• Prevenţia manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă.

• Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).

Acid zoledronic Accord trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către personalul medical

cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor.

Doze

Prevenţia manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă

Adulţi şi vârstnici

Doza recomandată pentru prevenţia manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu

avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic la interval de 3 până la 4 săptămâni.

De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI.

Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.

Tratamentul HIT

Adulţi şi vârstnici

Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.

Insuficienţă renală

HIT:

Tratamentul cu Acid zoledronic Accord la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în

considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia

>400 µmol/l sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie este <400 µmol/l sau <4,5 mg/dl (vezi punctul 4.4).

Prevenţia manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă: Când este iniţiat tratamentul cu Acid zoledronic Accord la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice provenind din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizând formula Cockcroft-Gault. Acid zoledronic Accord nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului care, pentru această grupă de pacienţi este definită prin Clcr <30 ml/min. În studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacienţii cu creatininemia >265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost excluşi.

La pacienţii cu funcţie renală normală (definită prin Clcr > 60 ml/min), soluţia perfuzabilă de acid zoledronic 4 mg/100 ml poate fi administrată direct, fără orice pregătire ulterioară. La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală uşoară până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Clcr cuprins între 30 şi 60 ml/min, este recomandată doza redusă de Acid zoledronic Accord (vezi şi punctul 4.4):

Clearance-ul creatininei (ml/min) la momentul

iniţial

Doza de Acid zoledronic Accord 4 mg/100 ml

soluţie perfuzabilă recomandată*

> 60 4,0 mg acid zoledronic

50-60 3,5 mg* acid zoledronic

40-49 3,3 mg* acid zoledronic

30-39 3,0 mg* acid zoledronic

* Dozele au fost calculate având în vedere o ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va realiza aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.

După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de Acid zoledronic Accord, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea funcţiei renale a fost definită după cum urmează:

-Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de

0,5 mg/dl sau 44 µmol/l;

- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de

1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.

În cadrul studiilor clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit la o valoare de aproximativ 10% diferenţă faţă de valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic Accord trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

Soluţia perfuzabilă de acid zoledronic 4 mg/100 ml trebuie administrată sub forma unei perfuzii unice,

într-un interval de minimum 15 minute.

La pacienţii cu funcţie renală normală, definită prin Clcr > 60 ml/min, soluţia perfuzabilă de acid

zoledronic 4 mg/100 ml nu trebuie diluată.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze reduse de acid zoledronic (vezi pct. „Doze” de mai sus şi pct. 4.4).

Pentru prepararea dozelor reduse pentru pacienţii cu Clcr≤60 ml/min, luaţi în considerare Tabelul 1 de mai jos. Se extrage volumul de soluţie Acid zoledronic Accord indicat şi se înlocuieşte cu un volum egal de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5%.

Tabel 1: Obţinerea dozelor reduse de Acid zoledronic Accord 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă

Acid zoledronic Accord 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte soluţii perfuzabile şi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.

Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării de Acid zoledronic Accord.

• Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

• Alăptare (vezi punctul 4.6)

Generalităţi

Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Accord, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.

Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.

Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia, trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu acid zoledronic. Dacă apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.

Pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Accord nu trebuie trataţi concomitent cu alte medicamente care conţin acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, deoarece efectele combinate ale acestor substanţe nu sunt cunoscute.

Acest medicament conține sodiu 342,9 mg în 100 ml, o cantitate echivalentă cu 17,15 % din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g de sodiu pentru un adult. Dacă ar fi utilizată o soluție cu sare de bucătărie (soluție de clorură de sodiu 0,9 % masă/volum) pentru diluarea medicamentului Acid zoledronic Accord înainte de administrare, doza de sodiu primită ar fi mai mare.

Insuficienţă renală

Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi în mod adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu acid zoledronic depăşeşte riscul potenţial.

Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenţia manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul se face în 2-3 luni.

Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă, administrarea repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente cu potenţial nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. În cazul administrării repetate a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru prevenţia manifestărilor osoase, la unii pacienţi pot să apară creşteri ale creatininemiei, însă cu o frecvenţă mai redusă.

Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Accord, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Accord trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la o valoare de aproximativ 10% diferenţă faţă de valoarea iniţială. Tratamentul cu Acid zoledronic Accord trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la momentul iniţierii tratamentului (definită în studiile clinice prin creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau ≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la momentul iniţierii tratamentului (clearance-ul creatininei <30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Accord la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.

Osteonecroză

Osteonecroză de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii la pacienţii cărora li s-a administrat Acid zoledronic Accord. Experiența de după punerea pe piață și din literatura de specialitate sugerează o frecvență mai mare a raportărilor OM în funcție de tipul tumorii (cancer mamar în stadiu avansat, mielom multiplu). Un studiu a indicat faptul că incidența OM a fost mai mare la pacienții cu mielom comparativ cu alte tipuri de cancer (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate

urgenţe medicale.

Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori concomitenţi de risc.

Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a OM la fiecare

pacient:

• Potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor extrem de potente), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de bifosfonat.

• Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.

• Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la

  nivelul capului şi gâtului, administrare de corticosteroizi.

• Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare montate necorespunzător.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid zoledronic Accord. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic.

În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar.

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM.

Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza la nivelul altor părți anatomice

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Suplimentar, au existat raportări sporadice privind osteonecroza la nivelul altor părți anatomice, inclusiv șold și femur, cu precădere la pacienți adulți, cu cancer, tratați cu acid zoledronic.

Dureri musculo-scheletice

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la iniţierea tratamentului. Majoritatea pacienţilor a prezentat o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi ssimptomele au reapărut la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui

traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului

risc-beneficiu individual.

Pe parcursul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Hipocalcemie

S-a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, hipocalcemia poate avea potenţial letal (vezi punctul 4.8).

Se recomandă precauție la administrarea acidului zoledronic concomitent cu medicamente cunoscute pentru potențialul de inducere a hipocalcemiei, deoarece acestea pot avea un efect sinergic, determinând hipocalcemie severă (vezi pct. 4.5). Calcemia trebuie determinată, iar hipocalcemia corectată înainte de începerea tratamentului cu acid zoledronic. Pacienții trebuie să utilizeze în mod adecvat suplimente cu calciu și vitamina D.

În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate în mod curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic. In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele citocromului P450 uman (vezi punctul 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea clinică.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, calcitonină sau diuretice de ansă, deoarece aceste substanţe active pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct. 4.4).

Se recomandă prudenţă în cazul în care Acid zoledronic Accord se utilizează concomitent cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.

La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când acidul zoledronic este utilizat concomitent cu talidomidă.

Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de acid zoledronic cu medicamente antiangiogene, deoarece s-a observat creşterea incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Acid zoledronic Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite apariția unei sarcini. Alăptarea

Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele uman. Acid zoledronic Accord este contraindicat

la femeile care alăptează (vezi punctul 4.3).

Fertilitatea

Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.

Reacţiile adverse, cum sunt ameţelile şi somnolenţa, pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de acid zoledronic trebuie luate măsuri de precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Rezumatul profilului de siguranţă

În decurs de trei zile de la administrarea acid zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la punctele 4.1 şi 4.2, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie, rigiditate și artrită asociată cu tumefiere a articulațiilor; aceste simptome dispar de obicei în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).

Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie atrială, anafilaxie, boală pulmonară interstițială. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate în Tabelul 2.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 2, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic 4 mg:

Tabelul 2

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente

(≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi

<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele

disponibile).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Insuficienţă renală

Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de evaluare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, incidenţa reacţiilor adverse renale susceptibile a fi legate de administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse), a fost următoarea: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale sunt: deshidratarea, insuficienţa renală pre-existentă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic sau administrarea într-un timp de perfuzare mai scurt decât cel recomandat. Deteriorarea funcției renale, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau după administrarea unei doze unice de acid zoledronic 4 mg (vezi punctul 4.4).

Osteonecroză de maxilar

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este Acid zoledronic Accord (vezi pct. 4.4). Multor dintre aceşti pacienţi li s-au administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Aceştia au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară.

Fibrilaţie atrială

În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu o durată de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an, comparativ cu placebo, în tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacientele cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic

5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacientele cărora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm.

Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.

Reacţie de fază acută

Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ febră, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie și artrită asociată cu tumefierea articulațiilor. Debutul are loc la ≤3 zile după administrarea în perfuzie a acidului zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind termenii de simptome „pseudo-gripale” sau „post- doză”.

Fracturi femurale atipice

În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară):

Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).

Reacţii adverse asociate hipocalcemiei

Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acidul zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie (vezi punctul 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate (vezi punctul 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au observat disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.