EFAVIRENZ TEVA 600mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - EFAVIRENZ 600mg
Efavirenz este indicat în tratamentul antiviral asociat al adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de cel puţin 3 ani, infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1).
Efavirenz nu a fost studiat în mod adecvat la pacienţii cu boală HIV avansată şi anume la cei cu număr de CD4 <50 celule/mm3 sau după eşecul terapeutic al regimurilor care conţin inhibitori de protează (IP). Cu toate că rezistenţa încrucişată dintre efavirenz şi IP nu a fost dovedită, în prezent sunt date insuficiente asupra eficacităţii folosirii tratamentului combinat bazat pe IP după eşecul terapeutic al regimurilor conţinând efavirenz.
Pentru rezumatul informaţiilor clinice şi farmacodinamice, vezi pct. 5.1.
Tratamentul trebuie început de către un medic cu experienţă în terapia infecţiei cu HIV. Doze
Efavirenz trebuie administrat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.5).
În scopul îmbunătăţirii tolerabilităţii faţă de reacţiile adverse asupra sistemului nervos, se recomandă
administrarea seara la culcare (vezi pct. 4.8).
Adulţi şi adolescenţi peste 40 kg
Doza de efavirenz recomandată în asociere cu un analog nucleozidic inhibitor de reverstranscriptază (INRT), cu sau fără un IP (vezi pct. 4.5) este de 600 mg o dată pe zi, oral.
Efavirenz comprimate filmate nu sunt adecvate pentru administrarea la copii sub 40 kg. Pentru aceşti pacienţi sunt disponibile alte forme farmaceutice.
Ajustarea dozei
Dacă efavirenz este administrat în asociere cu voriconazol, doza de întreţinere a voriconazolului trebuie crescută la 400 mg, la intervale de 12 ore şi doza de efavirenz trebuie redusă cu 50%, adică, la 300 mg, o dată pe zi. Când tratamentul cu voriconazol este oprit, se va reveni la doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.5).
Dacă efavirenz este administrat în asociere cu rifampicină la pacienţi cu greutate corporală de 50 kg sau
mai mare, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de efavirenz la 800 mg pe zi (vezi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Farmacocinetica efavirenz nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, mai puţin de 1 % din doza de efavirenz se elimină nemodificată prin urină, ca urmare impactul insuficienţei renale asupra eliminării efavirenz ar trebui să fie minim (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare pot fi trataţi cu dozele obişnuite de efavirenz. Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse dependente de doză, mai ales simptomele la nivelul sistemului nervos (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Se recomandă ca efavirenz să fie administrat pe stomacul gol. Creşterea concentraţiilor de efavirenz observată în urma administrării efavirenz concomitent cu alimente poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child Pugh) (vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitentă cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) datorită competiţiei acestora cu efavirenz pentru CYP3A4 care ar putea duce la inhibarea metabolizării sale, cu potenţial de reacţii adverse severe şi/sau cu risc letal [de exemplu aritmii cardiace, sedare prelungită sau deprimare respiratorie] (vezi pct. 4.5).
Elbasvir și grazoprevir nu trebuie utilizate concomitent cu efavirenz, din cauza potențialului de apariție a unor scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de elbasvir și grazoprevir (vezi pct. 4.5).
Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de diminuare a efectelor clinice ale efavirenz (vezi pct. 4.5).
Pacienți care prezintă:
-
antecedente familiale de deces subit sau prelungirea intervalului QTc de cauză congenitală, observată pe electrocardiograme, sau care prezintă orice alte afecțiuni clinice care se cunosc a fi responsabile pentru prelungirea intervalului QTc.
-
antecedente de aritmii cardiace simptomatice sau care prezintă bradicardie relevantă clinic sau cu insuficiență cardiacă congestivă însoțită de o fracție de ejecție redusă la nivelul ventriculului stâng.
-
dezechilibre severe ale balanței electrolitice, de exemplu: hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Pacienți cărora li se administrează medicamente care se cunosc a fi responsabile pentru prelungirea
intervalului QTc (proaritmice). Aceste medicamente includ:
-
antiaritmice din clasele IA și III,
-
medicamente neuroleptice, antidepresive,
-
anumite antibiotice, inclusiv unele medicamente din următoarele clase: macrolide, fluorochinolone, medicamente antifungice cu structură imidazolică și triazolică,
-
anumite antihistaminice fără proprietăți sedative (terfenadină, astemizol),
-
cisapridă,
-
flecainidă,
-
anumite antimalarice,
-
metadonă.
Efavirenz nu trebuie folosit în monoterapie pentru tratamentul HIV sau adăugat ca singur agent la o schemă terapeutică dovedită ineficace. Atunci când efavirenz este administrat în monoterapie, rezistenţa virală se dezvoltă rapid. Alegerea unui nou agent antiretroviral/agenţi antiretrovirali pentru a fi utilizaţi în asociere cu efavirenz trebuie să aibă în vedere potenţialul de rezistenţă virală încrucişată (vezi pct. 5.1).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de efavirenz şi un comprimat conţinând o combinaţie fixă de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, decât dacă este necesar pentru ajustarea dozei (de exemplu cu rifampicină).
Administrarea concomitentă a sofosbuvir/velpatasvir cu efavirenz nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă a velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir cu efavirenz nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a glecaprevir/pibrentasvir cu efavirenz poate scădea semnificativ concentrațiile plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir, determinând reducerea efectului terapeutic. Administrarea concomitentă a glecaprevir/pibrentasvir cu efavirenz nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.5).
Când se prescriu medicamente în asociere cu efavirenz, medicii trebuie să aibă în vedere Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.
Dacă se întrerupe administrarea unui medicament antiretroviral din cadrul unei asocieri terapeutice datorită suspiciunii de intoleranţă, trebuie să se ia în considerare cu seriozitate întreruperea simultană şi a celorlalte medicamente antiretrovirale asociate. După dispariţia simptomelor de intoleranţă, administrarea medicamentelor antiretrovirale se reia simultan. Nu se recomandă monoterapia intermitentă şi reintroducerea secvenţială a agenţilor antiretrovirali datorită potenţialului crescut de selectare de virusuri rezistente.
Erupţii cutanate tranzitorii
În studii clinice cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate tranzitorii, de intensitate uşoară până la moderată, care de regulă au dispărut fără întreruperea tratamentului. Antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi pot îmbunătăţi tolerabilitatea şi grăbi rezoluţia erupţiei cutanate tranzitorii. La mai puţin de 1 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate tranzitorii în formă gravă însoţite de vezicule, descuamare umedă sau ulceraţii. Frecvenţa eritemului multiform sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,10 %. Efavirenz trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii în formă gravă asociate cu vezicule, descuamare, afectarea mucoaselor sau febră. Dacă tratamentul cu efavirenz se întrerupe, trebuie, de asemenea, luată în considerare întreruperea celorlalţi agenţi antiretrovirali pentru a evita dezvoltarea virusurilor rezistente (vezi pct. 4.8).
Experienţa cu efavirenz la pacienţii care au întrerupt tratamentul cu alţi agenţi antiretrovirali din clasa INNRT este limitată (vezi pct. 4.8). Efavirenzul nu este recomandat pacienţilor care au prezentat reacţii adverse cutanate potenţial letale (de exmplu sindrom Stevens-Johnson) în timpul utilizării altui INNRT.
Simptome psihice
La pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat reacţii adverse psihice. Se pare că pacienţii cu antecedente de boli psihice prezintă risc mai mare pentru aceste reacţii adverse psihice severe. În mod special, depresia severă a fost mult mai frecventă la pacienţii cu depresie în antecedente. În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului au existat raportări de depresie severă, deces prin suicid, iluzii, comportament de tip psihotic și stare catatonică. Pacienţii trebuie atenţionaţi ca în cazul în care prezintă simptome precum: depresie severă, psihoză sau ideaţie suicidară să contacteze imediat medicul, pentru ca acesta să evalueze dacă simptomele pot fi legate de utilizarea efavirenz şi dacă este aşa, să stabilească dacă riscurile continuării tratamentului sunt mai mari decât beneficiile aduse de continuarea lui (vezi pct. 4.8).
Simptome la nivelul sistemului nervos
În studiile clinice, la pacienţii care primesc efavirenz 600 mg zilnic au fost raportate frecvent ca reacţii adverse simptome incluzând, dar nelimitându-se la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări ale stării de concentrare şi vise anormale (vezi pct. 4.8). De regulă, simptomele la nivelul sistemului nervos debutează în primele una sau două zile de tratament şi dispar în general după primele 2-4 săptămâni de tratament.
Pacienţii trebuie informaţi că dacă apar, aceste simptome se vor ameliora cel mai probabil odată cu continuarea tratamentului şi nu anunţă instalarea consecutivă a niciunuia dintre simptomele psihice, mai puţin frecvente.
Convulsii
S-au observat convulsii la pacienţii adulți, adolescenți și copii trataţi cu efavirenz, în general în prezenţa unor antecedente medicale cunoscute de convulsii. Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente anticonvulsivante metabolizate primar la nivelul ficatului, cum ar fi fenitoina, carbamazepina şi fenobarbitalul, pot necesita periodic monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Într-un studiu de interacţiune a medicamentelor, concentraţiile plasmatice de carbamazepină au scăzut atunci când carbamazepina a fost administrată în asociere cu efavirenz (vezi pct. 4.5). Orice pacient cu antecedente de convulsii trebuie tratat cu precauţie.
Reacţii adverse hepatice
Câteva dintre raportările de insuficienţă hepatică de după punerea pe piaţă au apărut la pacienţi fără nicio afecţiune hepatică preexistentă sau alţi factori de risc identificaţi (vezi pct. 4.8). Monitorizarea enzimelor hepatice trebuie luată în considerare la pacienţii fără disfunţii hepatice preexistente sau alţi factori de risc.
Prelungirea intervalului QTc
Prelungirea intervalului QTc a fost observată în urma utilizării de efavirenz (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Se recomandă utilizarea unor alternative la efavirenz pentru administrare concomitentă cu un medicament care prezintă un risc cunoscut de apariție a torsadei vârfurilor (Torsade de Pointes) sau în cazul administrării la pacienții cu un risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor (Torsade de Pointes).
Efectul alimentelor
Administrarea efavirenz concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz (vezi pct. 5.2) şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca efavirenz să fie administrat pe stomacul gol, de preferat seara la culcare.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate surveni o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali, determinând stări clinice severe sau agravări ale simptomelor preexistente. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie determinată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut iniţial sub denumirea Pneumocystis carinii). Orice manifestări de inflamaţie trebuie evaluate, iar atunci când este necesar trebuie instituit tratament corespunzător. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, ale concentraţiilor lipidelor plasmatice şi ale glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Grupe speciale de pacienţi
Boală hepatică
Efavirenzul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.6 şi 5.2) şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată din cauza datelor insuficiente pentru a determina dacă este necesară ajustarea dozei. Datorită metabolizării intense a efavirenz mediate de citocromul P450 şi a experienţei clinice limitate la pacienţi cu afecţiuni hepatice cronice, administrarea de efavirenz la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară trebuie făcută cu precauţie. Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse dependente de doză, mai ales simptomele sistemului nervos. Trebuie efectuate periodic investigaţii de laborator pentru a evalua afecţiunea hepatică (vezi pct. 4.2).
Siguranţa şi eficacitatea efavirenz la pacienţii cu antecedente semnificative de tulburări hepatice nu a fost stabilită. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu combinaţii antiretrovirale prezintă un risc crescut pentru reacţii adverse hepatice severe sau cu potenţial letal. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cu hepatită activă cronică prezintă mai frecvent tulburări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi corespunzător practicii standard. În cazul în care există dovezi pentru agravarea bolii hepatice sau în cazul persistenţei valorilor crescute ale transaminazelor serice de mai mult de 5 ori, limita superioară a valorii normale, beneficiul continuării tratamentului cu efavirenz trebuie evaluat în funcţie de riscurile potenţiale de toxicitate hepatică semnificativă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).
La pacienţii care sunt trataţi cu alte medicamente care pot da toxicitate hepatică este recomandată monitorizarea enzimelor hepatice. În cazul în care se administrează concomitent tratament antiviral pentru hepatita B sau C, trebuie luată în considerare informaţia relevantă referitoare la aceste medicamente.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica efavirenz nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; totuşi mai puţin de 1 % din doza de efavirenz se elimină nemodificată prin urină, de aceea impactul insuficienţei renale asupra eliminării efavirenz ar trebui să fie minim (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi de aceea, la aceştia, se recomandă monitorizarea siguranţei tratamentului.
Pacienți vârstnici
Un număr insuficient de pacienţi vârstnici a fost evaluat în studiile clinice pentru a stabili dacă răspunsul terapeutic diferă faţă de cei mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Efavirenz comprimate filmate nu sunt adecvate pentru administrarea la copii cu vârsta mai mică de 3 ani
sau cu greutate corporală mai mică de 40 kg.
Au fost raportate erupţii cutanate tranzitorii la 59 din 182 copii (32%) trataţi cu efavirenz şi au fost severe la șase dintre ei. La copii, poate fi luată în considerare eventualitatea profilaxiei cu antihistaminice adecvate înaintea începerii tratamentului cu efavirenz.
Excipienți
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține
sodiu”.
Efavirenz este un inductor in vivo al CYP3A4, CYP2B6 şi UGT1A1. Medicamentele care sunt substraturi ale acestor enzime pot avea concentraţii plasmatice scăzute când se administrează în asociere cu efavirenz. De asemenea, in vitro, efavirenz este un inhibitor al CYP3A4. Teoretic, efavirenz poate să crească iniţial expunerea la substraturile CYP3A4 şi se recomandă precauţie în cazul substraturilor CYP3A4 cu indice terapeutic mic (vezi pct. 4.3). Efavirenz poate fi un inductor al CYP2C19 şi CYP2C9; cu toate acestea
inhibarea a fost observată de asemenea in vitro şi efectul net al administrării în asociere cu substraturi ale
acestor enzime nu este clar (vezi pct. 5.2).
Expunerea la efavirenz poate fi crescută când acesta se administrează împreună cu medicamente (de exemplu ritonavir) sau alimente (de exemplu suc de grapefruit) care inhibă activitatea CYP3A4 sau CYP2B6. Medicamentele sau preparatele din plante (de exemplu extracte de Ginkgo biloba şi sunătoare) care induc aceste enzime pot produce scăderea concentraţiilor plasmatice de efavirenz. Nu se recomandă utilizarea concomitentă de sunătoare (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă utilizarea concomitentă de extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.4).
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Este contraindicată administrarea concomitentă a efavirenz cu medicamente (care pot determina prelungirea intervalului QTc și apariția torsadei vârfurilor - Torsade de Pointes) cum sunt: antiaritmice din clasele IA și III, medicamente neuroleptice și antidepresive, anumite antibiotice inclusiv unele medicamente din următoarele clase: macrolide, flurochinolone, medicamente antifungice cu structură imidazolică și triazolică, anumite antihistaminice fără proprietăți sedative (terfenadină, astemizol), cisapridă, flecainidă, anumite antimalarice și metadonă (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. Contraindicaţii ale administrării concomitente
Efavirenz nu trebuie administrat împreună cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) deoarece inhibarea metabolismului lor poate duce la reacţii adverse grave, ameninţătoare de viaţă (vezi pct. 4.3).
Elbasvir/grazoprevir
Administrarea concomitentă a efavirenz cu elbasvir/grazoprevir este contraindicată, întrucât poate determina pierderea răspunsului virusologic la elbasvir/grazoprevir. Această pierdere este cauzată de scăderile semnificative ale concentrațiilor plasmatice de elbasvir și grazoprevir, determinate de inducerea CYP3A4 (vezi pct. 4.3).
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Administrarea asociată de efavirenz şi sunătoare sau preparate care conţin sunătoare este contraindicată. Concentraţiile plasmatice ale efavirenzului pot fi reduse prin utilizarea concomitentă de sunătoare datorită inducerii de către sunătoare a enzimelor care metabolizează medicamentul şi/sau a proteinelor de transport. În cazul în care un pacient foloseşte deja sunătoare, administrarea acesteia trebuie întreruptă, trebuie verificat nivelul încărcăturii virale şi dacă este posibil trebuie verificate concentraţiile plasmatice ale efavirenzului. Concentraţiile plasmatice ale efavirenzului pot creşte la întreruperea administrării de sunătoare şi poate fi necesară ajustarea dozei de efavirenz. Efectul inductor al sunătoarei poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului (vezi pct. 4.3).
Alte interacţiuni
Interacţiuni între efavirenz şi inhibitori de protează, antiretrovirale altele decât inhibitori de protează şi alte medicamente non-antiretrovirale sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio modificare prin „↔”, şi o dată la fiecare 8 ore sau 12 ore prin „q8h” sau „q12h”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% sau 95% sunt prezentate în paranteze. Studiile au fost efectuate la subiecţi sănătoşi dacă nu este altfel indicat.
Tabel 1: Interacţiuni între efavirenz şi alte medicamente la adulţi
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| ANTIINFECŢIOASE | ||
| Antivirale HIV | ||
| Inhibitori de protează (IP) | ||
| Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi/600 mg o dată pe zi; toate administrate cu alimente) | Atazanavir (pm): ASC: ↔* (↓ 9 la ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 la ↑ 27)Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 la ↓51) | Administrarea efavirenz în asociere cu atazanavir/ritonavir nu este recomandată. Dacă este necesară administrarea atazanavir în asociere cu un INNRT, poate fi luată în considerare o creştere a dozei atât de atazanavir cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în combinaţie cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă. |
| Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg o dată pe zi/200 mg o dată pe zi/600 mg o dată pe zi; toate administrate cu alimente) | Atazanavir (pm): ASC: ↔*/** (↓ 10 la ↑ 26)Cmax: ↔*/** (↓ 5 la ↑ 26)Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 la↑ 49)(inducţia CYP3A4).* În comparaţie cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavirului poate avea un efect negativ asupra eficacităţii atazanavirului.** bazate pe comparaţiianamnestice | |
| Darunavir/ritonavir/Efavirenz(300 mg de două ori pe zi*/100 mg dedouă ori pe zi/600 mg o dată pe zi)*mai puţin decât dozele recomandate sunt de aşteptat rezultate similare în cazul dozei recomandate | Darunavir:ASC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax : ↓ 15% (inducţia CYP3A4) Efavirenz:ASC : ↑21%Cmin: ↑17%Cmax: ↑ 15% (inhibarea CYP3A4) | Efavirenz în combinaţie cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate duce la Cmin suboptimale de darunavir. Dacă efavirenz este folosit în combinaţie cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi. Această asociere trebuie utilizată cu precauţie.Vezi şi rândul de mai jos referitor la ritonavir. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz (700 mg de două ori pe zi/100 mg de două ori pe zi/600 mg o dată pe zi) | Fără interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre aceste medicamente. Vezi şi rândul de mai jos referitor la ritonavir. |
| Fosamprenavir/Nelfinavir/Efavirenz | Interacţiunea nu a fost studiată. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre aceste medicamente. |
| Fosamprenavir/Saquinavir/Efavirenz | Interacţiunea nu a fost studiată. | Asocierea nu este recomandată, deoarece este de aşteptat caexpunerea la ambii IP să fie semnificativ redusă. |
| Indinavir/Efavirenz(800 mg q8h/200 mg o dată pe zi) | Indinavir:ASC : ↓ 31% (↓ 8 la ↓47)Cmin : ↓ 40%O reducere similară a expunerii la indinavir a fost observată la administrarea indinavirului 1000 mg q8h în asociere cu efavirenz 600 mg zilnic. (inducţia CYP3A4)Efavirenz:Fără interacţiunifarmacocinetice semnificative clinic | De vreme ce nu a fost stabilită semnificaţia clinică a scăderii concentraţiilor de indinavir, la alegerea unui regim terapeutic care conţine atât efavirenz cât şi indinavir, trebuie luată în considerare magnitudinea interacţiunii farmacocinetice observate.Nu este necesară ajustarea dozei de efavirenz atunci când se administrează împreună cu indinavir sau cu indinavir/ritonavir.Vezi şi rândul de mai jos referitorla ritonavir. |
| (800 mg de două ori pe zi/100 mg de două ori pe zi/600 mg o dată pe zi) | Indinavir:ASC: ↓ 25% (↓ 16 la ↓32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 la ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 la ↓ 59)bEfavirenz:Fără interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic Media geometrică a Cmin pentru indinavir (0,33 mg/l) administrat curitonavir şi efavirenz a |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| fost mai mare decât media istorică a Cmin (0,15 mg/l) pentru indinavir administrat în monoterapie în doză de 800 mg q8h. La pacienţi infectaţi cu HIV-1 (n = 6), farmacocineticile pentru indinavir şi efavirenz au fost în general comparabile cu datele acestor voluntarineinfectaţi. | ||
| Lopinavir/ritonavir capsule moi sausoluţie orală/EfavirenzLopinavir/ritonavir comprimate/Efavirenz | Scăderi substanţiale aleexpunerii la lopinavir. | Atunci când se administrează în asociere cu efavirenz, trebuie luată în considerare o creştere a dozelor de lopinavir/ritonavir capsule moi sau soluţie orală cu 33% (4 capsule/~6,50 ml de două ori pe zi în loc de 3 capsule/5 ml de două ori pe zi). Este necesară precauţie deoarece această ajustare de doză ar putea să fie insuficientă la unii pacienţi. Atunci când se administrează în asociere cu efavirenz 600 mg o dată pe zi, doza de lopinavir/ritonavir comprimate trebuie crescută la 500/125 mg de două ori pe zi.Vezi şi rândul de mai jos referitor la ritonavir. |
| (400/100 mg de două ori pe zi/600 mg o dată pe zi) | Concentraţiile de lopinavir: ↓ 30-40% | |
| (500/125 mg de două ori pe zi/600 mg o dată pe zi) | Concentraţiile de lopinavir: similar lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi fără efavirenz | |
| Nelfinavir/Efavirenz(750 mg q8h/600 mg o dată pe zi) | Nelfinavir:ASC: ↑ 20% (↑ 8 la ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 la ↑33)Combinaţia a fost în general bine tolerată. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente. |
| Ritonavir/Efavirenz(500 mg de două ori pe zi/600 mg o dată pe zi) | Ritonavir:ASC dimineaţa: ↑ 18% (↑ 6 la ↑ 33)ASC seara: ↔Cmax dimineaţa: ↑ 24% (↑ 12 la ↑ 38) | La utilizarea efavirenzului în asociere cu o doză scăzută de ritonavir, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii incidenţei reacţiilor adverse legate |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Cmax seara: ↔Cmin dimineaţa: ↑ 42% (↑ 9 la ↑ 86)bCmin seara: ↑ 24% (↑ 3 la↑ 50)bEfavirenz:ASC: ↑ 21% (↑ 10 la ↑34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 la ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 la ↑ 46)b (inhibarea metabolismului oxidativ mediat de CYP)Când efavirenz a fost administrat împreună cu ritonavir 500 mg sau 600 mg de două ori pe zi, combinaţia nu a fost bine tolerată (de exemplu, au apărut ameţeli, greaţă, parestezii şi creşteri ale enzimelor hepatice). Nu sunt disponibile date suficiente referitoare la tolerabilitatea asocierii efavirenzului cu o doză mică de ritonavir (100 mg o dată sau de două oripe zi) | de efavirenz, datorită unei posibile interacţiuni farmacodinamice. | |
| Saquinavir/ritonavir/Efavirenz | Interacţiunea nu a fost studiată. | Nu sunt disponibile date pentru a face recomandări privind doza. Vezi şi rândul de mai sus referitor la ritonavir. Utilizarea efavirenzului în combinaţie cu saquinavir ca unic inhibitor deprotează nu este recomandată. |
| Antagonist CCR5 | ||
| Maraviroc/Efavirenz(100 mg de două ori pe zi /600 mg o dată pe zi) | Maraviroc:ASC12: ↓ 45% (↓ 38 to ↓51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 to ↓62) | Consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentul ce conţine maraviroc. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Concentraţiile plasmatice ale efavirenzului nu au fost măsurate, nu este deaşteptat niciun efect. | ||
| Inhibitor al transferului catenar al integrazei | ||
| Raltegravir/Efavirenz(400 mg doză unică/ - ) | Raltegravir:ASC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36% (inducţia UGT1A1) | Nu este necesară ajustarea dozeipentru raltegravir. |
| INRT şi INNRT | ||
| INRT/Efavirenz | Nu au fost efectuate studii cu privire la interacţiunile specifice între efavirenz şi INRT, alţii decât lamivudină, zidovudină şi tenofovir disoproxil. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic deoarece INRT sunt metabolizaţi pe o cale diferită de cea pentru efavirenz şi este puţin probabil să intre în competiţie pentru aceleaşi enzime metabolice sau căi deeliminare. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente. |
| INNRT/Efavirenz | Interacţiunea nu a fost studiată. | Deoarece utilizarea a doi INNRT nu a demonstrat beneficii privind eficacitatea şi siguranţa, administrarea concomitentă deefavirenz şi un alt INNRT nu este recomandată. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Antivirale contra hepatitei C | ||
| Boceprevir/Efavirenz(800 mg de 3 ori pe zi/600 mg o datăpe zi) | Boceprevir:ASC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efavirenz:ASC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(inducţia CYP3A - efect asupra boceprevirului)*0-8 oreNiciun efect (↔) corespunzător cu o scădere a raportului mediu estimat de ≤20%sau o creştere a raportului mediu estimat de ≤25% | Concentraţiile plasmatice minime de boceprevir au scăzut la administrarea în asociere cu efavirenz. Nu a fost direct evaluat rezultatul clinic al acestei reduceri a concetraţiei minime de boceprevir observate. |
| Telaprevir/Efavirenz(1125 mg q8h/600 mg o dată pe zi) | Telaprevir (referitor la 750 mg q8h):ASC: ↓ 18% (↓ 8 la ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 la ↓ 24) Cmin: ↓ 25% (↓ 14 la ↓ 34)%Efavirenz:ASC: ↓ 18% (↓ 10 la ↓26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 la ↓32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 la ↓19)%(inducţia CYP3A de cătreefavirenz) | Dacă efavirenz şi telaprevir sunt administrate concomitent, trebuie administrat telaprevir 1125 mg la fiecare 8 ore. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Simeprevir/Efavirenz(150 mg o dată pe zi /600 mg o datăpe zi) | Simeprevir:ASC: ↓ 71% (↓ 67 la ↓74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 la ↓56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 la ↓92)Efavirenz:ASC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Absența unui efect (↔) coincide cu o scădere cu≤20% a raportului mediu estimat sau cu o creștere cu ≤25% a raportului mediu estimat(Inducția enzimeiCYP3A4) | Administrarea concomitentă a simeprevir cu efavirenz a determinat o scădere semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale simeprevir ca urmare a inducției CYP3A4 de către efavirenz, care poate duce la pierderea efectului terapeutic a simeprevir.Administrarea în asociere a simeprevir cu efavirenz nu este recomandată. |
| Sofosbuvir/Velpatasvir | ↔sofosbuvir↓velpatasvir↔efavirenz | Administrarea concomitentă a sofosbuvir/velpatasvir cu efavirenz a determinat o reducere (de aproximativ 50%) a expunerii sistemice la velpatasvir.Mecanismul efectului asupra velpatasvir este constituit de inducerea CYP3A și CYP2B6 de către efavirenz. Administrarea concomitentă a sofosbuvir/velpatasvir cu efavirenz nu este recomandată. Consultați informațiile de prescriere ale sofosbuvir/velpatasvir pentru maimulte informații. |
| Velpatasvir/Sofosbuvir/Voxilaprevir | ↓velpatasvir↓voxilaprevir | Administrarea concomitentă a velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir cu efavirenz nu este recomandată, întrucât poate scădea concentrațiile de velpatasvir și voxilaprevir. Consultați informațiile de prescriere ale velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevirpentru mai multe informații. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Inhibitor de protează:Elbasvir/Grazoprevir | ↓elbasvir↓grazoprevir↔efavirenz | Administrarea concomitentă a efavirenz cu elbasvir/grazoprevir este contraindicată, întrucât poate determina pierderea răspunsului virusologic la elbasvir/grazoprevir. Această pierdere este cauzată de scăderile semnificative ale concentrațiilor plasmatice de elbasvir și grazoprevir, determinate de inducerea CYP3A4. Consultați informațiile de prescriere ale elbasvir/grazoprevir pentru maimulte informații. |
| Glecaprevir/Pibrentasvir | ↓glecaprevir↓pibrentasvir | Administrarea concomitentă a glecaprevir/pibrentasvir cu efavirenz poate scădea semnificativ concentrațiile plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir, determinând reducerea efectului terapeutic. Administrarea concomitentă a glecaprevir/pibrentasvir cu efavirenz nu este recomandată. Consultați informațiile de prescriere aleglecaprevir/pibrentasvir pentru mai multe informații. |
| Antibiotice | ||
| Azitromicină/Efavirenz(600 mg doză unică/400 mg o dată pezi) | Fără interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente. |
| Claritromicină/Efavirenz(500 mg q12h/400 mg o dată pe zi) | Claritromicină:ASC: ↓ 39% (↓ 30 la ↓46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 la ↓35)Metabolit 14-hidroxiclaritromicină:ASC: ↑ 34% (↑ 18 la ↑53) | Semnificaţia clinică a acestor modificări ale concentraţiilor plasmatice ale claritromicinei nu este cunoscută. Pot fi avute în vedere alternative pentru înlocuirea claritromicinei (de exemplu, azitromicină). Nu este necesară ajustarea dozei pentru efavirenz. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Cmax: ↑ 49% (↑ 32 la ↑69)Efavirenz:ASC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 la ↑ 19) (inducţia CYP3A4) Erupţii cutanate tranzitorii au fost prezente la 46% din voluntarii neinfectaţitrataţi cu efavirenz şi claritromicină. | ||
| Alte antibiotice macrolide (deexemplu, eritromicină)/Efavirenz | Interacţiunea nu a fost studiată. | Nu sunt disponibile date pentru aface recomandări privind doza. |
| Antimicobacteriene | ||
| Rifabutină/Efavirenz(300 mg o dată pe zi/600 mg o datăpe zi) | Rifabutină:ASC: ↓ 38% (↓ 28 la ↓47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 la ↓46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 la ↓56)Efavirenz:ASC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 la ↑ 1) (inducţia CYP3A4) | Doza zilnică de rifabutină trebuie crescută cu 50% atunci când se administrează în asociere cu efavirenz. Doza de rifabutină poate fi dublată în regimurile în care rifabutina este administrată de 2 sau de 3 ori pe săptămână în combinaţie cu efavirenz.Efectul clinic al acestei ajustări de doză nu a fost evaluat corespunzător. La ajustarea dozei trebuie luate în consideraretolerabilitatea individuală şi răspunsul virologic (vezi pct. 5.2). |
| Rifampicină/Efavirenz(600 mg o dată pe zi/600 mg o datăpe zi) | Efavirenz:ASC: ↓ 26% (↓ 15 la ↓36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 la ↓28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 la ↓46)(inducţia CYP3A4 şiCYP2B6) | Atunci când se administrează în asociere cu rifampicină la pacienţii cu greutate corporală de 50 kg sau mai mare, creşterea dozei zilnice de efavirenz la 800 mg poate asigura o expunere similară celei determinate de o doză zilnică de 600 mg, când se utilizează fără rifampicină. Efectul clinic al acestei ajustări de doză nu a fost evaluat în mod adecvat. Laajustarea dozei trebuie luate în considerare tolerabilitatea |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| individuală şi răspunsul virologic (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei pentru rifampicină,inclusiv 600 mg. | ||
| Antifungice | ||
| Itraconazol/Efavirenz(200 mg q12h/600 mg o dată pe zi) | Itraconazol:ASC: ↓ 39% (↓ 21 la ↓53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 la ↓51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 la ↓58)(scăderea concentraţiilor de itraconazol: inducţia CYP3A4)Hidroxi-itraconazol: ASC: ↓ 37% (↓ 14 la ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 la ↓52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 la ↓60)Efavirenz:Fără modificări farmacocinetice semnificative clinic. | Deoarece nu poate fi făcută nicio recomandare de doză privind administrarea itraconazolului, trebuie luat în considerare un tratament antifungic alternativ. |
| Posaconazol/Efavirenz--/400 mg o dată pe zi | Posaconazol:ASC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45% (inducţia UDP-G) | Trebuie evitată utilizarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacientdepăşeşte riscul. |
| Voriconazol/Efavirenz(200 mg de două ori pe zi/400 mg o dată pe zi)Voriconazol/Efavirenz(400 mg de două ori pe zi/300 mg odată pe zi) | Voriconazol:ASC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efavirenz:ASC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Voriconazol:ASC: ↓ 7% (↓ 23 la ↑ 13)*Cmax: ↑ 23% (↓ 1 la ↑ 53)* | Când efavirenz este administrat în asociere cu voriconazol, doza de întreţinere a voriconazolului trebuie crescută la 400 mg, de două ori pe zi, iar doza de efavirenz trebuie redusă cu 50 %, adică, la 300 mg, o dată pe zi.Când tratamentul cu voriconazol este oprit, se va reveni la doza iniţială de efavirenz. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Efavirenz:ASC: ↑ 17% (↑ 6 la ↑ 29)**Cmax: ↔***comparativ cu administrarea a 200 mg de două ori pe zi în monoterapie**comparativ cu administrarea a 600 mg o dată pe zi în monoterapie (inhibarea competitivă ametabolismului oxidativ) | ||
| Fluconazol/Efavirenz(200 mg o dată pe zi/400 mg o datăpe zi) | Fără interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente. |
| Ketoconazol şi alte antifungice custructură imidazolică | Interacţiunea nu a foststudiată | Nu sunt disponibile date pentru aface recomandări privind doza. |
| ANTIMALARICE | ||
| Artemeter/lumefantrină/Efavirenz (20/120 mg comprimat, 6 doze a câte 4 comprimate fiecare, timp de3 zile/600 mg o dată pe zi) | Artemeter:ASC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihidroartemisinină: ASC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantrină: ASC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efavirenz: ASC: ↓ 17%Cmax: ↔(inducţia CYP3A4) | Se recomandă precauţie atunci când efavirenz se administrează în asociere cu artemeter/lumefantrină comprimate, deoarece scăderea concentraţiilor de artemeter, dihidroartemisinină sau lumefantrină poate avea ca rezultat scăderea eficacităţii antimalarice. |
| Atovaquonă şi clorhidrat deproguanil/Efavirenz(250/100 mg doză unică/600 mg odată pe zi) | Atovaquonă:ASC: ↓ 75% (↓ 62 pânăla ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 până la↓ 61)Proguanil:ASC: ↓ 43% (↓ 7 până la↓ 65)Cmax: ↔ | Administrarea concomitentă de atovaquonă/proguanil cu efavirenz trebuie evitată. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Antiparazitare | ||
| Praziquantel | Scădere semnificativă a concentrațiilor plasmatice de praziquantel, cu risc de eșec al tratamentului din cauza metabolizării crescute de cătreefavirenz la nivel hepatic. | Utilizarea concomitentă cu praziquantel nu este recomandată. În cazul în care asocierea este necesară, poate fi avută în vedere creșterea dozei de praziquantel. |
| ANTIACIDE | ||
| Hidroxid de aluminiu-Hidroxid de magneziu-simeticonă antiacid/ Efavirenz(30 ml doză unică/400 mg doză unică)Famotidină/Efavirenz(40 mg doză unică/400 mg doză unică) | Nici antiacidele de tip hidroxid de aluminiu/magneziu şi nici famotidina nu au afectat absorbţia efavirenzului. | Nu este de aşteptat ca administrarea efavirenzului în asociere cu medicamente care modifică pH-ul gastric să afecteze absorbţia efavirenzului. |
| ANXIOLITICE | ||
| Lorazepam/Efavirenz(2 mg doză unică/600 mg o dată pezi) | Lorazepam:ASC: ↑ 7% (↑ 1 la ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 la ↑ 32) Aceste modificări nu suntconsiderate semnificative clinic. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente. |
| ANTICOAGULANTE | ||
| Warfarină/EfavirenzAcenocumarol/Efavirenz | Interacţiunea nu a fost studiată. Concentraţiile plasmatice şi efectele warfarinei sau acenocumaroului pot fi crescute sau scăzute deefavirenz. | Poate fi necesară ajustarea dozei pentru warfarină sau acenocumarol. |
| ANTICONVULSIVANTE | ||
| Carbamazepină/Efavirenz(400 mg o dată pe zi/600 mg o datăpe zi) | Carbamazepină:ASC: ↓ 27% (↓ 20 la ↓33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 la ↓24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 la ↓44)Efavirenz: | Nu se pot face recomandări privind doza. Trebuie luat în considerare un tratament anticonvulsivant alternativ. Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei trebuie monitorizate periodic. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| ASC: ↓ 36% (↓ 32 la ↓40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 la ↓26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 la ↓53)(scăderea concentraţiilor de carbamazepină: inducţia CYP3A4; scăderea concentraţiilor de efavirenz: inducţia CYP3A4 şi CYP2B6)ASC, Cmax şi Cmin ale metabolitului activ al carbamazepinei, epoxid, la starea de echilibru au rămas neschimbate.Administrarea concomitentă a unor doze mai mari, fie de efavirenz, fie de carbamazepină, nu a fost studiată. | ||
| Fenitoină, fenobarbital şi alte anticonvulsivante care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP450 | Interacţiunea nu a fost studiată. La administrarea în asociere cu efavirenz, există un potenţial pentru reducerea sau creşterea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, fenobarbitalului sau altor anticonvulsivante caresunt substraturi ale izoenzimelor CYP450. | Când efavirenzul este administrat în asociere cu un anticonvulsivant care este substrat al izoenzimelor CYP450, concentraţiile anticonvulsivantului trebuie controlate prin monitorizări periodice. |
| Acid valproic/Efavirenz(250 mg de două ori pe zi/600 mg odată pe zi) | Niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii efavirenzului. Date limitate sugerează că nu există niciun efect semnificativ clinic asuprafarmacocineticii acidului valproic. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru efavirenz. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru controlul crizelor. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Vigabatrină/Efavirenz Gabapentină/Efavirenz | Interacţiunea nu a fost studiată. Nu se aşteaptă interacţiuni clinic semnificative deoarece vigabatrina şi gabapentina sunt eliminate exclusiv prin urină şi este puţin probabil să competiţioneze pentru aceleaşi enzime metabolice şi căi de eliminare ca şiefavirenzul. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente. |
| ANTIDEPRESIVE | ||
| Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) | ||
| Sertralină/Efavirenz(50 mg o dată pe zi/600 mg o dată pezi) | Sertralină:ASC: ↓ 39% (↓ 27 la ↓50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 la ↓40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 la ↓58)Efavirenz:ASC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 la ↑ 16)Cmin: ↔(inducţia CYP3A4) | Creşterile dozei de sertralină trebuie realizate în funcţie de răspunsul clinic. Nu este necesară ajustarea dozei pentru efavirenz. |
| Paroxetină/Efavirenz(20 mg o dată pe zi/600 mg o dată pezi) | Fără interacţiunifarmacocinetice semnificative clinic | Nu este necesară ajustarea dozeipentru niciunul dintre medicamente. |
| Fluoxetină/Efavirenz | Interacţiunea nu a fost studiată. Deoarece fluoxetina prezintă un profil metabolic similar cu paroxetina, adică un efect inhibitor puternic asupra CYP2D6, este de aşteptat, de asemenea, o lipsă a interacţiunii încazul fluoxetinei. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente. |
| Inhibitori ai recaptării norepinefrinei şi dopaminei | ||
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| Bupropionă/Efavirenz[150 mg doză unică (eliberare susţinută)/600 mg o dată pe zi] | Bupropionă:ASC: ↓ 55% (↓ 48 pânăla ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 până la↓ 47)Hidroxibupropionă: ASC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 până la↑ 80)(inducţia CYP2B6) | Creşterile dozei de bupropionă trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic, dar nu trebuie depăşită doza maximă recomandată de bupropionă. Nu este necesară ajustarea dozei pentru efavirenz. |
| ANTIHISTAMINICE | ||
| Cetirizină/Efavirenz(10 mg doză unică/600 mg o dată pezi) | Cetirizină:ASC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 la ↓30)Aceste modificări nu sunt considerate semnificative clinic.Efavirenz:Fără interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente. |
| MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE | ||
| Blocante ale canalelor de calciu | ||
| Diltiazem/Efavirenz(240 mg o dată pe zi/600 mg o datăpe zi) | Diltiazem:ASC: ↓ 69% (↓ 55 la ↓79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 la ↓68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 la ↓75)Desacetil diltiazem: ASC: ↓ 75% (↓ 59 la ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 la ↓69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 la ↓75) | Ajustarea dozei de diltiazem trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic (consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru diltiazem). Nu este necesară ajustarea dozei pentru efavirenz. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| N-monodemetil diltiazem:ASC: ↓ 37% (↓ 17 la ↓52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 la ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 la ↓ 52)Efavirenz:ASC: ↑ 11% (↑ 5 la ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 la ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 la ↑ 26) (inducţie CYP3A4) Creşterea parametrilor farmacocinetici ai efavirenzului nu este considerată semnificativă din punct de vedereclinic. | ||
| Verapamil, Felodipină, Nifedipină şi Nicardipină | Interacţiunea nu a fost studiată. La administrarea efavirenzului concomitent cu un blocant al canalelor de calciu, care este substrat al enzimei CYP3A4, există un potenţial pentru reducerea concentraţiilor plasmatice aleblocantului canalelor de calciu. | Ajustarea dozei blocantelor canalelor de calciu trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic (consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru blocantul canalelor de calciu). |
| MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE | ||
| Inhibitori de HMG-CoA reductază | ||
| Atorvastatină/Efavirenz(10 mg o dată pe zi/600 mg o dată pezi) | Atorvastatină:ASC: ↓ 43% (↓ 34 la ↓50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 la ↓ 26)2-hidroxi atorvastatină: ASC: ↓ 35% (↓ 13 la ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 la ↓ 23) | Valorile colesterolului trebuie monitorizate periodic. Pot fi necesare ajustări ale dozelor de atorvastatină (consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru atorvastatină). Nu este necesară ajustarea dozei pentru efavirenz. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| 4-hidroxi atorvastatină: ASC: ↓ 4% (↓ 0 la ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 la ↓ 51)Inhibitori de HMG-CoA reductază cu activitate completă:ASC: ↓ 34% (↓ 21 la ↓41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 la ↓ 26) | ||
| Pravastatină/Efavirenz(40 mg o dată pe zi/600 mg o dată pezi) | Pravastatină:ASC: ↓ 40% (↓ 26 la ↓57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 la ↑12) | Valorile colesterolului trebuie monitorizate periodic. Pot fi necesare ajustări ale dozelor de pravastatină (consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru pravastatină). Nu este necesarăajustarea dozei pentru efavirenz. |
| Simvastatină/Efavirenz(40 mg o dată pe zi/600 mg o dată pezi) | Simvastatină:ASC: ↓ 69% (↓ 62 la ↓73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 la ↓79)Simvastatină acidă: ASC: ↓ 58% (↓ 39 la ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 la ↓58)Inhibitori de HMG-CoA reductază cu activitate completă:ASC: ↓ 60% (↓ 52 la ↓68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 la ↓78)(inducţie CYP3A4) Administrarea concomitentă de efavirenz cu atorvastatină, pravastatină sausimvastatină nu a afectat | Valorile colesterolului trebuie monitorizate periodic. Pot fi necesare ajustări ale dozelor de simvastatină (consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru simvastatină). Nu este necesară ajustarea dozei pentru efavirenz. |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| valorile ASC sau Cmax ale efavirenzului. | ||
| Rosuvastatină/Efavirenz | Interacţiunea nu a fost studiată. Rosuvastatina este excretată în mare parte nemetabolizată prin fecale, de aceea interacţiunea cu efavirenznu este de aşteptat. | Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente. |
| CONTRACEPTIVE HORMONALE | ||
| Orale: Etinilestradiol+Norgestimat/Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg o dată pe zi/600 mg o dată pe zi) | Etinilestradiol:ASC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 la ↓ 25)Norelgestromin (metabolit activ): ASC: ↓ 64 % (↓ 62 la ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 la ↓52)Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 la ↓85)Levonorgestrel (metabolit activ): ASC: ↓ 83 % (↓ 79 la ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 la ↓83)Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 la ↓90)(inducţia metabolismului)Efavirenz: nicio interacţiune semnificativă clinic.Semnificaţia clinică aacestor efecte nu estecunoscută. | Suplimentar contracepţiei hormonale, trebuie folosită o metodă contraceptivă mecanică sigură (vezi pct. 4.6). |
| Injectabile:Depo-medroxiprogesteron acetat (DMPA)/Efavirenz | Într-un studiu deinteracţiune amedicamentelor cu | Datorită informaţiilor limitatedisponibile, suplimentarcontracepţiei hormonale, trebuie |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| (150 mg i.m. doză unică DMPA) | durata de 3 luni, nu au fost găsite diferenţe semnificative între parametrii farmacocinetici ai MPA la subiecţii trataţi cu medicaţie antiretrovirală conţinând efavirenz şi la subiecţii netrataţi cu medicaţie antiretrovirală. Rezultate similare au fost găsite de alţi investigatori, deşi concentraţiile plasmatice ale MPA au fost mai variabile în cel de-al doilea studiu. În ambele studii, concentraţiile plasmatice ale progesteronului la subiecţii trataţi cu efavirenz şi DMPA aurămas scăzute concordant cu inhibarea ovulaţiei. | folosită o metodă contraceptivă mecanică sigură (vezi pct. 4.6). |
| Implant: Etonogestrel/Efavirenz | Este de aşteptat o expunere scăzută a etonogestrelului (inducţie CYP3A4). După punerea pe piaţă a medicamentului, absenţa efectului contraceptiv al etonogestrelului a fost raportată ocazional la pacientele expuse laefavirenz. | Suplimentar contracepţiei hormonale, trebuie folosită o metodă contraceptivă mecanică sigură (vezi pct. 4.6). |
| IMUNOSUPRESOARE | ||
| Imunosupresoare metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz | Interacţiunea nu a fost studiată. Este de aşteptat o expunere scăzută a imunosupresoarelor (inducţie CYP3A4). Nueste de aşteptat ca aceste imunosupresoare să | Poate fi necesară ajustarea dozelor de imunosupresoare. La iniţierea sau oprirea tratamentului cu efavirenz se recomandă monitorizarea atentă aconcentraţiilor plasmatice ale imunosupresoarelor cel puţin 2 |
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză) | Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere, dacă acestea suntdisponibilea (mecanism) | Recomandări privind administrarea asociată cu efavirenz |
| afecteze expunerea efavirenzului. | săptămâni (până când concentraţiile plasmatice devinstabile) | |
| ANALGEZICE NON-OPIOIDE | ||
| Metamizol/Efavirenz | Co-administrarea efavirenz împreună cu metamizol, care este o substanță care induce enzime de metabolizare, inclusiv CYP2B6 și CYP3A4, poate cauza o reducere a concentrațiilor plasmatice de efavirenz cu o scădere potențială aeficacității clinice. | Prin urmare, se recomandă procedarea cu atenție atunci când se administrează concomitent metamizol și efavirenz concomitent; răspunsul clinic și/sau nivelurile medicamentoase trebuie monitorizate în mod corespunzător. |
| OPIOIDE | ||
| Metadonă/Efavirenz(menţinere constantă, 35-100 mg odată pe zi/600 mg o dată pe zi) | Metadonă:ASC: ↓ 52% (↓ 33 la ↓66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 la ↓59)(inducţia CYP3A4)Într-un studiu la utilizatori de droguri intravenoase, infectaţi cu HIV, administrarea de efavirenz concomitent cu metadonă a dus la concentraţii plasmatice scăzute ale metadonei şi semne de abstinenţă la opiaceu. Doza de metadonă a fost crescută în medie cu 22% pentru aatenua simptomele sevrajului. | Administrarea concomitentă cu efavirenz trebuie evitată ca urmare a riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.3). |
| Buprenorfină/naloxonă/Efavirenz | Buprenorfină: ASC: ↓ 50%Norbuprenorfină:ASC: ↓ 71% | În ciuda scăderii expunerii la buprenorfină, niciun pacient nu a manifestat simptome de sevraj. La administrarea în asociere, este posibil să nu fie necesară ajustarea |
| Medicamentul în funcţie de clasa | Efecte asupra | Recomandări privind |
| terapeutică | concentraţiilor de | administrarea asociată cu |
| (doză) | medicament | efavirenz |
| Modificarea | ||
| procentuală medie a | ||
| ASC, Cmax, Cmin cu | ||
| intervale de încredere, | ||
| dacă acestea sunt | ||
| disponibilea | ||
| (mecanism) | ||
| Efavirenz: | dozei de buprenorfină sau | |
| Nicio interacţiune | efavirenz. | |
| farmacocinetică | ||
| semnificativă clinic |
a 90% intervale de încredere dacă nu este altfel indicat.
b 95% intervale de încredere.
Alte interacţiuni: efavirenz nu se leagă de receptorii pentru canabinoide. Au fost raportate rezultate fals pozitive la testul urinar pentru canabinoide la subiecţi neinfectaţi şi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat efavirenz. În astfel de cazuri se recomandă efectuarea de teste de confirmare printr-o metodă mai specifică cum este gaz cromatografia/spectrometria de masă.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Vezi mai jos şi pct. 5.3. Efavirenz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a pacientei necesită un astfel de tratament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze teste de sarcină înainte de iniţierea tratamentului cu efavirenz.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Metoda contraceptivă de tip barieră trebuie întotdeauna asociată altor metode contraceptive (de exemplu contraceptive orale sau alte contraceptive hormonale, vezi pct. 4.5). Din cauza timpului de înjumătăţire lung al efavirenzului, se recomandă utilizarea unor măsuri contraceptive adecvate timp de 12 săptămâni după întreruperea tratamentului cu efavirenz.
Sarcina
Au existat şapte raportări retrospective de cazuri confirmate cu defecte de tub neural, incluzând meningomielocel, toate la mamele expuse în primul trimestru de sarcină la scheme de tratament conţinând efavirenz (excluzând orice comprimate conținând efavirenz în combinaţie cu doză fixă). Două cazuri suplimentare (1 prospectiv și 1 retrospectiv) incluzând evenimente confirmate pentru defectele de tub neural au fost raportate pentru comprimatul conținând efavirenz, emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil în combinație cu doză fixă. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între aceste evenimente şi utilizarea efavirenz iar numitorul comun este necunoscut. Deoarece defectele de tub neural apar în primele 4 săptămâni de dezvoltare fetală (moment în care tuburile neurale se închid), acest risc potenţial ar putea afecta femeile expuse la efavirenz în timpul primului trimestru de sarcină.
Din iulie 2013, Registrul privind sarcinile expuse la antiretrovirale a primit raportări prospective cu privire la 904 sarcini expuse în primul trimestru de sarcină la scheme terapeutice conţinând efavirenz, având ca rezultat 766 nou-născuţi vii. Un copil a fost raportat ca având defect de tub neural, iar frecvenţa şi tiparul altor defecte congenitale au fost similare celor observate la copii expuşi la scheme de tratament care nu
conţin efavirenz precum şi celor de la grupurile de control HIV negativ. Incidenţa defectelor de tub neural în cadrul populaţiei generale variază de la 0,5 la 1 pentru 1000 nou-născuţi vii.
Au fost observate malformaţii la fetuşii maimuţelor la care s-a administrat efavirenz (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
S-a dovedit că efavirenz se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele efavirenz asupra nou-născuţilor/sugarilor. Nu poate fi exclus riscul la nou-născuţi. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu efavirenz. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Efectul efavirenzului asupra fertilităţii masculilor şi femelelor de şobolan a fost evaluat numai la doze care au atins niveluri de expunere sistemică la medicament echivalente sau inferioare celor atinse la oameni cărora li s-au administrat dozele recomandate de efavirenz. În aceste studii, efavirenzul nu a diminuat împerecherea sau fertilitatea şobolanilor masculi sau femele (doze de până la 100 mg/kg de două ori pe zi) şi nu au afectat sperma sau puii şobolanilor masculi trataţi (doze de până la 200 mg/kg de două ori pe zi). Capacitatea funcţiei de reproducere a puilor născuţi din femelele de şobolani cărora li s-a administrat efavirenz nu a fost afectată.
Efavirenz poate determina ameţeli, concentrare deficitară şi/sau somnolenţă. Dacă prezintă aceste simptome, pacienţii trebuie instruiţi să evite activităţi potenţial riscante precum condusul maşinii sau folosirea de utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
Efavirenz a fost studiat la peste 9000 pacienţi. În studii clinice controlate, cuprinzând 1008 pacienţi trataţi cu 600 mg efavirenz zilnic în asociere cu IP şi/sau cu INRT, cele mai frecvente reacţii adverse de intensitate cel puţin moderată raportate la cel puţin 5 % dintre pacienţi au fost erupţii cutanate tranzitorii (11,60 %), vertij (8,50 %), greaţă (8,00 %), cefalee (5,70 %) şi astenie (5,50 %). Reacţiile adverse cele mai notabile legate de efavirenz sunt erupţiile cutanate tranzitorii şi simptomele sistemului nervos.
Simptomele sistemului nervos apar de obicei la puţin timp după iniţierea tratamentului şi se remit în general după primele 2-4 săptămâni. Reacţii cutanate severe cum sunt sindrom Stevens-Johnson şi eritem multiform; reacţii adverse psihice incluzând depresie severă, deces prin suicid şi comportament de tip psihotic şi crize convulsive au fost raportate la pacienţii trataţi cu efavirenz. Administrarea efavirenz concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu controlat (006) a fost evaluat profilul de siguranţă pe termen lung al combinaţiilor terapeutice ce au conţinut efavirenz la pacienţi ce au primit efavirenz + zidovudină + lamivudină (n = 412, durata medie 180 săptămâni), efavirenz + indinavir (n = 415, durata medie 102 săptămâni), sau indinavir + zidovudină + lamivudină (n = 401, durata medie 76 săptămâni). Utilizarea efavirenz pe termen lung în cadrul acestui studiu, nu a adus date noi referitoare la profilul de siguranţă.
Lista reacţiilor adverse în format tabelar
Reacţiile adverse de severitate moderată sau mare, cel puţin probabil în relaţie cu tratamentul (în baza clasificării investigatorului), raportate în studiile clinice cu efavirenz la dozele recomandate în tratament combinat (n=1008) sunt enumerate mai jos. De asemenea, enumerate în caractere italice sunt reacţiile adverse observate după punerea pe piaţă în asociere cu schemele de tratament antiretrovirale conţinând efavirenz. Frecvenţa lor a fost definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000) sau foarte rare (<1/10000).
| Tulburări ale sistemului imunitar | |
| Mai puţin frecvente | hipersensibilitate |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | |
| Frecvente | hipertrigliceridemie* |
| Mai puţin frecvente | hipercolesterolemie* |
| Tulburări psihice | |
| Frecvente | vise anormale, anxietate, depresie, insomnie* |
| Mai puţin frecvente | tulburări de afect, agresivitate, stare confuzională, stare euforică, halucinaţii,manie, paranoia, psihoză†, tentativă de suicid, ideaţie suicidară, stare catatonică* |
| Rare | delir‡, nevroză‡, suicid‡* |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Frecvente | tulburări cerebeloase de coordonare şi echilibru†, tulburări de atenţie (3,6 %), ameţeală (8,5 %), cefalee (5,7 %), somnolenţă (2,0 %)* |
| Mai puţinfrecvente | agitaţie, amnezie, ataxie, tulburări de coordonare, convulsii, tulburări de gândire,tremor† |
| Tulburări oculare | |
| Mai puţinfrecvente | vedere înceţoşată |
| Tulburări acustice şi vestibulare | |
| Mai puţinfrecvente | tinitus†, vertij |
| Tulburări vasculare | |
| Mai puţinfrecvente | hiperemie cutanată tranzitorie† |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Frecvente | dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături |
| Mai puţinfrecvente | pancreatită |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Frecvente | creşterea aspartat aminotransferazei (AST)*, creşterea alanin aminotransferazei(ALT)*, creşterea gama glutamiltransferazei (GGT) |
| Mai puţinfrecvente | hepatită acută |
| Rare | insuficienţă hepatică‡* |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
| Foarte frecvente | erupţie cutanată tranzitorie (11,6 %)* |
| Frecvente | prurit |
| Mai puţinfrecvente | eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson* |
| Rare | dermatită fotoalergicㆠ|
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | |
| Mai puţinfrecvente | ginecomastie |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
| Frecvente | fatigabilitate |
*,‡ ,‡‡ Vezi pct. c Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Informaţii cu privire la supravegherea după punerea pe piaţă
† Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă; cu toate acestea, frecvenţele au fost determinate utilizând date din 16 studii clinice (n=3969).
‡ Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă, dar nu au fost raportate ca evenimente având legătură cu medicamentul pentru pacienţii trataţi cu efavirenz în 16 studii clinice. Categoria de frecvenţă „rare” a fost definită conform Ghidului cu privire la Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) (revizuirea 2, septembrie 2009) pe baza unei limite superioare estimate a intervalului de încredere 95 % pentru 0 evenimente atribuite numărului de subiecţi trataţi cu efavirenz în aceste studii clinice (n=3969).
Erupţii cutanate tranzitorii
În studii clinice, 26 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz 600 mg au prezentat erupţii cutanate tranzitorii, comparativ cu 17 % pentru grupurile martor. Erupţiile cutanate tranzitorii au fost considerate ca fiind legate de tratament la 18 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz. Erupţii cutanate tranzitorii severe au apărut la mai puţin de 1 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 1,7 % au întrerupt tratamentul din cauza acestora. Incidenţa eritemului polimorf sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,10 %.
Erupţiile cutanate tranzitorii sunt de obicei de tip maculopapular, uşoare până la moderate şi apar în primele două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu efavirenz. La majoritatea pacienţilor, erupţiile cutanate tranzitorii se remit în decurs de o lună în condiţiile continuării tratamentului cu efavirenz.
Tratamentul cu efavirenz poate fi reluat dacă a fost întrerupt datorită erupţiilor cutanate tranzitorii. La reluare, se recomandă utilizarea de antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi.
Experienţa cu efavirenz la pacienţii care au întrerupt tratamentul cu alţi agenţi antiretrovirali din clasa INNRT este limitată. Ratele de recurenţă a erupţiilor cutanate tranzitorii raportate ca urmare a trecerii de la tratamentul cu nevirapină la cel cu efavirenz, bazate în principal pe datele de cohortă retrospective provenite din literatura de specialitate, interval de la 13 până la 18 %, comparabil cu rata observată la pacienţii trataţi cu efavirenz în studiile clinice (vezi pct. 4.4).
Simptome psihice
La pacienţi trataţi cu efavirenz au fost raportate reacţii adverse psihice grave. În studii controlate frecvenţa
evenimentelor psihice specifice grave a fost:
Regim terapeutic cu efavirenz Regim de control (n=1008) (n=635)
| - depresie severă | 1,6 % | 0,6 % |
| - ideaţie suicidară | 0,6 % | 0,3 % |
| - tentative de suicid non-letale | 0,4 % | 0% |
| - comportament agresiv | 0,4 % | 0,3 % |
| - reacţii paranoide | 0,4 % | 0,3 % |
| - reacţii maniacale | 0,1 % | 0% |
Pacienţii cu tulburări psihice în antecedente par să prezinte un risc mai mare de reacţii adverse psihice grave cu frecvenţa fiecăreia dintre reacţiile mai sus enunţate variind între 0,3 % pentru reacţii maniacale până la 2,0 % atât pentru depresie severă cât şi pentru ideaţie suicidară. De asemenea, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate decese prin suicid, iluzii, comportament de tip psihotic și stare catatonică.
Simptome ale sistemului nervos
În studii clinice controlate, reacţiile adverse raportate frecvent au inclus, dar nu s-au rezumat la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări de concentrare şi vise anormale. Simptome ale sistemului nervos de intensitate moderată până la severă, au fost prezentate de 19% (severe 2 %) dintre pacienţi faţă de 9% (severe 1 %) pentru grupurile terapeutice martor. În studii clinice, 2 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz au întrerupt tratamentul datorită unor astfel de simptome.
Simptomele sistemului nervos apar de obicei în cursul primei sau celei de-a doua zile de tratament şi se remit în general după primele 2-4 săptămâni de tratament. Într-un studiu efectuat la voluntari neinfectaţi, un simptom reprezentativ al sistemului nervos a avut un timp mediu de debut de 1 oră după administrarea dozei şi o durată medie de 3 ore. Simptomele sistemului nervos pot apărea mai frecvent în cazul în care efavirenz este administrat în timpul meselor, probabil datorită concentraţiilor plasmatice crescute ale efavirenz (vezi pct. 5.2). Administrarea medicamentului înainte de culcare pare să amelioreze tolerabilitatea faţă de aceste simptome şi poate fi recomandată în primele săptămâni de tratament şi la pacienţii la care aceste simptome persistă (vezi pct. 4.2). Nu au fost dovedite beneficii la reducerea dozei sau divizarea ei.
Analiza datelor pe termen lung a arătat că, după o perioadă de tratament de 24 săptămâni, incidenţa de simptome noi apărute ale sistemului nervos la pacienţii trataţi cu efavirenz a fost în general similară cu cea din braţul de control.
Insuficienţă hepatică
Câteva dintre raportările de insuficienţă hepatică de după punerea pe piaţă, incluzând pacienţi fără nicio afecţiune hepatică preexistentă sau alţi factori de risc identificaţi, au fost caracterizate printr-o evoluţie fulminantă, ducând în unele cazuri la transplant sau deces.
Sindromul de Reactivare Imună
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate surveni o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Modificări ale testelor de laborator
Enzime hepatice: au fost observate creşteri ale AST şi ALT de peste cinci ori limita superioară a normalului (LSVN) la 3 % din 1008 pacienţi trataţi cu 600 mg efavirenz (5-8 % în studiul 006, după tratament pe termen lung). Creşteri similare au fost înregistrate şi la pacienţii cu regimuri terapeutice martor (5 % după tratament pe termen lung). Creşterile GGT la mai mult de cinci ori LSVN au fost observate la 4 % dintre toţi pacienţii trataţi cu 600 mg efavirenz şi la 1,50-2 % dintre pacienţii trataţi cu schemă terapeutică martor (7 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 3 % dintre pacienţii din lotul martor, după tratament pe termen lung). Creşteri izolate ale GGT la pacienţi trataţi cu efavirenz pot reflecta o
inducţie enzimatică. În studiul pe termen lung (006), tratamentul a fost intrerupt la 1% dintre pacienţii din fiecare braţ, din cauza unor tulburări hepatobiliare.
Amilaze: în subgrupul de 1008 pacienţi din cadrul studiului clinic, s-au observat creşteri asimptomatice ale nivelelor amilazei serice de peste 1,50 ori faţă de limita superioară normală la 10% dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi la 6 % dintre pacienţii trataţi cu regimuri terapeutice de control. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a creşterilor asimptomatice de amilaze serice.
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, ale concentraţiilor lipidelor plasmatice şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Efectele nedorite la copii au fost similare cu cele ale pacienţilor adulţi. Erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate mai frecvent la copii (59 din 182 (32%) tratați cu efavirenz) şi cel mai des a fost de intensitate mai mare decât la adulţi (erupţii cutanate tranzitorii severe au fost raportate la 6 din 182 (3,3%) dintre copii). Se poate lua în considerare profilaxia cu antihistaminice administrată anterior iniţierii tratamentului cu efavirenz la copii.
Alte grupuri speciale de pacienţi
Enzimele hepatice la pacienţi infectaţi concomitent cu hepatita B sau C
În baza de date pe termen lung a studiului 006, 137 pacienţi trataţi cu combinaţii terapeutice conţinând efavirenz (durata medie a tratamentului 68 săptămâni) şi 84 pacienţi trataţi cu regimuri terapeutice martor (durata medie a tratamentului 56 săptămâni) au fost seropozitivi la screening-ul pentru hepatita B (antigen de suprafaţă pozitiv) şi/sau C (anticorpi pentru hepatita C pozitivi). Dintre pacienţii infectaţi concomitent din studiul 006, creşteri ale ASAT de peste cinci ori LSN au prezentat 13 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 7 % dintre cei din braţul de control, iar creşteri ale ALAT de peste cinci ori LSN au prezentat 20 % şi respectiv 7 %. Printre pacienţii infectaţi concomitent, 3 % dintre cei trataţi cu efavirenz şi 2 % dintre cei din braţul de control au întrerupt studiul datorită unor tulburări hepatice (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
Unii pacienţi care au luat accidental 600 mg de două ori pe zi au raportat accentuarea simptomelor nervoase. Un pacient a prezentat contracţii musculare involuntare.
Tratamentul supradozajului cu efavirenz constă în general în măsuri de susţinere a funcţiilor vitale, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Se poate administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea efavirenzului neabsorbit. Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozării cu efavirenz. Deoarece efavirenz este puternic legat de proteine, este puţin probabil ca dializa să îndepărteze cantităţi semnificative din sânge.
Proprietăți farmacologice - EFAVIRENZ 600mg
Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici de revers-
transcriptază. Codul ATC: J05AG03
Mecanism de acţiune
Efavirenz este un INNRT al HIV-1. Efavirenz este un inhibitor necompetitiv al reverstranscriptazei (RT) HIV-1 şi nu inhibă semnificativ RT HIV-2 sau polimerazele celulare ADN (α, β, γ sau δ).
Electrofiziologia cardiacă
Efectul efavirenzului asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu încrucișat cu design deschis, pozitiv și controlat cu placebo, cu 3 brațe de tratament, efectuat într-o singură secvență fixă cu 3 perioade, la 58 subiecți sănatoși care prezentau polimorfisme ale CYP2B6. După administrarea timp de 14 zile a unei doze de 600 mg zilnic, valoarea medie a Cmax pentru efavirenz la subiecții cu genotip CYP2B6 *6/*6 a fost de 2,25 ori media valorii Cmax observată la subiecții cu genotip CYP2B6 *1/*1. A fost observată o relație pozitivă între concentrația de efavirenz și prelungirea intervalului QTc. La pacienții cu
genotip CYP2B6*6/*6, pe baza relației concentrație-QTc, după administrarea unei doze de 600 mg zilnic timp de 14 zile, valoarea medie a prelungirii intervalului QTc și limita superioară de 90% a intervalului de încredere sunt 8,7 ms și 11,3 ms (vezi pct. 4.5).
Activitate antivirală
Concentraţia de efavirenz liber in vitro necesară pentru o inhibiţie de 90 până la 95 % a tulpinilor izolate sălbatice sau rezistente la zidovudină obţinute în laborator sau din clinică a fost între 0,46 şi 6,80 nM în liniile de celule limfoblastoide, celule mononucleare din sânge periferic (CMPS) şi culturi de macrofage/monocite.
Rezistenţă
Potenţa efavirenz în culturi celulare faţă de tulpini virale cu substituţii de aminoacizi în poziţiile 48, 108, 179, 181 sau 236 în RT sau faţă de tulpini cu substituţii de aminoacizi la nivelul proteazei a fost similară cu cea observată faţă de tulpinile virale sălbatice. Substituţiile unice care determină cea mai mare rezistenţă faţă de efavirenz în culturile celulare corespund la o schimbare a leucinei cu izoleucină în poziţia 100 (L1001, rezistenţă de 17-22 ori mai mare) şi a lizinei cu asparagina în poziţia 103 (K103N, rezistenţă de 18-33 ori mai mare). O scădere a susceptibilităţii de peste 100 ori a fost observată la tulpinile HIV care prezentau substituţie K103N asociată cu alte substituţii de aminoacizi la nivelul RT.
K 103N a fost cea mai frecvent observată substituţie în RT în cazul tulpinilor izolate de la pacienţi care au prezentat un rebound semnificativ a încărcăturii virale în timpul studiilor clinice cu efavirenz în asociere cu indinavir sau zidovudină + lamivudină. Această mutaţie a fost observată la 90 % din pacienţii trataţi cu efavirenz cu eşec virusologic. De asemenea au fost observate substituţii în poziţiile 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 sau 225, dar acestea au o frecvenţă mai redusă şi de cele mai multe ori apar doar în combinaţie cu K103N. Tipul substituţiilor de aminoacizi la nivelul RT asociate cu rezistenţa la efavirenz, a fost independent de alte medicamente antiretrovirale folosite în asociaţie cu efavirenz.
Rezistenţă încrucişată
Profilurile rezistenţei încrucişate la efavirenz, nevirapină şi delavirdină, în culturi celulare au demonstrat că substituţia K103N conferă pierderea susceptibilităţii la toţi cei trei INNRT. Două dintre cele trei tulpini clinice studiate rezistente la delavirdină au prezentat rezistenţă încrucişată cu efavirenz şi conţineau
substituţia K103N. O a treia tulpină izolată care prezenta substituţie la poziţia 236 a RT nu a avut rezistenţă încrucişată la efavirenz.
Tulpinile virale izolate recoltate din CMPS de la pacienţi înrolaţi în studii clinice cu efavirenz care au prezentat rezistenţă la tratament (rebound al încărcăturii virale) au fost evaluate în ceea ce priveşte sensibilitatea la INNRT. Treisprezece tulpini caracterizate ca fiind rezistente la efavirenz, au fost de asemenea rezistente la nevirapină şi delavirdină. Cinci dintre aceste tulpini rezistente la INNRT au prezentat substituţia K103N sau substituţia valinei cu izoleucina în poziţia 108 (V1081) a RT. Trei dintre tulpinile obţinute de la pacienţi cu eşec terapeutic la efavirenz au rămas sensibile la acesta în culturile celulare şi, de asemenea, sensibile la nevirapină şi delavirdină.
Potenţialul de apariţie a rezistenţei încrucişate între efavirenz şi IP este redus datorită faptului că sunt implicate enzime ţintă diferite. Potenţialul rezistenţei încrucişate între efavirenz şi INRT este redus datorită locusurilor de legare diferite de la nivelul structurilor ţintă şi mecanismului de acţiune diferit.
Eficacitate clinică
Efavirenz nu a fost evaluat în studii clinice controlate la pacienţi cu boală HIV avansată şi anume cu CD4
<50 celule/mm3, sau la pacienţi trataţi cu IP sau INNRT. Experienţa clinică în studii controlate cu asocieri
care includ didanozină sau zalcitabină este limitată.
Două studii clinice controlate (006 şi ACTG 364) cu durată de aproximativ un an, efectuate cu efavirenz în asociere cu INRT şi/sau IP, au demonstrat reducerea încărcăturii virale sub limita detectabilă şi o creştere a limfocitelor CD4 la pacienţi infectaţi HIV, naivi la terapie antiretrovirală şi la pacienţi infectaţi HIV, trataţi cu INRT. Studiul 020 a demonstrat o eficacitate similară la pacienţi experimentaţi INRT pe o perioadă peste 24 săptămâni. În aceste studii doza de efavirenz a fost de 600 mg o dată pe zi, zilnic; doza de indinavir a fost de 1000 mg la fiecare 8 ore când a fost administrat cu efavirenz şi de 800 mg la fiecare 8 ore când a fost administrat fără efavirenz. Doza de nelfinavir a fost de 750 mg de trei ori pe zi. În fiecare din aceste studii au fost folosite dozele standard de INRT administrate la fiecare 12 ore.
Studiul 006, un studiu deschis, randomizat, a comparat efavirenz + zidovudină + lamivudină sau efavirenz
+ indinavir cu indinavir + zidovudină + lamivudină la 1266 pacienţi al căror criteriu de includere în studiu a fost să nu fi fost expuşi la efavirenz, lamivudină, INNRT şi IP. Numărul mediu de celule CD4 iniţial a fost 341 celule/mm3 şi nivelul mediu iniţial de ARN HIV a fost 60250 copii/ml. Rezultatele din studiul 006 privind eficacitatea la subgrupul de 614 pacienţi care a fost înrolat pentru cel puţin 48 săptămâni sunt redate în Tabelul 2. În analiza ratelor răspunsului terapeutic (neterminarea studiului a fost considerată eşec [NC=F], la pacienţii care au fost eliminaţi din studiu mai devreme din orice motiv sau la care a fost omisă o determinare a ARN HIV fie precedată, fie urmată de o valoare peste limita de detectare, au fost consideraţi ca având ARN HIV peste 50 sau peste 400 copii/ml în momentele cu determinări lipsă.
Tabelul 2: Rezultatele privitoare la eficacitate din studiul 006
| Scheme terapeuticed | n | Ratele de răspuns terapeutic (NC = F a) ARN HIV plasmatic | Modificare medie faţă de numărătoarea iniţială a celulelor CD4Celule/mm3 (S.E.M. c) | |
| < 400 copii/ml(95% I.C.b) | <50 copii/ml(95% I.C.b) | |||
| 48 săptămâni | 48 săptămâni | 48 săptămâni | ||
| EFV + | 202 | 67% | 62% | 187 |
| ZDV + 3TC | (60%, 73%) | (55%, 69%) | (11,8) | |
| EFV + IDV | 206 | 54% | 48% | 177 |
| (47%, 61%) | (41%, 55%) | (11,3) | ||
| IDV + | 206 | 45% | 40% | 153 |
| ZDV + 3TC | (38%, 52%) | (34%, 47%) | (12,3) | |
aNC = F, pacienţi eliminaţi din studiu/noncompleter = eşec/failure.
bI.C., interval de confidenţă.
cS.E.M., eroare standard a mediei.
dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudină; 3TC, lamivudină; IDV, indinavir.
Rezultatele pe termen lung la 168 săptămâni ale studiului 006 (au încheiat studiul 160 pacienţi ce au primit tratament cu EFV + IDV, 196 pacienţi cu EFV + ZDV + 3TC şi respectiv 127 pacienţi cu IDV
+ZDV + 3TC) sugerează persistenţa răspunsului prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV< 400 copii/ml, ARN HIV< 50 copii/ml şi prin modificarea medie faţă de numărătoarea iniţială a celulelor CD4.
Rezultatele privitoare la eficacitate din studiile ACTG 364 şi 020 sunt redate în Tabelul 3. Studiul ACTG 364 a înrolat 196 pacienţi care au fost trataţi cu INRT, dar nu cu IP sau INNRT. Studiul 020 a înrolat 327 pacienţi care au fost trataţi cu INRT, dar nu cu IP sau INNRT. Medicilor li s-a permis să schimbe regimul INRT al pacienţilor la intrarea în studiu. Ratele cele mai mari de răspuns terapeutic au fost la cei la care s-au schimbat INRT.
Tabelul 3: Rezultatele privitoare la eficacitate din studiile ACTG 364 şi 020
| Ratele de răspuns terapeutic (NC = Fa) ARN HIV plasmatic | Modificare medie faţă de numărătoarea iniţială a celulelor CD4 | ||||||
| Numărul studiului/ Schemeterapeuticeb | n | % | (95% I.C.c) | % | (95% I.C.c) | celule/mm3 | (S.E.M.d) |
| Studiul ACTG 36448 săptămâni | < 500 copii/ml | < 50 copii/ml | |||||
| EFV + NFV +NRTIs | 65 | 70 | (59, 82) | --- | --- | 107 | (17,9) |
| EFV + NRTIs | 65 | 58 | (46, 70) | --- | --- | 114 | (21,0) |
| NFV + NRTIs | 66 | 30 | (19, 42) | --- | --- | 94 | (13,6) |
| Studiul 02024 săptămâni | < 400 copii/ml | < 50 copii/ml | |||||
| EFV + IDV +NRTIs | 157 | 60 | (52, 68) | 49 | (41, 58) | 104 | (9,1) |
| IDV + NRTIs | 170 | 51 | (43, 59) | 38 | (30, 45) | 77 | (9,9) |
aNC = F, pacienţi eliminaţi din studiu/noncompleter = eşec/failure.
bI.C., interval de confidenţă.
cS.E.M., eroare standard a mediei.
dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudină; 3TC, lamivudină; IDV, indinavir.
---, neefectuat.
Copii şi adolescenţi
Studiul AI266922 a fost un studiu deschis de evaluare a farmacocineticii, siguranței, tolerabilității și a activității virale a efavirenz în asociere cu didanozină și emtricitabină la pacienții pediatrici care nu au fost expuși și tratați cu medicamente antiretrovirale. Treizeci și șapte de pacienți cu vârsta de 3 luni până la
6 ani (media de vârstă de 0,7 ani) au fost tratați cu efavirenz. La intrarea în studiu, ARN HIV-1 plasmatic mediu a fost de 5,88 log10 copii/ml, media numărului de celule CD4+ a fost de 1144 celule/mm3, iar media procentuală a CD4+ a fost de 25%. Durata medie de administrare a tratamentului de studiu a fost de 132 de săptămâni; 27% dintre pacienți au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48. Utilizând o analiză ITT, poporțiile generale de pacienți cu ARN HIV < 400 copii/ml și < 50 copii/ml în Săptămâna 48 au fost
de 57% (21/37) și 46% (17/37). Creșterea medie de la intrarea în studiu a numărului CD4+ la 48 de săptămâni a fost de 215 celule/mm3, iar creșterea medie a procentului de CD4+ a fost de 6%.
Studiul PACTG 1021 a fost un studiu deschis de evaluare a farmacocineticii, siguranței, tolerabilității și a activității antivirale a efavirenz în asociere cu didanozină și emtricitabină la pacienții pediatrici care nu au fost expuși tratamentului antiretroviral. Patruzeci și trei de pacienți cu vârsta de 3 luni până la 21 de ani (media de vârstă de 9,6 ani) au fost dozați cu efavirenz. La intrarea în studiu, media ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,8 log10 copii/ml, media numărului de celule CD4+ a fost de 367 celule/mm3, iar media procentuală a CD4+ a fost 18%. Durata medie de administrare a tratamentului de studiu a fost de 181 de săptămâni; 16% dintre pacienți au întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 48. Utilizând o analiză ITT, proporțiile generale de pacienți cu ARN HIV < 400 copii/ml și < 50 copii/ml în Săptămâna 48 au fost de 77% (33/43) și 70% (30/43). Creșterea medie de la intrarea în studiu a numărului CD4+ la 48 de săptămâni a fost de 238 celule/mm3, iar creșterea medie a procentului de CD4+ a fost de 13%.
Studiul PACTG 382 a fost un studiu deschis de evaluare a farmacocineticii, siguranței, tolerabilității și a activității antivirale a efavirenz în combinație cu nelfinavir și un INRT (inhibitor de reverstranscriptază) la pacienții pediatrici care nu au fost expuși tratamentului antiretroviral și expuși la tratamentul cu INRT. O sută doi pacienți cu vârsta de 3 luni până la 16 ani (media de vârstă de 5,7 ani) au fost tratați cu efavirenz. Optzeci și șapte la sută dintre pacienți au fuseseră tratați anterior cu medicamente antiretrovirale. La intrarea în studiu, media ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,57 log10 copii/ml, media numărului de celule CD4+ a fost de 755 celule/mm3, iar media procentuală a CD4+ a fost 30%. Durata medie de administrare a tratamentului de studiu a fost de 118 de săptămâni; 25% dintre pacienți au întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 48. Utilizând o analiză ITT, proporțiile generale de pacienți cu ARN HIV < 400 copii/ml și
< 50 copii/ml în Săptămâna 48 au fost de 57% (58/102) și 43% (44/102). Creșterea medie de la intrarea în studiu a numărului CD4+ la 48 de săptămâni a fost de 128 celule/mm3, iar creșterea medie a procentului de CD4+ a fost de 5%.
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de efavirenz de 1,60 – 9,10 microM au fost atinse la 5 ore după doze unice de 100 mg până la 1600 mg administrate la voluntari neinfectaţi. Creşteri ale Cmax şi ASC dependente de doză au fost observate la doze până la 1600 mg; valorile au fost mai mici decât cele calculate în cazul unor eventuale creşteri proporţionale, ceea ce sugerează o absorbţie diminuată pentru dozele mai mari. Timpul în care se realizează concentraţiile plasmatice de vârf (3 – 5 ore) nu s-a modificat după doze multiple, iar concentraţiile plasmatice de echilibru au fost atinse în 6 – 7 zile.
La pacienţi infectaţi HIV, la starea de echilibru, valorile medii ale Cmax, Cmin şi ASC au fost liniare cu dozele zilnice de 200 mg, 400 mg şi 600 mg. La 35 pacienţi care au primit efavirenz 600 mg o dată pe zi, Cmax la starea de echilibru a fost de 12,90±3,70 microM (29 %) [media ± S.D.(% C.V.)], Cmin la starea de echilibru a fost de 5,6 ±3,20 microM (57 %), iar ASC a fost de 184 ±73 microM h (40 %).
Efectul alimentelor
Biodisponibilitatea dozei unice de 600 mg de efavirenz comprimate filmate la voluntari neinfectaţi a crescut cu 28 % (90 % IC: 22 – 33 %) şi respectiv cu 79 % (90 % IC: 58 – 102 %) când a fost administrată cu o masă cu conţinut crescut de grăsimi, comparativ cu cea a unei doze de 600 mg administrată pe stomacul gol (vezi pct. 4.4).
Distribuţie
Efavirenz este puternic legat de proteinele plasmatice umane (aproximativ 99,50-99,75 %), mai ales de albumină. La pacienţi infectaţi cu HIV-1 (n = 9) la care s-a administrat efavirenz 200 până la 600 mg odată pe zi, o lună, concentraţiile în lichidul cerebrospinal au variat între 0,26 până la 1,19 % (media 0,69
%) din concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Această proporţie este de aproximativ 3 ori mai mare decât fracţiunea de efavirenz din plasmă nelegat de proteine (liber).
Biotransformare
Studiile la om şi in vitro folosind microsomi hepatici umani au demonstrat că efavirenz este metabolizat prin sistemul citocrom P450 rezultând metaboliţi hidroxilaţi care ulterior sunt glucuronoconjugaţi. Aceşti metaboliţi sunt practic inactivi faţă de HIV-1. Studiile in vitro sugerează că CYP3A4 şi CYP2B6 sunt principalele izoenzime responsabile de metabolizarea efavirenz şi că acesta inhibă izoenzimele 2C9, 2C19 şi 3A4 ale P450. În studiile in vitro efavirenz nu a inhibat CYP2E1 şi a inhibat CYP2D6 şi CYP1A2 numai la concentraţii mult peste cele realizate clinic.
Expunerea plasmatică la efavirenz poate fi crescută la pacienţii cu varianta genetică homozigotă G516T a izoenzimei CYP2B6. Implicaţiile clinice ale unei astfel de asocieri sunt necunoscute; cu toate acestea, nu poate fi exclus potenţialul unor incidenţe şi severităţi crescute ale reacţiilor adverse asociate cu efavirenz.
S-a demonstrat că efavirenz induce enzimele CYP3A4 şi CYP2B6 cu stimularea consecutivă a propriei sale metabolizări care poate fi relevantă clinic la unii pacienţi. La voluntari neinfectaţi, doze multiple de 200–400 mg pe zi administrate pe o perioadă de 10 zile au determinat o acumulare mai mică decât cea aşteptată (cu 22–42 %) şi un timp de înjumătăţire terminal mai scurt comparativ cu administrarea unei doze unice (vezi mai jos). S-a demonstrat că efavirenz induce de asemenea UGT1A1. Expunerile la raltegravir (un substrat UGT1A1) sunt scăzute în prezenţa efavirenzului (vezi pct. 4.5, tabelul 1).
Deşi datele in vitro sugerează că efavirenzul inhibă CYP2C9 şi CYP2C19, au existat raportări contradictorii ale creşterilor şi scăderilor expunerilor la substraturile acestor enzime când sunt administrate în asociere cu efavirenz in vivo. Efectul net al administrării în asociere nu este clar.
Eliminare
Efavirenz are un timp de înjumătăţire prin eliminare relativ lung, de cel puţin 52 ore după doze unice şi de 40 la 55 ore după doze multiple. Aproximativ 14 – 34 % din doza marcată radioactiv de efavirenz a fost regăsită în urină şi mai puţin de 1 % din doză a fost excretat prin urină, sub formă de efavirenz nemodificat.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu cu doză unică, timpul de înjumătăţire a fost dublat la un singur pacient studiat cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child Pugh) , ceea ce indică un potenţial de acumulare mult mai mare. Un studiu cu doze repetate nu a indicat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii efavirenzului la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child Pugh) comparativ cu braţul de control. Datele au fost insuficiente pentru a determina dacă insuficienţa hepatică moderată sau severă (Clasa B sau C Child Pugh) afectează farmacocinetica efavirenzului.
Sex, rasă, vârstnici
Cu toate că date limitate sugerează că femeile precum şi pacienţii asiatici şi cei din insulele Pacificului ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, aceştia nu par să tolereze efavirenzul mai puţin. La vârstnici nu au fost efectuate studii de farmacocinetică a efavirenz.
Copii şi adolescenţi
Parametrii farmacocinetici pentru efavirenz la starea de echilibru la pacienții pediatrici au fost preconizați cu ajutorul unui model al populației farmacocinetice și sunt sintetizați în Tabelul 4 în funcție de intervalele de greutate care corespund dozelor recomandate.
Tabelul 4: Farmacocinetica preconizată la starea de echilibru a efavirenz (capsule/capsule cu
microsfere) la pacienții pediatrici infectați cu HIV
| Greutatecorporală | Doză | Media ASC(0-24)µM·h | Media Cmax µg/ml | Media Cmax µg/ml |
| 3,5-5 kg | 100 mg | 220,52 | 5,81 | 2,43 |
| 5-7,5 kg | 150 mg | 262,62 | 7,07 | 2,71 |
| 7,5-10 kg | 200 mg | 284,28 | 7,75 | 2,87 |
| 10-15 kg | 200 mg | 238,14 | 6,54 | 2,32 |
| 15-20 kg | 250 mg | 233,98 | 6,47 | 2,3 |
| 20-25 kg | 300 mg | 257,56 | 7,04 | 2,55 |
| 25-32,5 kg | 350 mg | 262,37 | 7,12 | 2,68 |
| 32,5-40 kg | 400 mg | 259,79 | 6,96 | 2,69 |
| > 40 kg | 600 mg | 254,78 | 6,57 | 2,82 |
Date preclinice de siguranţă
În testări de genotoxicitate convenţionale efavirenz nu s-a dovedit mutagen şi clastogen.
Efavirenz a produs resorbţii fetale la şobolani. Au fost observate malformaţii la 3 din 20 feţi/nou-născuţi la maimuţe cynomolgus tratate cu efavirenz administrat în doze care să ducă la concentraţii plasmatice de efavirenz similare cu cele observate la om. Anencefalia şi anoftalmia unilaterală cu mărirea secundară a limbii au fost observate la un făt, microftalmia a fost observată la un altul şi palatoschizisul la un al treilea. La feţi de şobolani şi iepuri trataţi cu efavirenz nu au fost observate malformaţii.
La maimuţe cynomolgus la care s-a administrat efavirenz timp de ≥ 1 an în doze care au realizat valori medii ale ASC de aproximativ 2 ori mai mari decât cele observate pentru dozele recomandate la om, a fost observată hiperplazie biliară. Aceasta s-a oprit din evoluţie la întreruperea tratamentului. La şobolani s-a observat fibroză biliară. La anumite maimuţe care au primit efavirenz timp de ≥ 1 an, în doze care au generat valori ale ASC de 4 până la 13 ori mai mari decât cele la om la doze recomandate au fost observate convulsii discontinue (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Studiile asupra carcinogenicităţii au demonstrat o incidenţă crescută a tumorilor hepatice şi pulmonare la femelele de şoarece, dar nu şi la masculi. Mecanismul formării tumorale şi relevanţa posibilă pentru om nu sunt cunoscute.
Studiile asupra carcinogenicităţii la masculii de şoarece, masculii şi femelele de şobolan au fost negative. Cu toate că nu este cunoscut potenţialul carcinogen la om, aceste date sugerează că beneficiul clinic al efavirenz depăşeşte riscul potenţial carcinogen la om.
Proprietăți farmaceutice - EFAVIRENZ 600mg
Nucleu
Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză Laurilsulfat de sodiu
Amidon glicolat de sodiu (Tip A) Poloxamer 407
Stearat de magneziu Film
Hipromeloză 6cP (HPMC 2910)
Lactoză monohidrat Dioxid de titan Macrogol/PEG 3350
Triacetin 3
Oxid galben de fer
Cutie cu blistere albe, opace, din PVC/PVdC-aluminiu sau blistere din Aluminiu/Aluminiu conţinând 30
sau 90 comprimate filmate.
Blistere albe, opace, din PVC/PVdC-aluminiu sau blistere din Aluminiu/Aluminiu perforate pentru
eliberarea unei unităţi de dozare a câte 30 x 1 comprimate filmate.
Blistere albe, opace, din PVC/PVdC-aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a câte 90 x
1 comprimate filmate.
Ambalaj multipack (pachet) cu blistere albe, opace, din PVC/PVdC-aluminiu sau blistere din Aluminiu/Aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare conţinând 90 comprimate filmate (3 cutii a câte 30 x 1 comprimate filmate).
Ambalaj multipack (cutie) cu blistere albe, opace, din PVC/PVdC-aluminiu sau blistere din Aluminiu/Aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare conţinând 90 comprimate filmate (3 cutii a câte 30 x 1 comprimate filmate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.