MOVENTIG 12,5 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - MOVENTIG 12,5 mg
Moventig este indicat pentru tratamentul constipației induse de opioide (OIC) la pacienții adulți, cu
răspuns inadecvat la laxativ(e).
Pentru definiția răspunsului inadecvat la laxativ(e), vezi pct. 5.1.
Doze
Doza recomandată de Moventig este de 25 mg o dată pe zi.
Moventig poate fi utilizat cu sau fără laxative. Tratamentul cu Moventig trebuie să fie retras atunci când terapia cu opioide este oprită.
Grupe speciale de pacienți Vârstnici
Nu este recomandată ajustarea dozei în funcție de vârstă (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Doza de inițiere la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă este de 12,5 mg. Dacă apar reacții adverse cu impact asupra tolerabilității, trebuie oprit tratamentul cu naloxegol. Doza poate fi crescută la 25 mg dacă doza de 12,5 mg este bine tolerată de către pacient (vezi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiența renală ușoară.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2). Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Inhibitori CYP3A4
Doza de inițiere la pacienții care utilizează inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil) este de 12,5 mg o dată pe zi; doza poate fi crescută la 25 mg dacă doza de 12,5 mg este bine tolerată (vezi pct. 4.5).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții care utilizează inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu alprazolam, atorvastatină) (vezi pct. 4.5).
Pacienți cu durere asociată neoplasmului
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu durere asociată neoplasmului (vezi pct. 4.3).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea naloxegol la copii și adolescenți cu vârsta <18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare Administrare orală.
Pentru confortul pacientului se recomandă ca Moventig să fie administrat dimineața, pentru a evita
peristaltismul intestinal din perioada de mijloc a nopții.
Moventig trebuie administrat pe stomacul gol cu cel puțin 30 minute înainte de prima masă a zilei sau
la 2 ore postprandial.
Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatul în întregime, comprimatul poate fi zdrobit până la o pulbere fină, dispersat în jumătate de pahar cu apă (120 ml), care se bea imediat. Paharul trebuie clătit cu o cantitate de apă corespunzătoare unei jumătăți de pahar (120 ml) iar conținutul trebuie băut.
Consultați pct. 6.6 pentru informații suplimentare privind administrarea prin tub nazogastric.
Hipersensibilitate
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la oricare antagonist opioid.
Obstrucție gastrointestinală
Pacienți cu obstrucție gastrointestinală cunoscută sau suspectată sau la pacienți cu risc crescut de
obstrucție recurentă, din cauza potențialului de perforație GI (vezi pct. 4.4).
Afecțiuni la pacienți cu durere neoplazică
-
Pacienți cu neoplasm subiacent, cu risc crescut de perforație gastrointestinală, cum sunt
pacienții cu:
-
tumori maligne subiacente ale tractului GI sau ale peritoneului
-
carcinom ovarian în stadiu avansat și recurent
-
tratament cu inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular (VEGF).
-
Inhibitori puternici de CYP3A4
Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici de CYP3A4 (de exemplu claritromicină, ketoconazol, itraconazol sau telitromicină; inhibitori ai proteazei precum ritonavir, indinavir sau saquinavir; suc de grepfrut când este consumat în cantități mari) vezi pct. 4.5.
Afecțiuni cu potențial crescut de perforație gastrointestinală
Au fost raportate cazuri de perforație gastrointestinală (GI) după punerea pe piață, inclusiv cazuri letale, la utilizarea naloxegol la pacienți care prezentau risc crescut de perforație GI. Naloxegol nu trebuie utilizat la pacienți cu obstrucție GI cunoscută sau suspicionată sau la pacienți care prezintă risc crescut de obstrucție recurentă, sau la pacienți cu cancer preexistent care prezintă risc crescut de perforație GI (vezi pct. 4.3).
Se recomandă precauție în utilizarea naloxegol la pacienții cu afecțiuni care ar putea determina afectarea integrității peretelui tractului GI (de exemplu boală ulceroasă peptică severă, boală Crohn, diverticulită recurentă sau activă, neoplasme infiltrative ale tractului GI sau metastaze peritoneale). Trebuie avut în vedere raportul beneficiu-risc pentru fiecare pacientul. Pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă tratamentul cu naloxegol și să se adreseze imediat medicului lor în cazul apariției unei dureri abdominale neobișnuit de severe sau persistente.
Leziuni semnificative clinic ale barierei hemato-encefalice
Naloxegol este un antagonist al receptorilor opioizi µ periferici, cu acces limitat la nivelul sistemului nervos central (SNC). Integritatea barierei hemato-encefalice este importantă pentru minimizarea captării naloxegol la nivelul SNC.
Pacienții cu leziuni importante clinic ale barierei hemato-encefalice (de exemplu tumori maligne cerebrale primare, metastaze sau alte afecțiuni inflamatorii la nivelul SNC, scleroză multiplă activă, boală Alzheimer avansată etc.) nu au fost incluși în studiile clinice și poate exista riscul ca naloxegol să pătrundă la nivelul sistemului nervos central. Naloxegol ar trebui să fie prescris cu precauție la asemenea pacienți, având în vedere balanța risc-beneficiu pentru fiecare pacient, cu monitorizarea efectelor potențiale la nivelul SNC, cum sunt simptomele de sevraj la opioide și/sau interferența cu analgezia mediată de opioizi. Dacă apar dovezi ale interferenței cu analgezia mediată de opiozi sau ale sindromului de sevraj la opioide, pacienții trebuie instruiți să întrerupă utilizarea Moventig și să se adreseze medicului.
Utilizarea concomitentă de metadonă
În studiile clinice, s-a observat că pacienții care primesc metadonă ca tratament primar pentru afecțiunea lor algică prezintă o frecvență mai mare a evenimentelor adverse GI (de exemplu, durere abdominală și diaree) decât pacienții care nu primesc metadonă.
În câteva cazuri au fost observate simptome sugestive pentru sindromul de sevraj la opioide la pacienții tratați cu naloxegol 25 mg și care primeau metadonă pentru afecțiunea lor algică. Acest lucru a fost observat într-o proporție mai mare la pacienții care utilizează metadonă față de cei care nu utilizează metadonă.
Pacienții care utilizează metadonă pentru tratamentul dependenței de opioide nu au fost incluși în programul de dezvoltare clinică iar utilizarea de naloxegol la acești pacienți trebuie abordată cu atenție.
Reacții adverse gastrointestinale
În studiile clinice cu o doză de 25 mg au fost raportate diaree și durere abdominală severă, care apar în general la scurt timp după inițierea tratamentului.
A existat o incidență mai mare a întreruperii tratamentului la pacienții care luau doza de 25 mg comparativ cu placebo, din cauza diareei (0,7% pentru placebo vs 3,1% pentru naloxegol 25 mg) și durerii abdominale (0,2% pentru placebo vs 2,9% pentru naloxegol 25 mg). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt medicului lor agravarea sau persistența simptomelor.
Se poate lua în considerare reducerea dozei la 12,5 mg la pacienții care prezintă evenimente adverse GI grave, în funcție de răspunsul și tolerabilitatea individuale.
Sindromul de sevraj la opioide
Cazuri de sindrom de sevraj la opioide au fost raportate în cadrul programului clinic Moventig
(DSM-5).
Sindromul de sevraj la opioide este un grup de trei sau mai multe din următoarele semne sau simptome: starea disforică, greață sau vărsături, dureri musculare, lăcrimare sau rinoree, dilatarea pupilelor sau piloerecția sau transpirația, diaree, căscat, febră sau insomnie. Sindromul de sevraj la opioide se dezvoltă în mod obișnuit în câteva minute până la câteva zile după administrarea unui antagonist opioid după utilizare prelungită de opioide sau după încetarea sau reducerea utilizării de opioide.
Dacă se suspectează sindromul de sevraj la opioide, pacientul trebuie să întrerupă administrarea
Moventig și să se adreseze medicului.
Pacienți cu afecțiuni cardiovasculare
În studiile clinice intervenționale cu naloxegol, pacienții care au avut un istoric recent de infarct miocardic în ultimele 6 luni, insuficiență cardiacă congestivă simptomatică, boli cardiovasculare evidente sau pacienți cu interval QT ≥ 500 msec nu au fost studiați (vezi pct. 5.1). Prin urmare, Moventig trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți.
Un studiu asupra QTc efectuat cu naloxegol la voluntari sănătoși nu a indicat nicio prelungire a intervalului QT (vezi pct. 5.1).
Inductori de CYP3A4
Moventig nu este recomandat la pacienții care utilizează inductori puternici de CYP3A4 (de exemplu carbamazepină, rifampicină, Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de CYP3A4
Pentru informații referitoare la utilizarea concomitentă cu inhibitori CYPA4, vezi pct. 4.5.
Insuficiență renală
Doza de inițiere la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă este de 12,5 mg. Administrarea naloxegol trebuie întreruptă dacă apar reacții adverse cu impact asupra tolerabilității. Doza poate fi crescută la 25 mg dacă doza de 12,5 mg este bine tolerată de pacient (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică severă
Naloxegol nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Utilizarea naloxegol nu este
recomandată la acești pacienți.
Moventig conţine sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 12,5 mg / 25 mg comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.
Interacțiuni cu inhibitori și inductori de CYP3A4
Interacțiuni cu inhibitori puternici de CYPA4
Într-un studiu deschis, nerandomizat, cu 3 perioade în secvențe fixe, încrucișat pentru 3 tratamente pentru a evalua efectul multiplelor doze de ketoconazol asupra farmacocineticii dozei unice de naloxegol, administrarea concomitentă de ketoconazol și naloxegol a determinat creșterea ASC a naloxegol de 12,9 ori (90% IÎ: 11,3 – 14,6) și creșterea Cmax a naloxegol de 9,6 ori (90% IÎ: 8,1 – 11,3), comparativ cu naloxegol administrat în monoterapie. Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.3).
Sucul de grepfrut a fost clasificat ca un inhibitor puternic al CYP3A4, atunci când este consumat în cantități mari. Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea concomitentă a naloxegol cu suc de grepfrut. Consumul concomitent de suc de grepfrut în timp ce se administrează naloxegol trebuie în general evitat și luat în considerare numai după consultarea cu un profesionist în domeniul sănătății (vezi pct. 4.4).
Interacțiuni cu inhibitori moderați de CYPA4
Într-un studiu deschis, nerandomizat, cu 3 perioade în secvențe fixe, încrucișat pentru 3 tratamente pentru a evalua efectul multiplelor doze de diltiazem asupra farmacocineticii dozei unice de naloxegol, administrarea concomitentă de diltiazem si naloxegol a determinat creșterea ASC a naloxegol de 3,4 ori (90% IÎ: 3,2-3,7) și creșterea Cmax a naloxegol de 2,9 ori (90% IÎ: 2,6-3,1), comparativ cu naloxegol administrat în monoterapie. Prin urmare, este recomandată o ajustare a dozei de naloxegol în cazul administrării concomitente cu diltiazem și alți inhibitori moderați ai CYP3A4 (vezi pct.4.2).
Doza de inițiere la pacienții care utilizează inhibitori moderați de CYP3A4 este de 12,5 mg o dată pe
zi și poate fi crescută la 25 mg dacă doza de 12,5 mg este bine tolerată de către pacient (vezi pct. 4.2). Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții care utilizează inhibitori slabi de CYPA4
Interacțiuni cu inductori puternici de CYPA4
Într-un studiu deschis, nerandomizat, cu 3 perioade în secvențe fixe, încrucișat pentru 3 tratamente pentru a evalua efectul multiplelor doze de rifampină asupra farmacocineticii dozei unice de naloxegol, administrarea concomitentă de rifampină și naloxegol a determinat scăderea ASC a naloxegol cu 89% (90% IÎ: 88%-90%) și scăderea Cmax a naloxegol cu 76% (90% IÎ: 69%-80%), comparativ cu naloxegol administrat în monoterapie. Prin urmare, Moventig nu este recomandat la pacienții care utilizează inductori puternici de CYP3A4 (vezi pct. 4.4).
Interacțiuni cu inhibitori de P-gp
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu 2 perioade de tratament, încrucișat, mono-centric
pentru a evalua efectul quinidinei asupra farmacocineticii naloxegol și efectul administrării de naloxegol și quinidină asupra miozei induse de morfină la voluntarii sănătoși. Administrarea concomitentă a inhibitorului de P-gp quinidină a determinat o creștere ASC a naloxegol de 1,4 ori (90% IÎ: 1,3-1,5) și creșterea Cmax de 2,4 ori (90% IÎ: 2,2-2,8). Administrarea concomitentă de naloxegol și quinidină nu antagonizează efectul miozei induse de morfină, sugerând că inhibarea P-gp nu schimbă semnificativ capacitatea naloxegol de a traversa bariera hemato-encefalică la doze terapeutice.
Deoarece efectele inhibitorii P-gp asupra farmacocineticii naloxegol au fost mici în raport cu efectele inhibitorilor de CYP3A4. Cu toate acestea, recomandările privind administrarea Moventig concomitent cu medicamente inhibitorii atât ale P-gp, cât și ale CYP3A4 trebuie să se bazeze pe tipul de inhibitor de CYP3A4 puternic, moderat sau slab, (vezi pct. 4.5).
Interacțiunea cu alți antagoniști ai receptorilor opioizi
Administrarea concomitentă de naloxegol cu un alt antagonist al receptorilor opioizi (de exemplu naltrexonă, naloxonă) trebuie evitată din cauza unui potențial efect aditiv al antagonismului receptorilor opioizi și unui risc crescut de sevraj la opioide.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Sarcina
Există date limitate privind administrarea naloxegol pe perioada sarcinii.
Studiile la animale au arătat că există o toxicitate asupra funcţției reproductive atunci când doza de expunere sistemică a fost de câteva ori mai mare decât nivelul de expunere terapeutic (vezi pct. 5.3).
Există un potențial teoretic de apariție a sindromului de sevraj la opioide la fătul a cărui mamă a utilizat un antagonist al receptorilor opioizi și care este tratată concomitent cu un medicament opioid. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea naloxegol pe perioada sarcinii.
Alăptarea
Nu se știe dacă naloxegol este excretat în laptele matern. Datele toxicologice disponibile la șobolani au
indicat prezența naloxegol în laptele excretat (vezi pct.5.3).
La doza terapeutică, majoritatea opioidelor (de exemplu morfina, meperidina, metadona) sunt excretate în cantități minime în laptele matern. Există o posibilitate teoretică ca naloxegol să producă sindrom de sevraj la opioide la nou-născutul alăptat de o femeie care utilizează un agonist al receptorilor opioizi. Din acest motiv, nu este recomandată utilizarea pe perioada alăptării.
Fertilitatea
Nu a fost studiat efectul naloxegol asupra fertilității la om. S-a constatat că naloxegol nu are niciun efect asupra fertilității la șobolanii de ambele sexe, la doze administrate oral de până la 1000 mg/kg/zi (mai mari de 1000 ori decât expunerea terapeutică la om (ASC) la doza recomandată de 25 mg/zi) .
Moventig nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranță
În datele cumulate din studiile clinice cele mai frecvente reacții adverse raportate la naloxegol (≥ 5%) sunt: durere abdominală, diaree, greață, cefalee și flatulență. Cele mai multe reacții adverse gastrointestinale au apărut la începutul tratamentului și s-au remis pe parcursul continuării tratamentului. Au fost raportate frecvent ca având o componentă de disconfort determinat de crampe.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse sunt clasificate după frecvență și în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite folosind următoarele convenții: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 1 Reacțiile adverse în funcție de Clasificarea pe aparate, sisteme și organe și frecvență
| Clasificarea pe aparate,sisteme și organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente | Rare | Cu frecvență necunoscută |
| Infecții și infestări | Rinofaringită | ||||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate | ||||
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee | Sindrom de sevraj la opioide | |||
| Tulburări gastro- intestinale | Dureri abdominalea, diaree | Flatulență, greață, vărsături | Perforație gastrointestinală (vezi pct. 4.4) |
| Clasificarea pe aparate,sisteme și organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente | Rare | Cu frecvență necunoscută |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutuluisubcutanat | Hiperhidroză |
Notă: Selecția reacțiilor adverse și frecvența lor se bazează pe doza de 25 mg.
a Reflectă termenii preferați MedDRA de: “durere abdominală”, “durere la nivel abdominal superior”, “durere la nivel abdominal inferior” și “durere gastrointestinală”.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Sindromul de sevraj la opioide
Naloxegol la doza terapeutică traversează într-o mică măsură bariera hemato-encefalică. Cu toate acestea, la unii pacienți au fost raportate diferite simptome, asemănătoare celor din sindromul de sevraj la opioizii cu acțiune centrală. Cele mai multe reacții de acest fel au fost observate la scurt timp după inițierea tratamentului și au fost de intensitate ușoară sau moderată.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
În studiile clinice la voluntari sănătoși au fost administrate doze de naloxegol până la 1000 mg. Un efect potențial la nivelul SNC (anularea miozei determinate de opioide, măsurată prin pupilometrie) a fost observat la 1 voluntar din grupul cu doza de 250 mg și la 1 voluntar din grupul cu doza de 1000 mg. Într-un studiu clinic la pacienți cu constipație indusă de opioide, o doză zilnică de 50 mg a fost asociată cu o incidență crescută a reacțiilor adverse gastrointestinale intolerabile (în principal dureri abdominale).
Nu se cunoaște niciun antidot pentru naloxegol și dializa a fost ineficientă ca mijloc de eliminare într- un studiu clinic realizat la pacienți cu insuficiență renală.
Dacă un pacient tratat cu opioide primește o supradoză de naloxegol, acesta trebuie monitorizat atent pentru a observa apariția simptomelor de sevraj la opioide sau pentru anularea efectului analgezic central. În cazul confirmării sau suspiciunii supradozajului cu naloxegol, trebuie administrat tratament simptomatic împreună cu susținerea funcțiilor vitale.
Copii și adolescenți
Utilizarea naloxegol la copii și adolescenți nu a fost studiată.
Proprietăți farmacologice - MOVENTIG 12,5 mg
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru constipație, antagoniști și periferici ai receptorilor
opioizi, codul ATC: A06AH03
Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice
Naloxegol este un derivat pegilat de naloxonă, un antagonist al receptorilor opioizi µ. Pegilarea reduce permeabiliatea pasivă a naloxegolului și, de asemenea, face din acest compus un substrat pentru transportorul glicoproteinei P. Datorită permeabilității scăzute și a efluxului crescut al naloxegolului prin bariera hemato-encefalică, bazate pe proprietățile de substrat al P-gp, penetrarea naloxegol la nivelul SNC este minimă.
Studiile in vitro au demonstrat că naloxegol este un antagonist complet neutru al receptorilor opioizi µ. Naloxegol acționează prin legarea de receptorii opioizi µ la nivelul tractului gastrointestinal (GI), țintind cauzele constipației indusă de opioide (de exemplu motilitate gastrointestinală redusă, hipertonicitate și absorbție lichidiană crescută determinate de tratamentul opioid de lungă durată).
Naloxegol acționează ca un antagonist al receptorilor periferici opioizi µ la nivelul tractului gastrointestinal, diminuând astfel efectele constipante ale opioidelor, fără a influența efectele analgezice mediate de opioide la nivelul sistemului nervos central.
Electrofiziologie cardiacă
Într-un studiu aprofundat asupra QT/QTc, așa cum este definit de Ghidul ICH E14, nu au existat modificări clinice importante în alura ventriculară sau intervalele RR, QT, PR sau QRS, sau în morfologia undei T observate. În plus, în acest studiu nu au fost identificate probleme în ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea până la cea mai mare doză administrată (150 mg).
Potrivit Ghidului ICH E14, acesta este considerat un studiu aprofundat cu rezultate categoric negative
privind QT/QTc.
Eficacitate și siguranță clinică
OIC la pacienții cu durere neasociată cu cancerul
Eficacitatea și siguranța naloxegol la pacienții cu OIC și durere neasociată cu cancerul au fost stabilite în 2 studii clinice (Kodiac 4 și Kodiac 5) cu design similar, dublu-orb, controlate placebo. Au fost eligibili pacienții care au luat opioide pe cale orală într-o doză minimă de 30 miligrame echivalente de morfină (mem) de opioide pe zi, pe o perioadă de cel puțin 4 săptămâni înainte de înrolarea în studiu și care au raportat simptome de constipație indusă de opioide.
Constipația indusă de opioide a fost confirmată în perioada de inducție de două săptămâni și a fost definită prin prezența a < 3 mișcări spontane peristaltice în medie pe săptămână, cu simptome de constipație asociate cu cel puțin 25% dintre mișcările intestinului. A fost interzisă utilizarea laxativelor, cu excepția laxativului bisacodil administrat ca medicație de salvare în cazul în care peristaltismul intestinal nu a fost prezent timp de 72 de ore. Mișcările spontane peristaltice au fost definite ca peristaltism intestinal în absența utilizării laxativelor de salvare în ultimele 24 de ore.
Pacienții cu scor mediu de durere pe Scala de Cotare Numerică (NRS) de minim 7 nu au fost incluși în analiză, din cauza riscului ca eficacitatea să fi fost influențată de lipsa controlului durerii. Au fost excluși de la înrolarea în studiile clinice pacienții care au avut un interval QTcF >500 msec la vizita de evaluare, cu istoric recent de infarct miocardic în ultimele 6 luni înainte de randomizare, cu insuficiență cardiacă congestivă sau cu orice altă afecțiune cardiovasculară manifestă.
Pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Child-Pugh B sau C) au fost excluși din studiile clinice de fază 3 (Kodiac 4 și 5). Prin urmare, naloxegol nu a fost studiat la pacienții cu constipație indusă de opioide cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
Ambele studii clinice au avut putere statistică și au fost stratificate astfel încât cel puțin 50% dintre pacienții randomizați pe fiecare braț de tratament au îndeplinit criteriul inițial de răspuns inadecvat la laxative (LIR).
Definiția răspunsului inadecvat la laxative
Pentru a îndeplini acest criteriu (LIR), pacienții trebuiau să raporteze în intervalul de 2 săptămâni înainte de prima vizită de studiu simptome asemănătoare constipației indusă de opioide de intensitate cel puțin moderată în timpul tratamentului cu agenți din cel puțin o clasă de laxative, administrat timp de minim patru zile înainte de începerea studiului.
Eficacitatea
Răspunsul timp de 12 săptămâni în grupul răspunsului inadecvat la laxative
Eficacitatea și durabilitatea efectului au fost evaluate în cadrul obiectivului primar, ca răspunsul după perioada de tratament de 12 săptămâni cu naloxegol, definit prin prezența a ≥ 3 mișcări spontane peristaltice pe săptămână și creșterea cu ≥ 1 mișcare spontană peristaltică pe săptămână față de momentul inițial, pentru cel puțin 9 din cele 12 săptămâni de studiu și 3 din ultimele 4 săptămâni.
Primul dintre cele trei obiective secundare cu protecție prin multiplicitate a fost rata de răspuns la 12 săptămâni de tratament în subgrupul cu răspuns inadecvat la laxative.
A existat o diferență semnificativă statistic pentru doza de 25 mg versus placebo privind rata de răspuns în subgrupul cu răspuns inadecvat la laxative în studiul Kodiac 4 (p=0,002) și Kodiac
5 (p=0,014). În procedura de testare a multiplicității, semnificația statistică a tratamentului cu doza de 12,5 mg versus placebo, în subgrupul cu răspuns inadecvat la laxative, a fost observată în studiul Kodiac 4 (p=0,028), dar nu și în studiul Kodiac 5 (p=0,074). În Kodiac 4, rata de răspuns la placebo, 12,5 mg și 25 mg în subgrupurile cu răspuns inadecvat la laxative a fost 28,8%, 42,6% și, respectiv, 48,7%, în timp ce în studiul Kodiac 5, ratele corespunzătoare au fost 31,4%, 42,4% și, respectiv, 46,8%. Rezultatele cumulate din Kodiac 4 și Kodiac 5 au arătat valori de 30,1% pentru placebo, 42,5% pentru doza de 12,5 mg și 47,7% pentru doza de 25 mg ale ratelor de răspuns la pacienții cu răspuns inadecvat la laxative, iar riscul relativ (95% CI) pentru efectul tratamentului versus placebo a fost 1,410 (1,106; 1,797) și 1,584 (1,253; 2,001) pentru grupurile cu 12,5 mg și, respectiv, 25 mg.
Răspuns timp de 12 săptămâni la pacienți cu un răspuns inadecvat la cel puțin două clase de laxativ Răspunsul la naloxegol după 12 săptămâni a fost testat într-un subgrup de pacienți cu răspuns inadecvat la cel puțin două clase de laxative, corespunzător la aproximativ 20% dintre pacienții randomizați. Datele cumulate din studiile Kodiac 4 și Kodiac 5 (90, 88 și 99 pacienți din grupurile placebo, cu 12,5 mg și, respectiv, 25 mg) au arătat rate de răspuns mai mari la această populație de pacienți pentru grupul care a primit doza de 25 mg comparativ cu placebo (p=0,040). Ratele de răspuns în această populație au fost de 30,0% pentru placebo, 44,3% pentru 12,5 mg și 44,4% pentru 25 mg.
Timpul până la prima mișcare spontană peristaltică
Timpul până la prima mișcare spontană peristaltică în subgrupul cu răspuns inadecvat la laxative după administrarea prima doze din medicația de studiu a fost mai mic pentru grupul cu doza de 25 mg comparativ cu placebo în studiile Kodiac 4 (p<0,001) și Kodiac 5 (p=0,002). De asemenea, în subgrupul cu răspuns inadecvat la laxative, doza de 12,5 mg a fost asociată cu un interval de timp mai scurt până la prima mișcare spontană peristaltică post-doză comparativ cu placebo în studiile Kodiac 4 (p=0,002) și Kodiac 5 (p>0,001). În Kodiac 4, timpul (valoare mediană) până la prima mișcare spontană peristaltică post-doză pentru placebo, doza 12,5 mg și doza de 25 mg a fost de 43,4, 20,6 și respectiv 5,4 ore. În studiul Kodiac 5 intervalele corespondente până la prima mișcare spontană peristaltică post-doză au fost 38,2, 12,8 și respectiv18,1 ore.
Numărului mediu de zile pe săptămână cu cel puțin o mișcare spontană peristaltică
În studiile Kodiac 4 și Kodiac 5, în subgrupurile cu răspuns inadecvat la laxative, a existat o creștere a numărului mediu de zile pe săptămână cu cel puțin o mișcare spontană peristaltică pentru doza de 25 mg (p<0,001 în ambele studii) și pentru doza de 12,5 mg (p=0,006 în ambele studii).
Îmbunătățirea simptomului constipației induse de opioide
În subgrupul cu răspuns inadecvat la laxative, doza de 25 mg a redus contracția rectală (Kodiac 4 p=0,043; Kodiac 5 p<0,001). Consistența scaunului în subgrupul cu răspuns inadecvat la laxative, evaluată cu ajutorul Scalei Bristol, s-a îmbunătățit în studiul Kodiac 5 versus placebo (p<0,001), dar nu în studiul Kodiac 4 (p=0,156). În ambele studii, în subgrupurile cu răspuns inadecvat la laxative, doza de 25 mg a determinat creșterea numărului mediu de zile pe săptămână cu cel puțin o mișcare intestinală complet spontană comparativ cu placebo (Kodiac 4 p=0,002, Kodiac 5 <0,001).
Obiectivul privind răspunsul la tratament
“Răspunsul la tratament” a fost definit prin îndeplinirea criteriilor de răspuns la săptămâna 12 și prin
demonstrarea ameliorării simptomelor în constipația indusă de opioide, fără agravarea simptomelor. În
subgrupul cu răspuns inadecvat la laxative, doza de 25 mg a crescut rata de răspuns la tratament în ambele studii comparativ cu placebo (Kodiac 4 p=0,001, Kodiac 5 p=0,005). Rata de răspuns la tratament în subgrupul cu răspuns inadecvat la laxative în studiul Kodiac 4 pentru placebo, 12,5 mg și 25 mg a fost 24,6%, 36,5% și, respectiv, 45,3%, iar în studiul Kodiac 5 a fost 25,6%, 33,6% și,
respectiv, 42,7%.
Chestionarul de autoevaluare a simptomelor de constipație (PAC-SYM)
În ambele studii, la pacienții din subgrupurile cu răspuns inadecvat la laxative, naloxegol în doză de 25 mg a determinat în săptămâna 12 o îmbunătățire mai mare (modificare față de momentul inițial) a Scorurilor totale ale simptomelor de constipație evaluate de pacienți (PAC-SYM) comparativ cu placebo (Kodiac 4 p=0,023, Kodiac 5 p=0,002). De asemenea, în ambele studii, doza de 12,5 mg a determinat în săptămâna 12 la pacienții din subgrupurile cu răspuns inadecvat la laxative o îmbunătățire mai mare a scorului total PAC-SYM comparativ cu placebo (p= 0,020 și, respectiv, p=0,001). În ambele studii, naloxegol în doză de 25 mg comparativ cu placebo a determinat, de asemenea, o îmbunătățire mai mare (modificare în săptămâna 12 față de momentul inițial) a scorurilor domeniilor rectale PAC-SYM (p=0,004 și p<0,001 pentru Kodiac 4 și, respectiv, Kodiac 5) și a scorurilor de evaluare a scaunului în Kodiac 4 (p=0,031) și Kodiac 5 (p<0,001). În niciunul dintre studii nu a fost observat un impact relevant asupra simptomelor abdominale (p=0,256 și p=0,916, Kodiac 4 și, respectiv, Kodiac 5).
Potențialul pentru interferența cu anestezia mediată de opioizi
Pe o perioadă de 12 săptămâni de studiu, nu au fost observate diferențe semnificative clinic între naloxegol 12,5 mg, 25 mg și placebo în ceea ce privește intensitatea medie a durerii, doza zilnică de opioide sau scorul sevrajului la opioizi.
În studiile clinice pe o perioadă de 12 săptămâni (Kodiac 4 and 5), frecvența durerii de spate ca reacție adversă a fost de 4,3% pentru naloxegol 25 mg versus 2.0% pentru placebo, iar frecvența durerii în extremități ca reacție adversă a fost de 2,2% for naloxegol 25 mg, versus 0,7% pentru placebo. În studiul de siguranță pe termen lung (Kodiac 8), frecvența durerii de spate ca reacție adversă a fost de 8,9% for naloxegol 25 mg versus 8,8% pentru tratamentul standard. Pentru durerea în extremității, rata pentru naloxegol 25 mg a fost de 3,5% versus 3,3% pentru tratamentul standard.
Siguranța și tolerabilitatea pe parcursul perioadei de extensie de 12 săptămâni
Kodiac 7 a reprezentat un studiu de siguranță pe o perioadă de extensie de 12 săptămâni, care a permis pacienților să continue același tratament în regim dublu-orb pentru încă 12 săptămâni (placebo, naloxegol 12,5 mg sau 25 mg zilnic). Obiectivul primar a fost să compare datele de siguranță și tolerabilitate în cele trei grupuri de tratament pentru încă 12 săptămâni (pe o perioadă de observație mai extinsă decât în Kodiac 4) folosind metode de statistică descriptivă. În acest studiu, naloxegol în doză de 12,5 mg și 25 mg a fost un tratament în general sigur și bine tolerat comparativ cu placebo la pacienți cu constipație indusă de opioide, cu durere neasociată cu cancerul.
În toate grupurile de tratament, inclusiv placebo, îmbunătățirea scorurilor PAC-SYM observate în studiul Kodiac 4 s-au menținut la pacienții care au continuat tratamentul în studiul Kodiac 7.
Siguranța și tolerabilitatea pe termen lung
Kodiac 8 a reprezentat un studiu de fază 3, randomizat, cu tratament în regim deschis, multicentric, cu grupuri paralele de tratament, cu durată de 52 săptămâni, care a evaluat siguranța și tolerabilitatea naloxegol versus tratamentul standard la pacienți cu constipație indusă de opioide cu durere neasociată cu cancerul. Obiectivul primar a fost reprezentat de evaluarea siguranței și tolerabilității administrării naloxegol 25 mg pe termen lung și compararea cu tratamentul standard, pe baza metodelor de statistică descriptivă.
Pacienții eligibili au fost randomizați într-un raport de 2:1 să primească naloxegol 25 mg zilnic (qd) sau tratamentul standard pentru constipația indusă de opioide, pe o perioadă de 52 săptămâni. Pacienții din grupul cu tratament standard au primit laxative pentru constipația indusă de opioide, după o schemă terapeutică stabilită de investigatori conform celei mai bune judecăți clinice, dar nu a fost permisă utilizarea antagoniștilor receptorilor opioizi periferici μ.
Dintre cei 844 pacienți care au fost randomizați, 61,1% au finalizat studiul (prin finalizarea vizitei de urmărire la 2 săptămâni după perioada de tratament de 52 săptămâni). În total, în acest studiu 393 de pacienți au avut o expunere de cel puțin 6 luni și 317 pacienți au avut o expunere de cel puțin 12 luni la naloxegol 25 mg, îndeplinindu-se astfel criteriile de expunere specificate.
Expunerea de lungă durată la naloxegol 25 mg, până la 52 săptămâni, a fost în general bine tolerată în tratamentul pacienților constipație indusă de opioide și durere neasociată cu cancerul. Pe durata perioadei de 52 săptămâni de tratament nu au existat diferențe importante neașteptate între grupul tratat cu naloxegol și grupul cu tratament standard.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Moventig la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în constipația indusă de opioide (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Absorbție
După administrarea orală, naloxegol este absorbit rapid, cu atingerea concentrației plasmatice maxime (Cmax) la mai puțin de 2 ore. La cei mai mulți dintre subiecți a fost observat un al doilea maxim al concentrației plasmatice de naloxegol la aproximativ 0,4 - 3 ore după primul maxim. Una dintre explicații ar putea fi recircularea enterohepatică, deoarece la șobolani a fost observată excreție biliară extensivă.
Efectele alimentelor:
O masă bogată în grăsimi a crescut gradul și rata de absorbție a naloxegol. Cmax și aria de sub curba
concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) au crescut cu aproximativ 30% și, respectiv, 45%.
Comprimatele care conțin naloxegol zdrobite, dispersate cu apă, administrate pe cale orală sau prin tubul nazogastric (NG) în stomac, sunt bioechivalente cu comprimatul administrat întreg, cu un tmax median de 0,75 și 1,50 ore (interval de la 0,23 la 1,50 ore) pentru comprimatele zdrobite administrate pe cale orală respectiv comprimatele zdrobite administrate prin tubul nazogastric.
Distribuție
Volumul mediu aparent de distribuție în timpul fazei terminale (Vz/F) la voluntarii sănătoși a variat de la 968 la 2140 litri între grupuri diferite de doze ș i studii. Rezultatele studiului QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography - Autoradiografia Cantitativă a Întregului Corp) efectuat la șobolani și absența antagonismului efectelor opioidelor la nivelul SNC la om la doze de naloxegol mai mici de 250 mg, indică distribuția minimă a naloxegol la nivelul SNC.
Legarea naloxegol de proteinele plasmatice la om a fost mică, fracția nelegată variind între 80% și 100%.
Metabolizare
Într-un studiu de bilanț al greutății la om, au fost identificați în total 6 metaboliți în plasmă, urină și materii fecale. Acești metaboliți au reprezentat mai mult de 32% din doza administrată și s-au format prin N-dealchilare, O-demetilare, oxidare și pierdere parțială a lanțului de polietilenglicol (PEG).
Naloxagolul şși niciunul dintre metaboliți nu a fost prezent în procent de > 10% din concentrația plasmatică.
Eliminare
După administrarea orală a naloxegol marcat radioactiv, 68% și, respectiv, 16% din doza totală administrată a fost recuperată în materiile fecale și în urină. Compusul parental de naloxegol excretat în urină a reprezentat mai puțin de 6% din doza totală administrată. Astfel, excreția renală reprezintă o cale minoră de eliminare pentru naloxegol.
În studiile clinice de farmacologie, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al naloxegol la doza terapeutică a variat între 6 și 11 ore.
Liniaritate/Non-liniaritate
În intervalul de doze studiat, concentrația plasmatică maximă și ASC au crescut într-un mod
proporțional cu doza sau aproximativ proporțional cu doza.
Grupe speciale de pacienți
Vârstă și sex
A fost observat un efect mic al vârstei asupra farmacocineticii naloxegol (o creștere de aproximativ 0,7% a ASC pentru fiecare creștere cu an). Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții vârstnici. În studiile clinice de fază 3 au fost incluși pacienți cu vârsta > 65 ani.
Studiile clinice cu naloxegol nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 75 ani și mai mare pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. Cu toate acestea, având în vedere mecanismul de acțiune al substanței active, nu există motive teoretice pentru ajustarea dozei la această grupă de vârstă.
Pentru recomandările privind doza la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, vezi pct. 4.2.
Farmacocinetica naloxegolului nu diferă între bărbați și femei.
Rasă
Efectul rasei asupra farmacocineticii naloxegol este mic (o scădere de aproximativ 20% a ASC pentru naloxegol atunci când alte grupuri sunt comparate cu pacienți de rasă caucaziană) și prin urmare nu este necesară ajustarea dozei.
Greutate corporală
S-a constatat că expunerea la naloxegol crește cu creșterea greutății, cu toate acestea, diferențele de expunere nu au fost considerate relevante clinic.
Insuficiență renală
Deoarece clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare a naloxegol, impactul insuficienței renale asupra farmacocineticii naloxegol a fost minim la majoritatea subiecților, indiferent de severitate (de exemplu insuficiență renală moderată, severă și în stadiul terminal). Cu toate acestea, la 2 din 8 pacienți (în ambele grupuri, cu insuficiență renală moderată și severă, dar nu în grupul cu insuficiență renală în stadiu terminal) a fost observată o creștere de până la 10 ori a expunerii la naloxegol. La acești pacienți insuficiența renală poate influența negativ alte căi de clearance (metabolismul medicamentului la nivel hepatic/intestinal etc.), ceea ce determină expuneri mai mari.
Doza de inițiere la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă este de 12,5 mg. Dacă apare intoleranță, naloxegol trebuie întrerupt. Doza poate fi crescută la 25 mg dacă doza de 12,5 mg este bine tolerată (vezi pct. 4.2).
Expunerea la naloxegol a pacienților cu insuficiență renală în stadiu terminal (ESRD) sau cu hemodializă a fost similară cu cea a voluntarilor sănătoși cu funcție renală normală.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică moderată și ușoară (Clasa Child-Pugh A și B) a fost observată scăderea cu mai puțin de 20% a ASC și scăderea cu 10% a Cmax.
Efectul insuficienței hepatice severe (Clasa Child-Pugh C) asupra farmacocineticii naloxegol nu a fost evaluată. Nu este recomandată administrarea la pacienți cu insuficiență hepatică severă.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica naloxegol la copii și adolescenți nu a fost studiată.
Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și fertilitatea.
Au fost efectuate studii de dezvoltare embrio-fetală la șobolani și iepuri. În studiul de dezvoltare embrio-fetală la șobolani a fost observată o incidență crescută a unei anomalii de osificare vertebrală posibil legată de tratament și un singur caz de anorhie la cele mai mari doze testate. În studiul de dezvoltare embrio-fetală la iepuri a fost observată o malformație de osificare a arcurilor vertebrale, posibil legată de tratament, la cele mai mari doze testate, în absența toxicității materne.
Într-un alt studiu de dezvoltare pre- și post-natală la șobolani, greutatea corporală a fost mai mică la puii masculi după administrarea la mamă a unei doze mari. Toate aceste efecte au fost observate numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, indicând prin aceasta o relevanţța mică în utilizarea clinică.
Studiile privind carcinogenitatea naloxegol au fost efectuate la șobolani și șoareci. La șobolanii masculi, a fost observată creșterea proporțională cu doza a adenoamelor celulelor Leydig și a hiperplaziei celulelor interstițiale la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om. Modificările neoplazice observate sunt efectele mediate central și hormonal, binecunoscute la șobolan, dar care nu sunt relevante la om.
Studiile la șobolanii alăptați au arătat că naloxegol se excretă în lapte.
