Grupa farmacoterapeutică: Alte produse terapeutice; Medicamente pentru tratamentul hiperkaliemiei și hiperfosfatemiei, codul ATC: V03AE10

Mecanism de acțiune

Ciclosilicatul de zirconiu sodic este o pulbere anorganică non-absorbabilă, non-polimerică, cu o structură uniformă de micropori, care captează în mod preferențial potasiul la schimb cu cationii de hidrogen și sodiu. In vitro, ciclosilicatul de zirconiu sodic este înalt selectiv pentru ionii de potasiu, chiar și în prezența altor cationi, cum sunt cei de calciu și magneziu. Ciclosilicatul de zirconiu sodic captează potasiul de la nivelul întregului tract gastrointestinal (GI) și reduce concentrația potasiului liber în lumenul GI, reducând astfel valorile serice de potasiu și crescând excreția de potasiu în materiile fecale, pentru tratarea hiperkaliemiei.

Efecte farmacodinamice

Ciclosilicatul de zirconiu sodic începe să scadă valorile concentrațiilor de potasiu din prima oră de la

administrare și în general, normalizarea concentrației potasiului seric se obține în 24 – 48 de ore. Ciclosilicatul de zirconiu sodic nu influențează concentrațiile serice de calciu sau magneziu sau excreția urinară de sodiu. Există o strânsă legătură între valoarea serică inițială de potasiu și mărimea efectului; pacienții cu valori serice inițiale crescute prezintă reduceri mai mari ale potasiului seric. Există o reducere în excreția urinară de potasiu care este o consecință a scăderii concentrației potasiului seric. Într-un studiu la voluntari sănătoși care au primit Lokelma 5 g sau 10 g o dată pe zi timp de patru zile, reducerea dependentă de doză a concentrației serice de potasiu și excreția urinară totală de potasiu au fost asociate cu creșteri medii ale excreției de potasiu în materiile fecale. Nu au fost observate modificări semnificative statistic ale excreției urinare de sodiu.

Nu au fost realizate studii care să investigheze parametrii farmacodinamici atunci când ciclosilicatul de zirconiu sodic este administrat cu sau fără alimente.

De asemenea, s-a demonstrat că ciclosilicatul de zirconiu sodic se leagă de amoniu in vitro și in vivo, îndepărtând astfel amoniul și crescând valorile serice de bicarbonat. Pacienții tratați cu Lokelma au prezentat creșterea concentrației de bicarbonat cu 1,1 mmol/l după 5 g o dată pe zi, 2,3 mmol/l după 10 g o dată pe zi și 2,6 mmol/l după 15 g o dată pe zi, comparativ cu o creștere medie de 0,6 mmol/l în cazul celor care au primit placebo. Într-un mediu unde alți factori care influențează renina și aldosteronul nu au fost controlați, Lokelma a demonstrat o modificare independentă de doză a concentrației plasmatice medii de aldosteron (interval: -30% până la -31%) comparativ cu grupul placebo (+14%). Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra tensiunii arteriale sistolice sau diastolice.

În plus, au fost observate reduceri medii ale ureei sangvine (BUN) în grupurile care au primit 5 g (-1,1 mg/dl) și 10 g (-2,0 mg/dl) de trei ori pe zi comparativ cu creșteri medii de mică amploare în grupurile cu placebo (0,8 mg/dl) și ciclosilicat de zirconiu sodic în doză mică (0,3 mg/dl).

Eficacitate și siguranță clinică

Efectele Lokelma de reducere a valorilor potasiului au fost demonstrate în trei studii clinice randomizate, cu protocol dublu-orb, controlate placebo, la pacienți cu hiperkaliemie. Toate cele trei studii au evaluat efectul inițial al Lokelma de corecție a hiperkaliemiei în timpul unei perioade de 48 de ore și două studii au evaluat, de asemenea, menținerea valorilor normale obținute ale potasemiei. Studiile cu tratament de întreținere au

inclus pacienți cu boală renală cronică (58%), insuficiență cardiacă (10%), diabet zaharat (62%) și tratament cu un inhibitor al SRAA (68%). În plus, două studii cu tratament de întreținere, cu protocol deschis, au evaluat siguranța pe termen lung a Lokelma. Aceste cinci studii au inclus 1760 de pacienți care au primit Lokelma; 507 au fost expuși cel puțin 360 de zile. În plus, eficacitatea și siguranța administrării Lokelma au fost studiate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 196 de pacienți cu hiperkaliemie hemodializați cronic, cărora li s-au administrat doze de Lokelma timp de 8 săptămâni. În studii, Lokelma a redus potasiul seric și a determinat menținerea valorilor serice normale de potasiu indiferent de cauza principală a hiperkaliemiei, vârstă, sex, rasă, comorbidități sau utilizarea concomitentă a inhibitorilor SRAA. Nu a fost impusă nicio restricție dietetică; pacienții au fost instruiți să își continue dieta lor obișnuită, fără nicio modificare specifică.

Studiul 1

Un studiu clinic cu două faze, controlat placebo, pentru corecție și întreținere

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu două faze, la 753 de pacienți (vârsta medie 66 de ani, interval 22 - 93 de ani) cu hiperkaliemie (5,0 până la ≤ 6,5 mmol/l, valoare medie inițială a potasiului 5,3 mmol/l) a inclus pacienți cu boală renală cronică, insuficiență cardiacă, diabet zaharat și cei cu terapie cu inhibitori SRAA.

În timpul fazei de corecție, pacienții au fost randomizați să primească Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g sau 10 g) sau placebo, administrate de trei ori pe zi în primele 48 de ore (Tabelul 2).

NS: nesemnificativ

Lokelma 10 g administrat de trei ori pe zi a redus valoarea serică a potasiului cu -0,7 mmol/l la 48 de ore (p<0,001 vs placebo); a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 14% a valorii potasiului la 1 oră după prima doză. Pacienții cu valori inițiale mai mari de potasiu au prezentat un răspuns mai bun la Lokelma. Pacienții cu valori ale potasiului mai mari de 5,5 mmol/l (valoare medie inițială 5,8 mmol/l) înainte de tratament au prezentat o reducere medie de 1,1 mmol/l la 48 de ore, iar cei cu valori inițiale ale potasiului de 5,3 mmol/l sau mai mici au prezentat o reducere medie de 0,6 mmol/l cu doza cea mai mare.

Pacienții care au obținut valori normale de potasiu după administrarea Lokelma în timpul fazei de corecție au fost randomizați să primească o dată pe zi placebo sau Lokelma în aceeași doză pe care au primit-o de trei ori pe zi în timpul fazei de corecție (Tabelul 3).

NS: nesemnificativ

La finalul perioadei de menținere, când Lokelma nu a mai fost administrat, valorile medii ale potasiului au

crescut aproape la valorile inițiale.

Studiul 2

Un studiu clinic multifazic, controlat placebo, de întreținere, cu o fază suplimentară cu protocol deschis

În faza de corecție a studiului, 258 de pacienți cu hiperkaliemie (valoarea medie inițială 5,6, interval 4,1 - 7,2 mmol/l) au primit Lokelma 10 g administrat de trei ori pe zi timp de 48 de ore. Reducerile concentrațiilor de potasiu au fost observate la 1 oră după prima doză de Lokelma 10 g. Timpul median până la normalizarea concentrației de potasiu a fost 2,2 ore, 66% dintre pacienți obținând o valoare normală a potasiului la 24 de ore și 88% la 48 de ore. Răspunsurile au fost mai importante la pacienții cu hiperkaliemie mai severă; potasiul seric a scăzut cu 0,8, 1,2 și 1,5 mmol/l la pacienții cu valori serice inițiale ale potasiului <5,5, 5,5-5,9 și, respectiv, ≥6 mmol/l.

Pacienții care au obținut o valoare normală a potasiului (valori ale potasiului între 3,5 și 5 mmol/l) au fost randomizați după un protocol dublu-orb să primească una dintre cele trei doze de Lokelma [5 g (n=45), 10 g (n=51) sau 15 g (n=56)] sau placebo (n=85) administrat o dată pe zi timp de 28 de zile (perioada de întrerupere a dozei, cu protocol randomizat, dublu-orb).

Proporția pacienților cu valori medii ale potasemiei <5,1 mmol/l din Ziua 8 de studiu până în Ziua 29 (pe o perioadă de trei săptămâni) a fost mai mare pentru Lokelma 5 g, 10 g și 15 g o dată pe zi (80%, 90% și, respectiv, 94%), comparativ cu placebo (46%). A existat o scădere medie a potasiului seric de -0,77 mmol/l,

-1,10 mmol/l, -1,19 mmol/l și, respectiv, -0,44 mmol/l, iar procentul de pacienți cu valori normale ale potasiului a fost de 71%, 76%, 85% în grupurile de tratament cu Lokelma 5 g, 10 g, 15 g o dată pe zi și, respectiv, de 48% în grupul cu administrare de placebo.

Rezultatele fazei de întreținere cu titrarea dozei de Lokelma (protocol deschis): 123 de pacienți au intrat în faza de 11 luni cu protocol deschis. Procentul pacienților cu valori medii ale potasemiei <5,1 mmol/l a fost de 88%, valoarea medie a potasiului seric a fost de 4,66 mmol/l și procentul pacienților cu valori ale potasiului seric sub 3,5 mmol/l a fost mai mic de 1%; între 3,5 și 5,1 mmol/l a fost de 77%; iar între 3,5 și 5,5 mmol/l a fost de 93%, indiferent de alți factori care ar putea influența potasiul seric. Tratamentul a fost întrerupt la ieșirea din studiu (Ziua 365).

Estimările Kaplan-Meier cu privire la timpul până la recidivă pentru faza de întreținere au arătat dependența dozei de timpul până la recidivă, cu durata medie pentru doza de 5 g variind de la 4 la 21 de zile, în funcție de valorile inițiale ale concentrației plasmatice a potasiului. Potasiul seric trebuie să fie monitorizat periodic, iar doza de Lokelma titrată conform descrierii de la punctul 4.2.

Figura 1 ilustrează valorile medii ale potasiului seric în fazele de corecție și întreținere ale studiului.

Exit=ultima vizită de studiu, în interval de o zi după ultima doză din medicația de studiu, EOS=Finalul studiului (7 zile +/- 1 zi după ultima doză din medicația de studiu)

*Administrare de trei ori pe zi

Studiul 3

Un studiu la pacienți cu boală renală cronică și hiperkaliemie

Acesta a fost un studiu dublu-orb, controlat placebo, de creștere a dozei, la nouăzeci (90) de pacienți (60 de pacienți în grupul cu Lokelma; 30 în grupul de control) cu RFGe inițială de 30 – 60 ml/min/1,73 m² și hiperkaliemie (valoare serică medie inițială de potasiu 5,2 mmol/l, interval 4,6 – 6,0 mmol/l). Pacienții au fost randomizați să primească doze crescătoare de Lokelma (0,3 g, 3 g și 10 g) sau placebo, administrate de trei ori pe zi la momentul meselor, pe o perioadă de două până la patru zile. Obiectivul principal a fost rata modificării potasiului seric de la momentul inițial pe toată perioada primelor 2 zile de tratament. Studiul a atins obiectivul primar de eficacitate pentru dozele de Lokelma 3 g și 10 g comparativ cu placebo. Lokelma în doze de 10 g și 3 g a determinat reduceri medii maximale de 0,92 mmol/l și, respectiv, 0,43 mmol/l.

Analiza probelor de urină colectate pe 24 de ore a arătat că Lokelma a redus excreția urinară de potasiu față de momentul inițial cu -15,8 mmol/24 ore comparativ cu placebo, creștere cu 8,9 mmol/24 ore (p < 0,001). Excreția de sodiu a fost nemodificată comparativ cu placebo (10 g, creștere cu 25,4 mmol/24 ore comparativ cu placebo, creștere cu 36,9 mmol/24 ore (NS)).

Studiul 4

Un studiu de fază 2, de eficacitate și siguranță, multicentric, cu protocol deschis, cu doze repetate

În acest studiu au fost evaluate efectele pe termen lung (până la 12 luni) ale Lokelma la 751 de pacienți cu hiperkaliemie (valoare medie inițială 5,59 mmol/l; interval 4,3-7,6 mmol/l). Comorbiditățile au inclus boală renală cronică (65%), diabet zaharat (64%), insuficiență cardiacă (15%) și hipertensiune arterială (83%).

Utilizarea diureticelor și a inhibitorilor SRAA a fost raportată de 51% și, respectiv, 70% dintre pacienți. În timpul fazei de corecție s-a administrat Lokelma 10 g de trei ori pe zi pentru cel puțin 24 de ore, până la 72

de ore. Pacienții la care s-a obținut normalizarea valorii potasiului seric (3,5-5,0 mmol/l, inclusiv), în intervalul de până la 72 de ore, au intrat în faza de întreținere a studiului. La toți pacienții din faza de întreținere s-a administrat Lokelma în doză inițială de 5 g o dată pe zi, doza putând fi crescută cu 5 g o dată pe zi (până la maxim 15 g o dată pe zi) sau scăzută (până la minim 5 g o dată la două zile) în funcție de regimul de titrare.

Normokaliemia a fost obținută la 494/748 (66%), 563/748 (75%) și 583/748 (78%) dintre pacienți după 24, 48 și 72 de ore în faza de corecție, cu o reducere medie a potasemiei cu 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l și 1,10 mmol/l la 24 (n=748), 48 (n=104) și, respectiv, 72 (n=28) de ore. Normokaliemia a fost dependentă de valorile inițiale ale potasemiei, pacienții cu cele mai mari valori inițiale ale concentrației potasiului seric au avut cea mai remarcabilă scădere după inițierea medicației de studiu, dar cu cel mai mic procent de pacienți la care s-a obținut normokaliemie. O sută douăzeci și șase de pacienți au avut valori inițiale ale potasiului seric ≥ 6,0 mmol/l (valoarea medie inițială a potasiului seric 6,28 mmol/l). Acești pacienți au avut o reducere medie de 1,37 mmol/l la finalul fazei de corecție.

Notă: un pacient a avut o valoare post-doză la mai mult de o zi după administrarea ultimei doze. Așadar, pacientul a fost eligibil pentru Populația ITT din Faza de Corecție; însă momentul evaluării a fost exclus din analiză.

Normokaliemia s-a menținut atât timp cât pacienții au urmat tratamentul, valorile medii ale potasemiei crescând după întreruperea tratamentului. Dintre pacienții care utilizau inhibitori SRAA la momentul inițial, 89% nu au întrerupt tratamentul cu inhibitori SRAA, 74% au putut să mențină aceeași doză în timpul fazei de întreținere, iar dintre cei care nu utilizau inhibitori SRAA la începutul studiului, la 14% a fost posibilă inițierea acestei terapii. În timpul fazei de întreținere, la 75,6% dintre pacienți s-a menținut normokaliemia, în pofida utilizării inhibitorilor SRAA.

Figura 2 ilustrează valorile medii ale potasiului seric în fazele de corecție și de întreținere ale studiului.

CPBL=valorile inițiale pentru Faza de Corecție, MPBL=valorile inițiale pentru Faza de Întreținere

Exit=ultima vizită de studiu, în interval de o zi după ultima doză din medicația de studiu, EOS=Finalul studiului (7 zile +/- 1 zi după ultima doză din medicația de studiu)

Studiul 5

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo la pacienții hemodializați cronic

În acest studiu, 196 de pacienți (cu vârsta medie 58 de ani, interval între 20 și 86 de ani) cu boală renală în stadiu final, aflați în dializă stabilă timp de cel puțin 3 luni și cu hiperkaliemie persistentă pre-dializă, au fost randomizați să primească Lokelma 5 g sau placebo o dată pe zi, în zilele fără dializă. La randomizare, valorile medii ale potasiului seric au fost 5,8 mmol/l (interval 4,2-7,3 mmol/l) în grupul cu administrare de Lokelma și 5,9 mmol/l (intervalul 4,2-7,3 mmol/l) în grupul căruia i s-a administrat placebo. Pentru a atinge valoarea potasiului seric de dinainte de dializă, între 4,0-5,0 mmol/l în perioada de ajustare a dozei (primele 4 săptămâni), doza a putut să fie ajustată săptămânal, prin creșterea cu 5 g, până la 15 g o dată pe zi, pe baza măsurării potasiului seric din dializa după LIDI. Doza atinsă la sfârșitul perioadei de ajustare a dozei a fost menținută pe parcursul perioadei ulterioare de evaluare de 4 săptămâni. La sfârșitul perioadei de ajustare a dozei, 37%, 43% și 19% dintre pacienți au primit Lokelma 5 g, 10 g și 15 g. Proporția respondenților, definită ca acei subiecți care au menținut o valoare a potasiului seric pre-dializă între 4,0 și 5,0 mmol/l la cel puțin 3 din 4 ședințe de dializă după LIDI și care nu au primit terapie de salvare în perioada de evaluare, a fost de 41% în grupul Lokelma și 1% în grupul placebo (p <0,001) (vezi Figura 3).

În analizele post-hoc, frecvența la care pacienții au avut potasiul seric între 4,0 și 5,0 mmol/l după LIDI în perioada de evaluare a fost mai mare în grupul Lokelma. 24% dintre pacienți s-au încadrat în acest interval la toate cele 4 vizite în grupul Lokelma și niciunul în grupul placebo. Analiza post-hoc a arătat că proporția pacienților la care valoarea potasiului seric s-a menținut între 3,5 și 5,5 mmol/l la cel puțin 3 din 4 tratamente de dializă după LIDI în perioada de evaluare a fost de 70% în grupul Lokelma și 21% în grupul placebo.

La sfârșitul perioadei de tratament, valoarea medie a potasiului seric după dializă a fost de 3,6 mmol/l (interval 2,6-5,7 mmol/l) în grupul Lokelma și 3,9 mmol/l (interval 2,2-7,3 mmol/l) în grupul placebo. Nu au existat diferențe între grupurile Lokelma și placebo în ceea ce privește creșterea în greutate în perioada interdialitică („interdialytic weight gain”, IDWG). IDWG a fost definită ca greutatea pre-dializă minus greutatea post-dializă de la ședința anterioară de dializă și a fost măsurată după LIDI.

Figura 3: Valorile medii ale potasiului seric pre-dializă în funcție de timp la pacienții dializați cronic

F/U- perioada de urmărire

Barele de eroare afișate corespund unor intervale de încredere de 95%.

n = Numărul pacienților fără valori lipsă ale potasiului la o anumită vizită

Studiul 6 – PRIORITIZE HF

Acesta a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, realizat pentru a evalua dacă un regim terapeutic care include Lokelma ar permite creșterea dozelor de inhibitori ai sistemului renină- angiotensină-aldosteron (iSRAA) până la dozele țintă, la 3 luni, versus placebo, la pacienții cu insuficiență cardiacă și hiperkaliemie sau cu risc crescut de hiperkaliemie. Obiectivul principal al studiului a fost determinarea proporției de pacienți din următoarele 4 categorii, la 3 luni: lipsa administrării inhibitorilor de conversie a angiotensinei (IECA)/blocanți ai receptorilor de angiotensină (BRA)/inhibitor simultan al neprilizinei și receptorilor angiotensinei (ARNI) sau administrarea unor doze mai mici decât dozele țintă și lipsa administrării antagoniștilor receptorilor de mineralocorticoizi (ARM); IECA/BRA/ARNI în doze țintă și lipsa administrării ARM; ARM în doze mai mici decât doza țintă; ARM în doză țintă.

Pacienții cu insuficiență cardiacă clasa NYHA (New York Heart Association) II-IV și cu fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) ≤40%, rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) 20-59 ml/minut/1,73 m² și potasiu seric 4,0-5,5 mmol/l au fost randomizați pentru a li se administra Lokelma sau placebo (1:1) timp de 3 luni. Creșterea dozei prin utilizarea unei scheme de titrare până la doza recomandată de ghiduri a inhibitorilor SRAA a fost încurajată și nu impusă, iar titrarea dozelor de Lokelma sau placebo s-a realizat în paralel pentru a preveni hiperkaliemia.

Studiul a fost terminat prematur în timpul pandemiei Covid-19 din cauza dificultăților de înrolare a pacienților și de monitorizare adecvată a siguranței tratamentului atunci când pacienții nu au putut participa la vizitele de studiu și la vizitele de verificare prin analize de laborator. Astfel, au fost randomizați 182 de pacienți față de 280 de pacienți, conform planului original. Din cauza finalizării premature a studiului, nu pot fi emise concluzii ferme cu privire la obiectivul principal și alte măsuri de evaluare a eficacității.

Studiul 7 – REALIZE-K

Acesta a fost un studiu prospectiv, dublu-orb, de fază IV, cu întrerupere randomizată a tratamentului, realizat pentru determinarea eficacității și siguranței tratamentului cu Lokelma în cadrul unei strategii terapeutice optimizate cu administrare de ARM la pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă.

Obiectivul principal a fost apariția răspunsului optim, definit ca un obiectiv compus din nivelul potasiului

seric în intervalul normal (3,5-5,0 mmol/l), cu o doză de spironolactonă ≥25 mg/zi, fără necesitatea administrării terapiei de salvare pentru hiperkaliemie.

Acest studiu a înrolat pacienți cu un diagnostic confirmat de insuficiență cardiacă cu o durată ≥3 luni, cu FEVS ≤40%, cu clasa NYHA II-IV și care au primit tratament cu un IECA/BRA/ARNI și un blocant al receptorilor beta-adrenergici (dacă nu a fost contraindicat) în doze stabile timp de ≥4 săptămâni. Participarea în studiu a fost permisă în cazul celor care nu au urmat un tratament cu ARM și a celor care au primit spironolactonă sau eplerenonă în doze <25 mg o dată pe zi.

Pacienții au fost evaluați și înrolați în două cohorte în timpul perioadei de inducție a studiului în regim deschis. Cohorta 1 a inclus pacienți cu dovezi de hiperkaliemie prevalentă (definită prin nivel al potasiului seric 5,1-5,9 mmol/l) și cu RFGe ≥30 ml/minut/1,73 m². Pacienții din această cohortă au primit Lokelma pentru a corecta nivelul potasiului la intervalul normal, după care a fost inițiată administrarea de spironolactonă sau s-a crescut doza conform protocolului. Cohorta 2 a inclus pacienți care aveau risc crescut de hiperkaliemie (definit ca istoric al nivelului potasiului seric >5,0 mmol/l în ultimele 36 de luni și RFGe

≥30 ml/minut/1,73 m² SAU nivel al potasiului seric 4,5-5,0 mmol/l și RFGe 30-60 ml/minut/1,73 m² SAU nivel al potasiului seric 4,5-5,0 mmol/l și vârsta pacientului >75 de ani). La acești pacienți a fost inițiată administrarea de spironolactonă sau doza a fost crescută prin titrare pentru a atinge doza țintă; pacienții care au dezvoltat hiperkaliemie au primit Lokelma pentru a aduce nivelul potasiului în intervalul normal, iar pacienților care nu au dezvoltat hiperkaliemie în decursul a 4 săptămâni li s-a oprit participarea în studiu.

În acest studiu, administrarea Lokelma a crescut posibilitatea de apariție a răspunsului optim (RO) pentru obiectivul principal comparativ cu placebo (RO 4,45 [IÎ 95% 2,89-6,86], p<0,001, procente estimate 71% vs 36%). Aceste rezultate au fost similare atunci când au fost excluși din analiză pacienții care au primit Lokelma 15 g la randomizare. De asemenea, Lokelma a îmbunătățit atingerea obiectivelor secundare vs placebo: apariția normokaliemiei în timpul administrării dozei de spironolactonă de la randomizare și fără terapie de salvare pentru hiperkaliemie (RO 4,58 [IÎ 95% 2,78-7,55], p<0,001; procente estimate 58% vs 23%); administrarea spironolactonei în doze ≥25 mg/zi (RO 4,33 [IÎ 95% 2,50-7,52], p<0,001; procente estimate de 81% vs 50%); timpul până la primul episod de hiperkaliemie (nivel al potasiului seric >5,0 mmol/l) (RR 0,51 [IÎ 95% 0,37-0,71], p<0,001; și timpul până la prima reducere sau întrerupere a dozei de spironolactonă din cauza apariției hiperkaliemiei (RR 0,37 [IÎ 95% 0,17-0,73], p=0,006).

Studiul 8 – STABILIZE-CKD

Acesta a fost un studiu dublu-orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo, cu întrerupere randomizată a tratamentului, de fază III, realizat pentru a evalua dacă Lokelma, ca tratament adjuvant pentru terapia cu IECA/BRA, este superior comparativ cu placebo în reducerea progresiei bolii cronice renale (BCR) în timp la pacienții cu hiperkaliemie sau cu risc de hiperkaliemie. Obiectivele co-primare au fost evaluarea pantei totale a RFGe (de la randomizare până la sfârșitul tratamentului) și a pantei cronice a RFGe (de la 12 săptămâni post randomizare până la sfârșitul tratamentului).

Studiul a înrolat pacienți cu RFGe 25-59 ml/minut/1,73 m² , raport albumină-creatinină în urină (RACU) 200-5000 mg/g și hiperkaliemie (nivel al potasiului seric [sK+] >5,0 și ≤6,5 mmol/l) cu tratament adecvat/limitat cu IECA/BRA sau normokaliemie cu tratament limitat IECA/BRA. Pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa NYHA III până la IV la momentul evaluării sau cu istoric de insuficiență cardiacă severă sau simptomatică au fost excluși din studiu.

Studiul a inclus o perioadă de evaluare, o fază de inițiere (până la 72 de ore de administrare Lokelma în regim deschis pentru a menține sau atinge normokaliemia), o fază de inducție cu durata de 3 luni (în care era de așteptat ca dozele de lisinopril sau valsartan să fie crescute treptat până la dozele maxime tolerate, în timpul administrării Lokelma în regim deschis pentru controlul nivelului potasiului seric), o fază de menținere cu tratament randomizat în regim orb, cu o durată planificată inițial de 24 de luni (administrare Lokelma sau placebo în regim orb în raport 1:1 și atât lisinopril sau valsartan, cât și Lokelma/placebo au fost titrate și monitorizate pentru evaluările de eficacitate și siguranță) și o vizită de monitorizare.

Studiul s-a finalizat mai devreme din cauza dificultăților de înrolare, rezultatul fiind un număr redus, de 760 de pacienți randomizați față de numărul planificat de 1360 pacienți și scurtarea perioadei de monitorizare

post-randomizare (mediană ~8 - 9 luni față de perioada planificată de 24 de luni). Aceste limitări nu permit formularea unor concluzii privind panta RFGe și atingerea obiectivelor renale importante.

Într-o analiză a datelor cumulate din studiile clinice controlate cu placebo, care au inclus pacienți fără dializă tratați cu Lokelma (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD), mai mulți pacienți cu insuficiență cardiacă pre-existentă au prezentat agravarea insuficienței cardiace în grupul cu administrare de Lokelma comparativ cu cei din grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lokelma la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți, cu hiperkaliemie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Absorbție

Ciclosilicat de zirconiu sodic este un compus anorganic, insolubil, care nu este metabolizat enzimatic. În plus, studiile clinice au arătat că nu se absoarbe la nivel sistemic. Un studiu in vivo de evaluare a echilibrului maselor, efectuat la șobolani, a arătat că ciclosilicatul de zirconiu sodic a fost recuperat în materiile fecale, fără nicio dovadă a absorbției sistemice. Datorită acestor factori și a insolubilității sale, nu au fost realizate studii in vivo sau in vitro care să evalueze efectele asupra enzimelor citocromului P450 (CYP450) sau a activității transportorilor.

Eliminare

Ciclosilicat de zirconiu sodic este eliminat în materiile fecale.