee | rare | |||
| Tulburări oculare | Tulburări ale vederii | rare | rare | rare |
| Vedere încețoșată | rare | |||
| Glaucom acut cu unghi închis | cu frecvență necunoscută | |||
| Efuziune coroidiană | cu frecvență necunoscută | |||
| Tulburări acustice șivestibulare | Vertij | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | |
| Tulburări cardiace | Tahicardie | mai puțin frecvente | rare | |
| Aritmie | mai puținfrecvente | rare | ||
| Bradicardie | mai puțin frecvente | |||
| Tulburări vasculare | Hipotensiunearterială | mai puținfrecvente | mai puținfrecvente | |
| Hipotensiune arterială ortostatică | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | frecvente | |
| Vasculitănecrozantă | foarte rare | |||
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | Dispnee | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | |
| Detresă respiratorie | rare | foarte rare | ||
| Pneumonită | rare | foarte rare | ||
| Edem pulmonar | rare | foarte rare | ||
| Tuse | mai puțin frecvente | |||
| Boală pulmonară interstițială | foarte rare1,2 | |||
| Sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS)(vezi pct. 4.4) | foarte rare | |||
| Diaree | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | frecvente |
| Tulburări gastro- intestinale | Xerostomie | mai puțin frecvente | rare | |
| Flatulență | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | ||
| Durere abdominală | rare | mai puțin frecvente | ||
| Constipație | rare | rare | ||
| Dispepsie | rare | mai puțin frecvente | ||
| Vărsături | rare | mai puținfrecvente | frecvente | |
| Gastrită | rare | |||
| Disconfort abdominal | rare | rare | ||
| Greață | frecvente | |||
| Pancreatită | foarte rare | |||
| Tulburări hepatobiliare | Funcție hepatică anormală/tulburarehepatică | rare2 | rare2 | |
| Icter | rare | |||
| Colestază | rare | |||
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | Angioedem (deasemenea cu evoluție letală) | rare | rare | |
| Eritem | rare | rare | ||
| Prurit | rare | mai puțin frecvente | ||
| Erupție cutanatătranzitorie | rare | mai puținfrecvente | frecvente | |
| Hiperhidroză | rare | mai puțin frecvente | ||
| Urticarie | rare | rare | frecvente | |
| Eczemă | rare | |||
| Erupție cutanatăprovocată de medicament | rare | |||
| Erupție cutanată toxică | rare | |||
| Sindrom pseudolupic | foarte rare | |||
| Reacție de fotosensibilitate | rare | |||
| Necroliză epidermică toxică | foarte rare | |||
| Eritem polimorf | cu frecvență necunoscută | |||
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv și osului | Dorsalgie | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | |
| Spasme musculare (crampe la nivelulmembrelor inferioare) | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | cu frecvență necunoscută | |
| Mialgie | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | ||
| Artralgie | rare | rare |
| Durere la nivelul extremităților (durere la nivelulmembrelor inferioare) | rare | rare | ||
| Durere la nivelul tendonului (simptome similaretendinitei) | rare | |||
| Lupus eritematos sistemic | rare1 | foarte rare | ||
| Tulburări renale și ale căilor urinare | Insuficiență renală | mai puțin frecvente | cu frecvență necunoscută | |
| Insuficiență renală acută | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | ||
| Glicozurie | rare | |||
| Tulburări ale aparatuluigenital și sânului | Disfuncție erectilă | mai puțin frecvente | frecvente | |
| Tulburărigenerale și la nivelul locului de administrare | Durere în piept | mai puțin frecvente | mai puțin frecvente | |
| Boală pseudogripală | rare | rare | ||
| Durere | rare | |||
| Astenie (slăbiciune) | mai puțin frecvente | cu frecvență necunoscută | ||
| Febră | cu frecvențănecunoscută | |||
| Investigații diagnostice | Creștere a concentrației sanguine de aciduric | mai puțin frecvente | rare | |
| Creștere a concentrației sanguine decreatinină | rare | mai puțin frecvente | ||
| Creștere a concentrației sanguine de creatin-fosfokinază | rare | rare | ||
| Creștere aconcentrației enzimelor hepatice | rare | rare | ||
| Scădere a valorii hemoglobinei | rare |
1 Pe baza experienței ulterioare introducerii pe piață
2 Vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare
a Reacțiile adverse au apărut cu aceeași frecvență atât la pacienții tratați cu telmisartan, cât și la cei tratați cu placebo. Incidența generală a reacțiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan (41,4%) a fost de obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai sus a reacțiilor adverse a fost întocmită pe baza tuturor studiilor clinice la pacienți tratați pentru hipertensiune arterială cu telmisartan sau la pacienți cu vârsta de 50 ani sau peste care prezentau risc crescut de apariție a evenimentelor cardiovasculare.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Funcție hepatică anormală/tulburare hepatică
Cele mai multe cazuri de funcție hepatică anormală/tulburare hepatică în studiile cu telmisartan ulterioare introducerii pe piață au apărut la pacienți japonezi. Pacienții japonezi sunt mai predispuși să manifeste aceste reacții adverse.
Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidență sporită a sepsisului în cazul administrării telmisartan în comparație cu placebo. Această reacție poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstițială
Din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate.
Cancer cutanat de tip non-melanom
Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 5.1).
Angioedem intestinal
Au fost raportate cazuri de angioedem intestinal după utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină II (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stabilit gradul în care este eliminată HCTZ prin hemodializă.
Simptomatologie
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arterială și tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, amețeli, vărsături, creșterea concentrației plasmatice a creatininei și insuficiență renală acută. Supradozajul cu HCTZ se asociază cu depleție a electroliților (hipokaliemie, hipocloremie) și hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai frecvente semne și simptome de supradozaj sunt greața și somnolența. Hipokaliemia poate determina spasme musculare și/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de glicozide digitalice sau unele medicamente antiaritmice.
Tratament
Telmisartan nu este eliminat prin hemofiltrare și nu este dializabil. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și suportiv. Abordarea terapeutică depinde de durata de timp scursă din momentul ingestiei și de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ inducerea vărsăturilor și/sau lavajul gastric. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă în tratamentul supradozajului. Trebuie monitorizate frecvent valorile concentrațiilor plasmatice ale electroliților și creatininei. În cazul apariției hipotensiunii arteriale, pacientul trebuie așezat în poziție supină și trebuie să i se administreze soluții pentru substituția rapidă a plasmei și electroliților.
Proprietăți farmacologice - MICARDISPLUS 80/12,5mg
Grupa farmacoterapeutică: blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA) și diuretice, codul ATC: C09DA07
MicardisPlus este o asociere dintre un blocant al receptorilor angiotensinei II, telmisartan și un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte. MicardisPlus administrat o dată pe zi determină scăderi eficace și regulate ale tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice.
Mecanism de acțiune
Telmisartan este un blocant specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), eficace după administrare pe cale orală. Telmisartan deplasează angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul său de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de acțiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1.
Telmisartan se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alți receptori, inclusiv receptorii AT2 sau alți receptori AT mai puțin caracterizați.
Rolul funcțional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulări de către angiotensina II, a cărei concentrație este crescută de către telmisartan. Concentrația plasmatică a aldosteron este scăzută de către telmisartan. Telmisartan nu inhibă renina plasmatică umană și nu blochează canalele ionice. Telmisartan nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de așteptat potențarea reacțiilor adverse mediate de bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoși, inhibă aproape complet creșterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menține peste 24 ore și este încă măsurabil timp de până la 48 ore.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbției electrolitice la nivelul tubilor renali, crescând direct excreția de sodiu și clor, în cantități aproximativ egale. Acțiunea diuretică a HCTZ determină reducerea volumului plasmatic, crește activitatea reninei plasmatice, crește secreția de aldosteron, crescând în consecință pierderea urinară de potasiu și bicarbonat și reducând concentrația serică a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartan tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină- angiotensină-aldosteron. În cazul HCTZ, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, acțiunea persistând aproximativ 6-12 ore.
Efecte farmacodinamice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale
Activitatea antihipertensivă devine treptat evidentă în decurs de 3 ore după administrarea primei doze de telmisartan. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4 până la 8 săptămâni după începerea tratamentului și se menține pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare și include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, așa cum arată măsurătorile ambulatorii ale tensiunii arteriale. Aceasta se confirmă și prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim și imediat înainte de administrarea dozei următoare (prin raportul dintre concentrația plasmatică înaintea administrării dozei următoare și concentrația plasmatică maximă care se menține constant peste 80% după doze de 40 mg și 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).
La pacienții cu hipertensiune arterială, telmisartan reduce atât presiunea sistolică, cât și pe cea diastolică, fără a afecta frecvența pulsului. Eficacitatea telmisartan ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparținând altor clase de antihipertensive (așa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartan cu amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida și lisinopril).
După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile inițiale, fără evidențierea unei hipertensiuni de rebound.
Frecvența tusei neproductive a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu telmisartan decât la cei tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, așa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.
Eficacitate și siguranță clinică Prevenția cardiovasculară
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartan, ramipril și ale asocierii dintre telmisartan și ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25 620 pacienți, cu vârsta de 55 ani sau mai în vârstă, cu antecedente de boală ischemică coronariană, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, afecțiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip 2 însoțit de evidențe de afectare a organelor țintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populație cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.
Pacienții au fost randomizați într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg și ramipril 10 mg
(n = 8 502) și au fost urmăriți, în medie, timp de 4,5 ani.
S-a arătat că telmisartan are un efect similar ramipril, în ceea ce privește reducerea criteriului final de evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă. Incidența criteriului final de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) și cu ramipril (16,5%). Indicele de risc pentru telmisartan față de ramipril a fost de 1,01 (IÎ 97,5% 0,93-1,10, p
(non-inferioritate) = 0,0019 la o marjă de 1,13). Rata mortalității de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienți tratați cu telmisartan, respectiv 11,8% la cei tratați cu ramipril.
Rezultatele privind criteriul final de evaluare secundar prestabilit prin protocol au arătat că telmisartan are o eficacitate similară cu a ramipril, în ceea ce privește decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal și accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (IÎ 97,5% 0,90-1,08, p
(non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul final de evaluare primar în studiul de referință HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care a investigat efectul ramipril față de placebo.
Studiul TRANSCEND a randomizat pacienți intoleranți la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n = 2 954) sau cu placebo
(n = 2 972), ambele fiind adăugate medicației de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani și 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferență semnificativă statistic privind incidența criteriului final de evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă) [15,7% la grupul tratat cu telmisartan și 17,0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de risc de 0,92 (IÎ 95% 0,81-1,05, p = 0,22)]. S-a dovedit un beneficiu al telmisartan față de placebo în ceea ce privește criteriul final de evaluare secundar compus prespecificat, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal și accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (IÎ 95% 0,76-1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de risc 1,03, IÎ 95% 0,85-1,24).
La pacienții tratați cu telmisartan, tusea și edemul angioneurotic au fost raportate mai puțin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, în comparație cu pacienții tratați cu ramipril.
Combinația dintre telmisartan și ramipril nu a adus beneficii suplimentare față de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară și mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu această combinație. În plus, incidența raportărilor de hiperkaliemie, insuficiență renală, hipotensiune arterială și sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu această combinație. De aceea, nu se recomandă administrarea asocierii dintre telmisartan și ramipril la această grupă de pacienți.
În studiul clinic „Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariției unui al doilea accident vascular cerebral” („Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”, PRoFESS), la pacienții de 50 de ani sau mai în vârstă care au suferit recent un accident vascular cerebral a fost observată o creștere a incidenței apariției sepsisului în cazul administrării telmisartan, de 0,70% în comparație cu placebo (0,49%) [RR 1,43 (interval de încredere 95% 1,00-2,06)]; incidența cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienții care luau telmisartan (0,33%) în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (0,16%) [RR 2,07 (interval de încredere 95% 1,14-3,76)]. Această creștere a incidenței sepsisului asociată cu administrarea de telmisatan fie poate constitui o descoperire întâmplătoare, fie poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final de evaluare global, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluarea nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ țintă. Pentru mai multe detalii, vezi mai sus secțiunea „Prevenția cardiovasculară”.
VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, însă s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială în comparație cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară și renală) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul din cauze cardiovasculare și accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu HCTZ pe termen lung reduce riscul mortalității și morbidității cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/HCTZ asupra mortalității și morbidității cardiovasculare.
Cancer cutanat de tip non-melanom
Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de
1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un
RR ajustat de 1,29 (IÎ 95% 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95% 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare
din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR ajustat de 2,1 (IÎ 95% 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MicardisPlus la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
La subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de HCTZ și telmisartan nu pare să afecteze farmacocinetica niciuneia dintre substanțe.
Absorbție
Telmisartan: după administrare orală concentrațiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg și 160 mg a fost de 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc ușor biodisponibilitatea telmisartan, determinând reducerea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) cu aproximativ 6%, pentru un comprimat de 40 mg și cu aproximativ 19%, la o doză de 160 mg. La 3 ore după administrare, concentrațiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartan a fost administrat în condiții de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o scădere a eficacității terapeutice. După administrări repetate, telmisartan nu se acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: după administrarea orală de asociere în doză fixă, concentrațiile maxime de HCTZ se ating în aproximativ 1-3 ore după administrare. Pe baza excreției renale cumulative a HCTZ, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60%.
Distribuție
Telmisartan se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (> 99,5%), în principal de albumină și de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuție pentru telmisartan este de aproximativ 500 litri, indicând o legătură tisulară suplimentară.
Hidroclorotiazida se leagă în proporție de 64% de proteinele plasmatice și volumul său aparent de distribuție este de 0,8 ± 0,3 l/kg.
Metabolizare
Telmisartan este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronid produsului inițial este singurul metabolit care a fost identificat la om. După o singură doză de telmisartan marcat 14C, glucuronid reprezintă aproximativ 11% din radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartan.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.
Eliminare
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartan marcat 14C, cea mai mare parte din doza administrată (> 97%) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul excreției biliare. În urină au fost decelate doar cantități mici. Clearance-ul plasmatic total al telmisartan după administrare orală este > 1 500 ml/min. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost > 20 ore.
Hidroclorotiazida este eliminată ca substanță aproape nemodificată prin urină. Aproximativ 60% din doza orală se elimină într-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ
250-300 ml/min. Timpul terminal de înjumătățire plsmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Liniaritate/Non-liniaritate
Telmisartan: farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniară în cazul administrării dozelor cuprinse între 20 și 160 mg, cu creșteri mai mari decât proporționale ale concentrației
plasmatice (Cmax și ASC), în cazul creșterii progresive a dozelor. După administrări repetate, telmisartan nu se acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazida prezintă farmacocinetică liniară.
Farmacocinetica la categorii speciale de pacienți
Vârstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici față de pacienții mai tineri.
Sex
Concentrațiile plasmatice de telmisartan sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbați. Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creșteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau ale frecvenței hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o tendință către concentrații plasmatice mai mari ale HCTZ la femei decât la bărbați. Acest fapt nu este considerat ca având relevanță clinică.
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală care efectuează dializă au fost observate concentrații plasmatice mai scăzute. Telmisartan se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice la subiecții cu insuficiență renală și nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu afectare renală. La pacienți cu afectare renală, rata eliminării HCTZ este redusă. Într-un studiu tipic la pacienți cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al HCTZ a fost mărit. La pacienți anurici, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.
Insuficiență hepatică
Studiile de farmacocinetică la pacienții cu insuficiență hepatică au arătat o creștere a biodisponibilității absolute până la aproape 100%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență hepatică.
Date preclinice de siguranță
În studiile preclinice de siguranță, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan și HCTZ, la șobolani și câini normotensivi, dozele care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanțe. Datele de toxicologie observate par a nu avea nicio relevanță pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice efectuate cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și blocanți ai receptorilor angiotensinei II au fost: reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creșteri ale azotului ureic și creatininei în sânge), creștere a activității reninei plasmatice, hipertrofie/hiperplazie a celulelor juxtaglomerulare și leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice au putut fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de soluție salină pe cale orală și adăpostirea în grup a animalelor. La câine, s-au observat dilatare și atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări sunt cauzate de activitatea farmacologică a telmisartan.
Nu au fost observate efecte ale telmisartan asupra fertilității masculine sau feminine.
Deși nu s-au observat dovezi clare privind efectele teratogene, în studiile la animale s-a observat un efect al telmisartan la valori ale dozelor toxice asupra dezvoltării postnatale a puilor, cum ar fi greutate corporală mai mică și deschidere întârziată a ochilor.
În cadrul studiilor in vitro nu s-au evidențiat pentru telmisartan efecte mutagene, nici activitate clastogenă relevantă; la șobolan și șoarece nu s-au evidențiat efecte carcinogene. Studiile cu HCTZ au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele experimentale. Pentru potențialul fetotoxic al asocierii telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct. 4.6.
