ELEBRATO ELLIPTA 92 micrograme/55 micrograme/22 micrograme PULB. DE INHAL. UNIDOZA
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - ELEBRATO 92micrograme/55micrograme/22micrograme
Elebrato Ellipta este indicat ca tratament de întreţinere la pacienţi adulţi cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată până la severă, care nu sunt trataţi corespunzător prin administrarea unei combinații de corticosteroid cu utilizare inhalatorie și β2-agonist cu durată lungă de acțiune sau a unei combinaţii de β2-agonist cu durată lungă de acțiune şi un antagonist al receptorilor muscarinici cu durată lungă de acţiune (pentru efectele asupra controlului simptomelor şi prevenţia exacerbărilor, vezi pct. 5.1).
Doze
Doza recomandată şi maximă este o inhalare o dată pe zi, în fiecare zi la aceeaşi oră. În cazul omiterii unei doze, doza următoare trebuie inhalată a doua zi, la ora obişnuită. Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă. Elebrato Ellipta trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există utilizare relevantă a Elebrato Ellipta la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) pentru indicaţia de BPOC.
Mod de administrare
Se utilizează doar pe cale inhalatorie.
Instrucţiuni de utilizare:
Următoarele instrucţiuni pentru inhalatorul cu 30 doze (pentru 30 zile) se aplică şi inhalatorului cu 14 doze (pentru 14 zile).
-
Cum se pregăteşte o doză
Pacientul va deschide capacul când este pregatit să inhaleze o doză de medicament. Inhalatorul nu trebuie agitat.
Se glisează complet capacul în jos, până când se aude un „click”. Inhalatorul este acum gata pentru utilizare.
Dispozitivul de numărare a dozelor va indica scăderea cu câte 1 unitate, pentru confirmarea utilizării dozei. În cazul în care dispozitivul de numărare a dozelor nu indică o scădere după ce se aude „click-ul”, inhalatorul nu va elibera doza de medicament şi pacientul trebuie să meargă cu medicamentul înapoi la farmacist, pentru recomandări.
-
Cum se inhalează medicamentul
Inhalatorul trebuie să fie ţinut la distanţă de gură şi pacientul să expire atât cât este confortabil, dar să nu expire în inhalator.
Piesa bucală trebuie poziţionată între buze, iar buzele trebuie strânse ferm în jurul acesteia. Orificiile de aerisire nu trebuie acoperite cu degetele în timpul utilizării.
-
Pacientul trebuie să inspire lung, constant şi profund. Apoi pacientul trebuie să îşi ţină respiraţia cât mai mult timp posibil (cel puţin 3-4 secunde).
-
Pacientul îndepărtează inhalatorul din gură.
-
Pacientul expiră încet şi uşor.
Este posibil ca pacientul să nu simtă medicamentul sau gustul acestuia, chiar dacă utilizează corect inhalatorul.
Piesa bucală a inhalatorului poate fi curăţată utilizând un şerveţel uscat, înainte de a închide capacul.
-
-
Se închide inhalatorul şi se clăteşte gura
Pacientul glisează capacul în sus până la capăt, pentru a acoperi piesa bucală. Pacientul își clăteşte gura cu apă, după ce a utilizat inhalatorul, fără a înghiţi.
Astfel se va preveni apariţia aftelor la nivelul cavităţii bucale sau gâtului, ca reacţie adversă. Pentru instrucțiuni de utilizare suplimentare privind manipularea dispozitivului, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Astm bronşic
Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţii cu astm bronşic, deoarece nu a fost studiat la această grupă de pacienţi.
Nu se utilizează în cazul episoadelor acute
Nu sunt disponibile date clinice care să susţină utilizarea Elebrato Ellipta pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm sau pentru tratarea unei exacerbări acute a BPOC (de exemplu ca terapie de urgenţă).
Agravare a bolii
Creşterea frecvenţei utilizării bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acţiune pentru ameliorarea simptomelor poate indica deteriorarea controlului bolii. În cazul agravării BPOC în timpul tratamentului cu Elebrato Ellipta, trebuie efectuată o reevaluare a pacientului şi a schemei terapeutice a BPOC.
Pacienţii nu trebuie să oprească tratamentul cu Elebrato Ellipta fără supravegherea medicului, deoarece simptomele pot apărea din nou după întreruperea tratamentului.
Bronhospasm paradoxal
Administrarea combinației furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol poate produce bronhospasm paradoxal, cu wheezing şi dispnee, imediat după administrare şi poate pune viaţa în pericol. Dacă apare bronhospasmul paradoxal, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Pacientul trebuie evaluat şi trebuie instituită o terapie alternativă, dacă este necesar.
Efecte cardiovasculare
Efectele cardiovasculare, cum sunt aritmii cardiace, de exemplu fibrilaţie atrială şi tahicardie, pot fi observate după administrarea antagoniştilor receptorilor muscarinici şi a simpatomimeticelor, inclusiv umeclidinium şi, respectiv, vilanterol (vezi pct. 4.8). De aceea, Elebrato Ellipta trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu boli cardiovasculare insuficient controlate prin terapie sau care pun viaţa în pericol.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă cărora li se administrează Elebrato Ellipta trebuie monitorizaţi pentru reacţii adverse sistemice asociate cu administrarea de corticosteroizi (vezi pct. 5.2).
Efecte sistemice ale corticosteroizilor
Efectele sistemice pot să apară în cazul utilizării oricărui corticosteroid cu administrarea inhalatorie, în special la doze mari, prescrise pentru perioade lungi de timp. Este mult mai puţin probabil ca aceste efecte să apară, comparativ cu corticosteroizii administraţi pe cale orală.
Tulburări de vedere
Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice şi topice de corticosteroizi. Dacă pacientul se prezintă cu simptome cum sunt vedere înceţoşată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile, care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), ce au fost raportate după utilizarea sistemică şi topică de corticosteroizi.
Afecţiuni coexistente
Elebrato Ellipta trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări convulsive sau tireotoxicoză şi la pacienţii care au un răspuns neobişnuit la agonişti beta2-adrenergici.
Elebrato Ellipta trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tuberculoză pulmonară sau la pacienţii cu infecţii cronice sau netratate.
Acţiune anticolinergică
Elebrato Ellipta trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele glaucomului acut cu unghi îngust şi trebuie informaţi să oprească administrarea Elebrato Ellipta şi să contacteze imediat medicul, în cazul în care apar oricare dintre aceste semne sau simptome.
Se recomandă prudență atunci când se prescrie Elebrato Ellipta la pacienții cu retenție urinară sau factori de risc pentru retenția urinară, de exemplu hipertrofie benignă de prostată. Au fost observate cazuri de retenţie urinară acută după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8).
Pneumonie la pacienţii cu BPOC
A fost observată o creştere a incidenţei pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la pacienţii cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie. Sunt disponibile dovezi că există un risc crescut de pneumonie, odată cu creşterea dozei de corticosteroid, însă acesta nu a fost demonstrat în mod concludent în toate studiile.
Nu există dovezi clinice concludente referitoare la diferenţele din interiorul clasei de corticosteroizi cu administrare inhalatorie în ceea ce priveşte amploarea riscului de pneumonie.
Medicii trebuie să fie atenţi la posibilitatea dezvoltării pneumoniei la pacienţii cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecţii se suprapun cu simptomele exacerbării BPOC.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacienţii cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indicele de masă corporală (IMC) scăzut şi BPOC severă.
Hipokaliemie
Agoniştii beta2-adrenergici pot produce o hipokaliemie semnificativă la unii pacienţi, care are potenţialul de a produce efecte adverse cardiovasculare. Scăderea concentraţiei serice a potasiului este de obicei tranzitorie şi nu necesită administrarea de suplimente care conțin potasiu.
Nu au fost observate efecte clinice relevante ale hipokaliemiei în studiile clinice cu Elebrato Ellipta la doza terapeutică recomandată. Se recomandă prudenţă atunci când se utilizează Elebrato Ellipta împreună cu alte medicamente care au, de asemenea, potenţialul de a produce hipokaliemie (vezi pct. 4.5).
Hiperglicemie
Agoniştii beta2-adrenergici pot produce hiperglicemie tranzitorie la unii pacienţi. Nu s-au observat efecte clinice relevante asupra glicemiei în studiile clinice cu furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol la doza terapeutică recomandată. S-au raportat creşteri ale valorilor glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol şi acest lucru trebuie luat în considerare când medicamentul este prescris pacienţilor cu istoric de diabet zaharat (vezi pct. 4.8). La iniţierea tratamentului cu Elebrato Ellipta, glicemia trebuie monitorizată mai atent la pacienţii cu diabet zaharat.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să inhaleze acest medicament.
Interacţiunile medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic, mediate de furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol la doze clinice, sunt considerate puţin probabile datorită concentraţiilor plasmatice scăzute obţinute după administrarea prin inhalare.
Interacţiunea cu beta-blocante
Blocantele beta2-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul agoniştilor beta2-adrenergici, cum este vilanterolul. Dacă este necesară administrarea concomitentă de beta-blocante, trebuie luate în considerare beta-blocantele cardioselective, dar, cu toate acestea, se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente atât a beta-blocantelor neselective cât şi selective.
Interacţiunea cu inhibitori ai CYP3A4
Furoatul de fluticazonă şi vilanterolul sunt eliminate rapid prin metabolizare extensivă la nivelul primului pasaj hepatic, mediată de enzima CYP3A4.
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir, medicamente care conţin cobicistat), deoarece există posibilitatea creşterii expunerii sistemice atât la furoat de fluticazonă, cât şi la vilanterol, ceea ce poate duce la creşterea potenţialului de reacţii adverse. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul depăşeşte riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de corticosteroizi, caz în care pacienţii trebuie monitorizaţi pentru acest tip de reacţiile adverse sistemice. Un studiu cu administrare de doze repetate a fost efectuat la subiecţii sănătoşi, utilizându-se concomitent combinația furoat de fluticazonă/vilanterol (184/22 micrograme) cu ketoconazol (400 miligrame, un inhibitor puternic al CYP3A4). Administrarea concomitentă a determinat creşterea valorii medii a ASC(0-24) şi a Cmax ale furoatului de fluticazonă cu 36% şi, respectiv, 33%. Creşterea expunerii la furoat de fluticazonă a fost asociată cu o reducere de 27% a mediei ponderate în 0-24 ore a valorii cortizolului seric. Administrarea concomitentă a determinat creşterea valorii medii a ASC(0- t) şi a Cmax ale vilanterolului cu 65% şi, respectiv, 22%. Creşterea expunerii la vilanterol nu a fost asociată cu o creştere a efectelor sistemice asociate administrării de beta2-agonişti asupra frecvenţei cardiace sau potasemiei.
Interacţiunea cu inhibitor ai CYP2D6/polimorfism CYP2D6
Umeclidinium este un substrat al citocromului P450 2D6 (CYP2D6). Farmacocinetica umeclidinium la starea de echilibru a fost evaluată la voluntari sănătoşi, care nu aveau CYP2D6 activ (metabolizatori lenţi). Nu a fost observat niciun efect asupra ASC sau Cmax ale umeclidinium la o doză de 8 ori mai mare decât doza terapeutică. A fost observată o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC a umeclidinium la o doză de 16 ori mai mare, fără efect asupra Cmax a umeclidinium. În funcţie de amploarea acestor modificări, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase relevante clinic atunci când se administrează combinația furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol concomitent cu inhibitori ai CYP2D6 sau atunci când se administrează la pacienţi cu deficit genetic al activităţii CYP2D6 (metabolizatori lenţi).
Interacţiunea cu inhibitori ai glicoproteinei P
Furoatul de fluticazonă, umeclidiniumul şi vilanterolul sunt substraturi ale transportorului de glicoproteină P (P-gp). Efectul inhibitorului moderat de P-gp verapamil (240 mg o dată pe zi) asupra farmacocineticii umeclidinium şi vilanterol la starea de echilibru a fost evaluat la voluntari sănătoşi. Nu a fost observat niciun efect al verapamilului asupra Cmax pentru umeclidinium sau a vilanterol. A fost observată o creştere de aproximativ 1,4 ori a ASC pentru umeclidinium, fără efect asupra ASC pentru vilanterol. În funcţie de amploarea acestor modificări, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase relevante clinic atunci când se administrează combinația furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol concomitent cu inhibitori ai P-gp.
Nu au fost efectuate studii de farmacologie clinică cu un inhibitor specific al P-gp şi furoat de fluticazonă.
Alte medicamente antimuscarinice cu acţiune de lungă durată şi agonişti beta2-adrenergici cu acţiune delungă durată
Administrarea concomitentă a Elebrato Ellipta cu alţi antagonişti muscarinici cu acţiune de lungă durată sau cu agonişti beta2-adrenergici cu acţiune de lungă durată nu a fost studiată şi nu este recomandată deoarece poate potenţa reacţiile adverse (vezi pct. 4.9).
Hipokaliemia
Tratamentul concomitent cu substanțe cu efect hipokaliemiec cum sunt derivaţi de metilxantină, corticosteroizi sau diuretice care nu economisesc potasiul poate potenţa efectul hipokaliemic posibil al agoniştilor beta2-adrenergici, prin urmare, trebuie utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea combinației furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la expuneri care nu prezintă relevanţă clinică (vezi pct. 5.3).
Administrarea Elebrato Ellipta la femeile gravide trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul aşteptat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă furoatul de fluticazonă, umeclidiniumul, vilanterolul sau metaboliţii acestora sunt excretaţi în laptele uman. Cu toate acestea, alţi corticosteroizi, antagonişti muscarinici şi agonişti
beta2-adrenergici sunt detectaţi în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Elebrato Ellipta, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele combinației furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte ale furoatului de fluticazonă, umeclidiniumului sau vilanterolului asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).
Combinația furoat de fluticazonă /umeclidinium/vilanterol nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cazul utilizării sunt rinofaringita (7%), cefaleea (5%) şi infecţia căilor respiratorii superioare (2%).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Profilul de siguranţă al Elebrato Ellipta se bazează pe trei studii clinice de fază III și raportări spontane.
În situaţiile în care au existat diferenţe între frecvenţele reacţiilor adverse de la un studiu la altul, frecvenţa mai mare a fost raportată în tabelul de mai jos.
Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
| Clasificarea pe aparate,sisteme şi organe | Reacţii adverse | Frecvenţă |
| Infecţii şi infestări | PneumonieInfecţie a tractului respirator superior BronşităFaringită Rinită Sinuzită Gripă RinofaringităCandidoză orofaringianăInfecţie la nivelul tractului urinar | Frecvente |
| Infecţii virale ale tractului respirator | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Reacții de hipersensibilitate, inclusivanafilaxie, angioedem, urticarie și erupție cutanată tranzitorie | Rare |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Hiperglicemie | Rare |
| Tulburări psihice | Anxietate | Rare |
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee | Frecvente |
| Disgeuzie | Mai puţin frecvente | |
| Tremor | Rare | |
| Tulburări oculare | Vedere înceţoşată (vezi pct 4.4) GlaucomDurere oculară | Mai puţin frecvente |
| Presiune intraoculară crescută | Rare | |
| Tulburări cardiace | Tahicardie supraventriculară TahicardieFibrilaţie atrială | Mai puţin frecvente |
| Palpitații | Rare |
| Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe | Reacţii adverse | Frecvenţă |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | TuseDurere orofaringiană | Frecvente |
| Disfonie | Mai puţinfrecvente | |
| Tulburări gastro-intestinale | Constipaţie | Frecvente |
| Xerostomie | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | ArtralgieLombalgie | Frecvente |
| Fracturi | Mai puţin frecvente | |
| Spasme musculare | Rare | |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Retenţie urinară Disurie | Rare |
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Pneumonie
Dintr-un total de 1810 pacienţi cu BPOC avansat (VEMS mediu post-bronhodilatator 45% din valoarea estimată, deviaţia standard (DS) 13%), 65% dintre aceştia prezentând o exacerbare moderată/severă a BPOC în anul anterior înrolării în studiu (studiul CTT116853), a existat o incidenţă mai mare a evenimentelor de pneumonie raportate timp de până la 24 de săptămâni la pacienţii cărora li s-a administrat Elebrato Ellipta (20 pacienţi, 2%), comparativ cu pacienţii trataţi cu combinația budesonid/formoterol (7 pacienţi, <1%).
Pneumonia care a necesitat spitalizare a fost raportată la 1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Elebrato Ellipta şi la <1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat combinația budesonid/formoterol timp de până la 24 săptămâni. A fost raportat un caz letal de pneumonie la un pacient tratat cu Elebrato Ellipta. În subgrupul de 430 de pacienţi trataţi timp de până la 52 de săptămâni, incidenţa evenimentelor de pneumonie raportate atât în braţul de tratament cu Elebrato Ellipta cât şi în braţul de tratament cu combinația budesonid/formoterol a fost de 2%. Incidenţa pneumoniei în cazul utilizării Elebrato Ellipta este comparabilă cu cea observată în braţul de tratament cu combinația furoat de flucatizonă/vilanterol (FF/VI) 100/25 micrograme din studiile clinice cu administrare de FF/VI în indicația de BPOC.
În cadrul unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, care a înrolat, în total, 10355 de pacienţi cu BPOC şi antecedente de exacerbare moderată sau severă în ultimele 12 luni (VEMS mediu post-bronhodilatator la momentul selecţiei echivalent cu 46% din valoarea estimată, DS de 15%) (studiul CTT116855), incidenţa pneumoniei a fost de 8% (317 pacienţi) pentru Elebrato Ellipta (n = 4151), de 7% (292 de subiecţi) pentru furoat de fluticazonă/vilanterol (n = 4134) şi de 5% (97 de subiecţi) pentru umeclidinium/vilanterol
(n = 2070). Au fost înregistrate cazuri letale de pneumonie la 12 dintre cei 4151 de pacienţi (3,5 la 1000 pacienţi-ani) trataţi cu Elebrato Ellipta, la 5 dintre cei 4134 de pacienţi (1,7 la 1000 pacienţi-ani) trataţi cu furoat de fluticazonă/vilanterol şi la 5 dintre cei 2070 de pacienţi (2,9 la 1000 pacienţi-ani) trataţi cu umeclidinium/vilanterol .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Simptome
Un supradozaj va produce probabil semne, simptome sau reacţii adverse asociate cu acţiunile farmacologice ale componentelor individuale (de exemplu sindrom Cushing, caracteristici cushingoide, supresie suprarenală, scădere a densităţii minerale osoase, xerostomie, tulburări de acomodare vizuală, tahicardie, aritmii, tremor, cefalee, palpitaţii, greaţă, hiperglicemie şi hipokaliemie).
Tratament
Nu există un tratament specific în cazul supradozajului cu Elebrato Ellipta. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat cu măsuri suportive şi monitorizat corespunzător, după cum este necesar.
Beta-blocarea cardioselectivă trebuie luată în considerare numai pentru efectele profunde ale supradozajului cu vilanterol, care sunt îngrijorătoare din punct de vedere clinic şi nu răspund la măsuri de susţinere.
Medicamentele beta-blocante cardioselective trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de bronhospasm.
Tratamentul ulterior trebuie indicat în funcţie de evoluţia clinică sau conform recomandărilor Agenţiei Naţionale pentru Substanţe şi Preparate Chimice Periculoase, dacă sunt disponibile.
Proprietăți farmacologice - ELEBRATO 92micrograme/55micrograme/22micrograme
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru afecțiuni obstructive ale căilor respiratorii, combinaţii de agonişti ai receptorilor andrenergici şi anticolinergice, inclusiv combinaţii triple cu corticosteroizi, cod ATC: R03AL08 .
Mecanism de acţiune
Furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol este o combinaţie de corticosteroid de sinteză cu administrare inhalatorie, antagonist al receptorilor muscarinici cu durată lungă de acţiune şi agonist beta2-adrenergic cu durată lungă de acţiune (CSI/AMDLA /BADLA). După inhalare orală, umeclidinium şi vilanterol acţionează local asupra căilor respiratorii și produc bronhodilataţie prin mecanisme diferite, iar furoatul de fluticazonă reduce inflamaţia.
Furoat de fluticazonă
Furoatul de fluticazonă este un corticosteroid cu activitate antiinflamatoare puternică. Mecanismul precis prin care furoatul de fluticazonă influenţează simptomele BPOC nu este cunoscut. A fost demonstrat că corticosteroizii au o gamă largă de acţiuni asupra mai multor tipuri de celule (de exemplu eozinofile, macrofage, limfocite) şi mediatori (de exemplu citokine şi chemokine) implicate în inflamaţie.
Umeclidinium
Umeclidinium este un antagonist al receptorilor muscarinici cu durată lungă de acţiune (denumit şi anticolinergic). Umeclidinium îşi exercită activitatea bronhodilatatoare prin inhibarea competitivă a legării acetilcolinei de receptorii muscarinici de la nivelul musculaturii netede a căilor respiratorii. Aceasta demonstrează reversibilitatea lentă la subtipul receptorului muscarinic uman M3 in vitro şi o durată lungă de acţiune in vivo atunci când este administrat direct în plămâni în modele non-clinice.
Vilanterol
Vilanterol este un agonist selectiv al receptorilor beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune (BADLA). Efectele farmacologice ale agoniştilor beta2-adrenergici, inclusiv vilanterol, sunt atribuite, cel puţin parţial, stimulării adenilat ciclazei intracelulare, enzima care catalizează conversia adenozin trifosfatului (ATP) la adenozin monofosfat ciclic-3 ',5' (AMP ciclic). Concentrațiile crescute de AMP ciclic determină relaxarea musculaturii netede bronşice şi inhibarea eliberării din celule a mediatorilor de hipersensibilitate imediată, în special din mastocite.
Efecte farmacodinamice
Electrofiziologie cardiacă
Efectul combinației furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol asupra intervalului QT nu a fost evaluat într-un studiu detaliat cu privire la intervalul QT (TQT). În studiile TQT efectuate pentru combinațiile FF/VI şi umeclidinium/vilanterol (UMEC/VI) nu s-au observat efecte relevante clinic asupra intervalului QT, la dozele clinice de FF, UMEC şi VI.
Nu au fost observate efecte relevante clinic asupra intervalului QTc la evaluarea la nivel central a EKG, efectuată la 911 subiecţi cu BPOC expuşi la combinația furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol timp de până la 24 de săptămâni sau în subgrupul care a inclus 210 subiecţi expuşi timp de până la 52 de săptămâni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea Elebrato Ellipta (92/55/22 micrograme) administrat o dată pe zi a fost evaluată la pacienţii cu diagnostic clinic de BPOC în cadrul a două studii cu control activ şi în cadrul unui singur studiu de evaluare a non-inferiorităţii. Toate cele trei studii au fost multicentrice, randomizate, cu protocol design dublu-orb şi au înrolat exclusiv pacienţi simptomatici cu scor ≥10 la Testul de evaluare a BPOC (COPD Assessment Test,CAT) şi aflaţi sub tratament de întreţinere zilnic pentru BPOC de cel puţin trei luni la momentul înrolării în studiu.
FULFIL (CTT116853) a fost un studiu (N=1810) cu durata de 24 de săptămâni, cu o extensie de până la 52 de săptămâni la nivelul unui subgrup de subiecţi (n=430), care a comparat Elebrato Ellipta
(92/55/22 micrograme) cu budesonidă/formoterol 400/12 micrograme (BUD/FOR), administrate de două ori pe zi. La selecţie, VEMS mediu post-bronhodilatator a fost de 45% din valoarea estimată şi 65% dintre pacienţi au raportat una sau mai multe exacerbări moderate/severe în ultimul an.
IMPACT (CTT116855) a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni (N=10 355) care a comparat Elebrato Ellipta (92/55/22 micrograme) cu furoat de fluticazonă/vilanterol 92/22 micrograme (FF/VI) şi cu umeclidinium/vilanterol 55/22 micrograme (UMEC/VI). La selecţie, VEMS mediu post-bronhodilatator a fost de 46% din valoarea estimată şi peste 99% dintre pacienţi au raportat una sau mai multe exacerbări moderate/severe în ultimul an.
La intrarea în studiu, cele mai frecvente combinaţii de medicamentele pentru BPOC raportate în studiile FULFIL şi IMPACT au fost CSI+BADLA+AMDLA (28% şi, respectiv, 34%), CSI+BADLA (29% şi,
respectiv, 26%), AMDLA+BADLA (10% şi, respectiv, 8%) şi AMDLA (9% şi, respectiv, 7%). Este posibil ca aceşti pacienţi să fi luat şi alte medicamente pentru BPOC (de exemplu mucolitice sau antaganoşti ai receptorilor pentru leucotriene).
Studiul 200812 a fost un studiu de evaluare a non-inferiorităţii cu durata de 24 de săptămâni (N=1055) care a comparat Elebrato Ellipta (92/55/22 micrograme) cu FF/VI (92/22 micrograme) + UMEC (55 micrograme), administrate în asociere o dată pe zi ca terapie multiplă cu agenţi inhalatori la pacienţi cu istoric de exacerbări moderate sau severe în ultimele 12 luni.
Funcţia pulmonară
În studiul FULFIL, efectele bronhodilatatoare ale Elebrato Ellipta au fost evidente din prima zi de tratament şi s-au menţinut pe parcursul perioadei de 24 de săptămâni de tratament (modificările medii ale VEMS faţă
de valorile iniţiale au fost de 90-222 ml în ziua 1 şi de 160-339 ml la săptămâna 24). Elebrato Ellipta a îmbunătăţit semnificativ (p<0,001) funcţia pulmonară (îmbunătăţire definită printr-o modificare medie a VEMS minim faţă de valorile iniţiale la săptămâna 24) (vezi tabelul 1) şi îmbunătăţirea s-a menţinut în subgrupul de pacienţi care au continuat tratamentul până în săptămâna 52.
Tabelul 1. Criteriul de evaluare privind funcţia pulmonară în studiul FULFIL
| Elebrato Ellipta (N=911) | BUD/FOR (N=899) | Diferenţa între tratamente (IÎ 95%) | |
| Comparaţia cu BUD/FOR | |||
| VEMS minim (l) la săptămâna 24, modificarea medie a LS faţă de valoarea iniţială (SE)a | 0,142(0,0083) | -0,029(0,0085) | 0,1710,148, 0,194 |
VEMS = volum expirator maxim pe secundă; l = litri; LS = cele mai mici pătrate (least squares); ES = eroare standard; N = numărul de pacienţi din populaţia în intenţie de tratament; IÎ = interval de încredere, aDiferenţă între tratamente semnificativă din punct de vedere statistic pentru FF/UMEC/VI comparativ cu BUD/FOR, observată şi la alte momente stabilite pentru evaluare (săptămânile 2, 4 şi 12).
În studiul IMPACT, Elebrato Ellipta a îmbunătăţit semnificativ (p<0,001) funcţia pulmonară în comparaţie cu FF/VI şi cu UMEC/VI pe parcursul unei perioade de 52 de săptămâni (vezi tabelul 2).
Tabelul 2. Criteriul de evaluare privind funcţia pulmonară în studiul IMPACT
| Elebrato Ellipta (N=4151) | FE/VI (N=4134) | UMEC/VI (N=2070) | Diferenţa între tratamente (IÎ 95%) | ||
| Comparaţia Elebrato vs FE/VI | Comparaţia Elebrato vs UMEC/VI | ||||
| VEMS minim (l) la săptămâna 52, modificarea medie a LS faţă de valoarea iniţială (SE)a | 0,094(0,004) | -0,003(0,004) | 0,040(0,006) | 0,0970,085, 0,109 | 0,0540,039, 0,069 |
VEMS = volum expirator maxim pe secundă; l = litri; LS = cele mai mici pătrate (least squares); ES = eroare standard; N = numărul de pacienţi din populaţia în intenţie de tratament; IÎ = interval de încredere, aDiferenţe între tratamente semnificative din punct de vedere statistic pentru FF/UMEC/VI comparativ cu FF/VI şi pentru FF/UMEC/VI comparativ cu UMEC/VI au fost observate şi la alte momente stabilite pentru evaluare (săptămânile 4, 16, 28 şi 40)
În cadrul studiului 200812, Elebrato Ellipta a demonstrat non-inferioritatea faţă de combinaţia FF/VI + UMEC administrată prin două inhalatoare, sub aspectul îmbunătăţirii VEMS minim la săptămâna 24 faţă de iniţial. Marja prespecificată pentru non-inferioritate a fost de 50 ml.
Exacerbările
În studiul IMPACT, pe parcursul unei perioade de 52 de săptămâni, Elebrato Ellipta a redus semnificativ (p<0,001), cu 15% (IÎ 95%: 10, 20), rata anuală a exacerbărilor moderate/severe comparativ cu FF/VI (raport; 0,91 faţă de 1,07 evenimente per pacient-an) şi cu 25% (IÎ 95%: 19, 30) comparativ cu UMEC/VI (raport; 0,91 faţă de 1,21 evenimente per pacient-an). În studiul FULFIL, conform datelor colectate pe o perioadă de până 24 de săptămâni, Elebrato Ellipta a redus semnificativ (p=0,002), cu 35% (IÎ 95%: 14, 51), rata anuală a exacerbărilor moderate/severe comparativ cu BUD/FOR.
În cadrul studiului IMPACT, Elebrato Ellipta a prelungit intervalul de timp până la prima exacerbare moderată/severă şi a redus semnificativ (p<0,001) riscul de exacerbare moderată/severă, măsurat în funcţie de timpul până la prima exacerbare, comparativ atât cu FF/VI (14,8%; IÎ 95%: 9,3, 19,9), cât şi cu UMEC/VI (16,0%; IÎ 95%: 9,4, 22,1). În studiul FULFIL, Elebrato Ellipta a scăzut în mod semnificativ riscul de exacerbări moderate/severe în comparaţie cu BUD/FOR pe parcursul a 24 de săptămâni (33%; IÎ 95%: 12, 48; p=0,004).
În studiul IMPACT, tratamentul cu Elebrato Ellipta a redus rata anuală a exacerbărilor severe (care necesită spitalizare sau care conduc la deces) cu 13% comparativ cu FF/VI (IÎ 95%; -1, 24; p=0,064). Tratamentul cu Elebrato Ellipta a redus semnificativ rata anuală a exacerbărilor severe cu 34% comparativ cu UMEC/VI
(IÎ 95%: 22, 44; p<0,001).
Calitatea vieţii corelate stării de sănătate
Elebrato Ellipta a îmbunătăţit semnificativ (p<0,001) Calitatea vieţii corelate stării de sănătate (măsurată prin scorul total al Chestionarului St. George [St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ]) atât în studiul FULFIL (săptămâna 24), atunci când a fost comparat cu BUD/FOR (-2,2 unităţi; IÎ 95%: -3,5, -1,0), cât şi în studiul IMPACT (săptămâna 52), atunci când a fost comparat cu FF/VI (-1,8 unităţi; IÎ 95%: -2,4, -1,1) şi cu UMEC/VI (-1,8 unităţi, IÎ 95%: -2,6, -1,0).
O proporţie mai mare a pacienţilor trataţi cu Elebrato Ellipta a răspuns la tratament printr-o îmbunătăţire semnificativă clinic a scorului total SGRQ la săptămâna 24, comparativ cu BUD/FOR (50% şi, respectiv, 41%), a raportului propabilităţilor (odds ratio, OR) răspunsului faţă de absenţa răspunsului (1,41; IÎ 95%: 1,16, 1,70) în cadrul studiului FULFIL, iar în cadrul studiului IMPACT, printr-o îmbunătăţire semnificativă clinic la săptămâna 52 comparativ cu FF/VI şi cu UMEC/VI (42%, 34% şi, respectiv, 34%), a OR comparativ cu FF/VI (1,41; IÎ 95%: 1,29, 1,55) şi a OR comparativ cu UMEC/VI (1,41; IÎ 95%: 1,26, 1,57); toate comparaţiile între tratamente au fost semnificative din punct de vedere statistic (p<0,001).
În studiul FULFIL, proporţia pacienţilor cu răspuns CAT (definit printr-o scădere cu 2 unităţi sau mai mult sub valoarea iniţială) la săptămâna 24 a fost semnificativ mai mare (p<0,001) în cazul pacienţilor trataţi cu Elebrato Ellipta comparativ cu BUD/FOR (53% faţă de 45%; OR 1,44; IÎ 95%: 1,19, 1,75). În studiul IMPACT, proporţia pacienţilor cu răspuns CAT la săptămâna 52 a fost semnificativ mai mare (p<0,001) în cazul pacienţilor trataţi cu Elebrato Ellipta comparativ cu FF/VI (37%; OR 1,24; IÎ 95%: 1,14, 1,36) şi cu UMEC/VI (36%; OR 1,28; IÎ 95%: 1,15, 1,43).
Ameliorarea simptomelor
Simptomul lipsei de aer a fost evaluat cu ajutorul scorului focal TDI (Transition Dyspnoea Index, indexul de evaluare a dispneei de tranziţie) la săptămâna 24 în cadrul studiului FULFIL şi la săptămâna 52 în studiul IMPACT (un subgrup de pacienţi, n=5058). În studiul FULFIL, proporţia pacienţilor cu răspuns conform scorului TDI (definit prin cel puţin 1 unitate) a fost semnificativ mai mare (p<0,001) pentru Elebrato Ellipta comparativ cu BUD/FOR (61% faţă de 51%; OR 1,61; IÎ 95%:1,33, 1,95). În studiul IMPACT, proporţia pacienţilor cu răspuns a fost, de asemenea, semnificativ mai mare (p<0,001) pentru Elebrato Ellipta (36%) comparativ cu FF/VI (29%; OR 1,36; IÎ 95%:1,19, 1,55) şi cu UMEC/VI (30%; OR 1,33; IÎ 95%: 1,13,
1,57).
În studiul FULFIL, Elebrato Ellipta a ameliorat simptomele zilnice de BPOC, conform scorului total pentru BPOC pe scala E-RS (EXACT-Respiratory Symptoms, scala EXACT de evaluare a simptomelor respiratorii), comparativ cu BUD/FOR (scădere cu ≥ 2 unităţi faţă de valorile iniţiale). Proporţia pacienţior cu răspuns pe parcursul săptămânilor 21-24 a fost semnificativ mai mare (p<0,001) în cazul pacienţilor trataţi cu Elebrato Ellipta faţă de cei trataţi cu BUD/FOR (47% şi, respectiv, 37%; OR 1,59; IÎ 95%: 1,30, 1, 94).
Utilizarea medicaţiei de salvare
În studiul FULFIL, Elebrato Ellipta a redus semnificativ (p<0,001) utilizarea medicaţiei de salvare pe parcursul săptămânilor 1-24 comparativ cu BUD/FOR (diferenţă între tratamente: -0,2 ocazii pe zi;
IÎ 95%: -0,3, -0,1).
În studiul IMPACT, Elebrato Ellipta a redus semnificativ (p<0,001) utilizarea medicaţiei de salvare (ocazii pe zi) la fiecare interval de timp de 4 săptămâni comparativ cu FF/VI şi cu UMEC/VI. În săptămânile 49-52, diferenţa între tratamente a fost -0,28 (IÎ 95%: -0,37, -0,19) comparativ cu FF/VI şi de -0,30
(IÎ 95%: -0,41, -0,19) comparativ cu UMEC/VI.
Trezirile nocturne
În studiul IMPACT, Elebrato Ellipta a redus semnificativ numărul mediu de treziri nocturne din cauza BOPC în comparaţie cu FF/VI (-0,05; IÎ 95%: -0,08, -0,01; p=0,005) şi cu UMEC/VI (-0,10; IÎ 95%: -0,14, -0,05;
p<0,001) în săptămânile 49-52. Au fost observate reduceri semnificative la toate celelalte momente de referinţă în cazul tratamentului cu UMEC/VI (p<0,001) şi la toate momentele de referinţă, în afară de două, în cazul FF/VI (p≤0,021).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Elebrato Ellipta la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în BPOC (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Când furoatul de fluticazonă, umeclidinium şi vilanterol au fost administrate în asociere pe cale inhalatorie, printr-un singur inhalator, la subiecţi sănătoşi, farmacocinetica fiecărei componente a fost similară cu cea observată atunci când fiecare substanţă activă a fost administrată fie în asociere, sub forma combinației furoat de fluticazonă/vilanterol sau a combinației umeclidinium/vilanterol, fie ca umeclidinium în monoterapie.
Analizele de farmacocinetică populaţională pentru FF/UMEC/VI au fost efectuate pe baza unui set combinat de date farmacocinetice din trei studii de fază III la 821 de subiecţi cu BPOC. Concentraţiile plasmatice de medicament (Cmax şi ASC la starea de echilibru) ale FF, UMEC şi VI după administrarea combinației FF/UMEC/VI printr-un singur inhalator (triplă combinaţie) s-au încadrat în intervalul observat după administrarea FF/VI + UMEC prin două inhalatoare, a combinaţiilor duble (FF/VI şi UMEC/VI), precum şi în cazul administrării inhalatorii a componentelor individuale (FF, UMEC şi VI). Analiza covariabilelor a evidenţiat valori mai crescute ale clearance-ului plasmatic aparent pentru FF (42%) la compararea FF/VI cu FF/UMEC/VI; acest aspect nu este considerat însă clinic relevant.
Absorbţie
Furoat de fluticazonă
După administrarea pe cale inhalatorie a combinației furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol la subiecţii sănătoşi, Cmax pentru furoatul de fluticazonă a fost atinsă la 15 minute. Biodisponibilitatea absolută a furoatului de fluticazonă administrat sub formă de furoat de fluticazonă/vilanterol pe cale inhalatorie a fost de 15,2%, în principal datorită absorbţiei părţii inhalate din doza ajunsă la nivel pulmonar, cu o contribuţie neglijabilă a absorbţiei orale. După administrarea repetată de furoat de fluticazonă/vilanterol pe cale inhalatorie, starea de echilibru a fost atinsă în decurs de 6 zile, cu o acumulare de până la 1,6 ori.
Umeclidinium
După administrarea pe cale inhalatorie a combinației furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol la subiecţii sănătoşi, Cmax pentru umeclidinium a fost atinsă la 5 minute. Biodisponibilitatea absolută a umeclidinium inhalat a fost în medie de 13%, cu o contribuţie neglijabilă a absorbţiei orale. După administrarea repetată de umeclidinium pe cale inhalatorie, starea de echilibru a fost atinsă în decurs de 7 până la 10 zile, cu acumulare de 1,5 până la 2 ori.
Vilanterol
După administrarea pe cale inhalatorie a combinației furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol la subiecţii sănătoşi, Cmax pentru vilanterol a fost atinsă la 7 minute. Biodisponibilitatea absolută a vilanterol inhalat a fost de 27%, cu o contribuţie neglijabilă a absorbţiei orale. După administrarea repetată de umeclidinium/vilanterol pe cale inhalatorie, starea de echilibru a fost atinsă în decurs de 6 zile, cu o acumulare de până la 1,5 ori.
Distribuţie
Furoat de fluticazonă
După administrarea intravenoasă a furoatului de fluticazonă la voluntari sănătoşi, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru a fost de 661 litri. Furoatul de fluticazonă se leagă în proporţie redusă de hematii. In vitro, legarea furoatului de fluticazonă de proteinele plasmatice din plasma umană a fost mare, în medie, > 99,6%.
Umeclidinium
După administrarea intravenoasă de umeclidinium la voluntari sănătoşi, volumul mediu de distribuţie a fost de 86 litri. In vitro, legarea de proteinele plasmatice din plasma umană a fost, în medie, de 89%.
Vilanterol
După administrarea intravenoasă de vilanterol la voluntari sănătoşi, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru a fost de 165 litri. Vilanterol se leagă în proporţie redusă de hematii. In vitro, legarea de proteinele plasmatice din plasma umană a fost, în medie, de 94%.
Metabolizare
Furoat de fluticazonă
Studiile in vitro au arătat că furoatul de fluticazonă este metabolizat în principal de către citocromul P450 3A4 (CYP3A4) şi este un substrat pentru transportorul P-gp. Principala cale de metabolizare a furoatului de fluticazonă este hidroliza grupării S-fluormetil carbotioat în metaboliţi cu activitate corticosteroidă semnificativ redusă. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă.
Umeclidinium
Studiile in vitro au arătat că umeclidinium este metabolizat în principal de către citocromul P450 2D6 (CYP2D6) şi este un substrat pentru transportorul P-gp. Principalele căi de metabolizare ale umeclidinium sunt oxidative (hidroxilare, O-dezalchilare) urmate de conjugare (glucuronoconjugare, etc.), rezultând o gamă de metaboliţi cu activitate farmacologică redusă sau pentru care activitatea farmacologică nu a fost stabilită încă. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă.
Vilanterol
Studiile in vitro au arătat că vilanterol este metabolizat în principal de către citocromul P450 3A4 (CYP3A4) şi este un substrat pentru transportorul P-gp. Principalele căi de metabolizare ale vilanterol sunt
O-dezalchilarea la o gamă de metaboliţi cu activitate agonistă beta1 şi beta2-adrenergică semnificativ redusă. Profilurile metabolice plasmatice după administrarea orală a vilanterol într-un studiu cu doză marcată radioactiv la om au fost în concordanţă cu metabolizarea la primul pasaj hepatic. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă.
Eliminare
Furoat de fluticazonă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al furoatului de fluticazonă după administrarea pe cale inhalatorie de furoat de fluticazonă/vilanterol a fost, în medie, de 24 de ore. După administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire în faza de eliminare a fost în medie de 15,1 ore. Clearance-ul plasmatic după administrarea intravenoasă a fost de 65,4 litri/oră. Excreţia urinară a reprezentat aproximativ 2% din doza administrată intravenos. După administrarea orală, furoatul de fluticazonă a fost eliminat la om în principal prin metabolizare, metaboliţii fiind excretaţi aproape exclusiv în materiile fecale, cu <1% din doza marcată radioactiv recuperată eliminată în urină.
Umeclidinium
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al umeclidinium după administrarea pe cale inhalatorie timp de 10 zile a fost în medie de 19 ore, cu 3% până la 4% substanţă activă excretată sub formă nemodificată în urină, la starea de echilibru. Clearance-ul plasmatic după administrarea intravenoasă a fost de 151 litri/oră. După administrarea intravenoasă, aproximativ 58% din doza marcată radioactiv administrată a fost excretată prin materiile fecale şi aproximativ 22% din doza marcată radioactiv administrată a fost excretată în urină. După administrarea intravenoasă, excreţia de substanţe medicamentoase înrudite în materiile fecale a indicat secreţia la nivelul vezicii biliare. După administrarea orală, 92% din doza marcată radioactiv administrată a fost excretată în principal în materiile fecale. Mai puţin de 1% din doza administrată oral (1% radioactivitate recuperată) a fost excretată în urină, sugerând o absorbţie neglijabilă după administrarea orală.
Vilanterol
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al vilanterol, după administrarea pe cale inhalatorie timp de 10 zile, a fost în medie de 11 ore. Clearance-ul plasmatic al vilanterol, după administrarea intravenoasă, a fost de 108 litri/oră. După administrarea orală a vilanterol marcat radioactiv, 70% din doza marcată
radioactiv a fost excretată în urină şi 30% în materiile fecale. Principala cale de eliminare a vilanterolului este reprezentată de metabolizare, urmată de excreţia metaboliţilor în urină şi materii fecale.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Efectele vârstei asupra farmacocineticii combinației de furoat de fluticazonă, umeclidinium şi vilanterol au fost evaluate în cadrul analizei de farmacocinetică populaţională. Nu au fost observate efecte relevante clinic care să necesite ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
Efectul combinației furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol nu a fost evaluat la subiecţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, au fost efectuate studii cu combinațiile furoat de fluticazonă/vilanterol şi umeclidinium/vilanterol care nu au evidenţiat nicio creştere a expunerii sistemice la furoat de fluticazonă, umeclidinium sau vilanterol. Au fost efectuate studii in vitro privind legarea de proteine la subiecţii cu insuficienţă renală severă şi voluntari sănătoşi şi nu s-au observat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic referitoare la modificarea legării de proteinele plasmatice.
Efectele hemodializei nu au fost studiate.
Insuficienţă hepatică
Efectul combinației furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol nu a fost evaluat la subiecţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, au fost efectuate studii cu combinațiile furoat de fluticazonă/vilanterol şi umeclidinium/vilanterol.
Componenta furoat de fluticazonă/vilanterol din Elebrato Ellipta a fost evaluată la pacienţi având insuficienţă hepatică de toate gradele de severitate (Scor Child-Pugh A, B sau C). În cazul furoatului de fluticazonă, pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au prezentat o expunere sistemică de până la trei ori mai mare
(FF 184 micrograme); prin urmare, pacienţii cu insuficienţă hepatică severă au fost trataţi cu jumătate din doză (FF 92 micrograme). La această doză nu au fost observate efecte asupra expunerii sistemice. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul insuficienţei hepatice moderate până la severe, dar nu se recomandă ajustarea specifică a dozei pe baza funcţiei hepatice. Nu a existat o creştere semnificativă a expunerii sistemice la vilanterol.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată nu au prezentat nicio dovadă a unei creşteri a expunerii sistemice la umeclidinium sau vilanterol (Cmax şi ASC). Umeclidinium nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Alte grupe speciale de pacienţi
Efectele originii rasiale, a sexului şi greutăţii corporale asupra farmacocineticii combinaţiei de furoat de fluticazonă, umeclidinium şi vilanterol au fost, de asemenea, evaluate în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale.
La 113 de subiecţi cu BPOC din Asia de Est (de origine japoneză şi est-asiatică) la care s-a administrat combinaţia FF/UMEC/VI printr-un singur singur inhalator (27% dintre subiecţi) estimările ASC la starea de echilibru pentru furoat de fluticazonă au fost, în medie, cu 30% mai mari comparativ cu subiecţii caucazieni. Cu toate acestea, aceste niveluri mai mari de expunere sistemică se situează sub pragul pentru reducerea indusă de FF a cortizolului din ser şi urină şi nu sunt considerate relevante clinic. Nu a fost observat niciun efect al rasei asupra parametrilor farmacocinetici ai umeclidinium sau vilanterol la subiecţii cu BPOC.
Nu au fost observate diferenţe relevante clinic între expunerile sistemice la furoat de fluticazonă, umeclidinium sau vilanterol, care să necesite ajustarea dozei în funcţie de rasă, sex sau greutate corporală.
În ceea ce priveşte alte caracteristici ale pacientului, un studiu efectuat la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2D6 nu a evidenţiat un efect clinic semnificativ al polimorfismului genetic al CYP2D6 asupra expunerii sistemice la umeclidinium.
Date preclinice de siguranţă
Efectele farmacologice şi toxicologice observate în cazul administrării de furoat de fluticazonă, umeclidinium sau vilanterol în studiile non-clinice au fost cele asociate în mod tipic cu administrarea de corticosteroizi, antagonişti ai receptorilor muscarinici sau agonişti ai receptorilor beta2-adrenergici.
Administrarea la câini de furoat de fluticazonă, umeclidinium şi vilanterol în combinație nu a determinat o toxicitate nouă semnificativă sau o exacerbare majoră a constatărilor aşteptate asociate cu utilizarea de furoat de fluticazonă, umeclidinium şi vilanterol în monoterapie.
Genotoxicitate şi carcinogenitate
Furoat de fluticazonă
Furoatul de fluticazonă nu a fost genotoxic într-un set standard de studii şi nu a fost carcinogen în studiile cu administrare inhalatorie efectuate pe durata vieţii la şobolani sau şoareci, la expuneri de 1,4 sau, respectiv, de 2,9 ori mai mari decât cele observate la om la o doza zilnică de 92 micrograme de furoat de fluticazonă, pe baza ASC.
Umeclidinium
Umeclidinium nu a fost genotoxic într-un set standard de studii şi nu a fost carcinogen în studiile cu administrare inhalatorie efectuate pe durata vieţii la şoareci sau şobolani, la expuneri ≥20 sau ≥17 ori faţă de expunerea clinică la om la o doză zilnică de 55 micrograme umeclidinium, pe baza ASC.
Vilanterol
Vilanterolul (sub formă de alfa-fenilcinamat) şi acidul trifenilacetic nu au fost genotoxice, indicând faptul că vilanterolul (sub formă de trifenatat de vilanterol) nu reprezintă un risc genotoxic la om. În concordanţă cu constatările pentru alţi agonişti beta2, în studiile cu administrare inhalatorie efectuate pe durata vieţii, vilanterol trifenatat a produs efecte proliferative asupra sistemului reproducător la femelele de şobolan şi şoarece şi asupra glandei pituitare la şobolan. Nu a fost observată o creştere a incidenţei tumorilor la şobolan sau şoarece la expuneri de 0,9 sau 22 ori mai mari faţă de doza zilnică recomandată la om,de 22 micrograme vilanterol, pe baza ASC.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării
Furoatul de fluticazonă, umeclidinium şi vilanterol nu au avut efecte adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine la şobolani.
Furoat de fluticazonă
Furoatul de fluticazonă nu a avut efect teratogen la şobolani sau iepuri, însă a produs întârzierea dezvoltării la şobolani şi a cauzat avort la iepuri, la doze toxice pentru mamă. Nu au fost observate efecte asupra dezvoltării la şobolani la expuneri de aproximativ 6,6 ori mai mari decât expunerea clinică la om, la o doza zilnică de 92 micrograme, pe baza ASC. Furoatul de fluticazonă nu a avut niciun efect advers asupra dezvoltării prenatale sau postnatale la şobolani.
Umeclidinium
Umeclidinium nu a avut efect teratogen la şobolani sau iepuri. Într-un studiu efectuat prenatal şi postnatal, administrarea subcutanată a umeclidinium la şobolani a avut ca rezultat o creştere mai mică a greutăţii corporale a mamei şi a consumului de alimente şi o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor, înainte de întreruperea alăptării, la doza de 180 micrograme/kg și zi (aproximativ de 61 de ori mai mare ca expunerea clinică umană la o doza zilnică de 55 micrograme umeclidinium, pe baza ASC).
Vilanterol
Vilanterolul nu a avut efect teratogen la şobolani. În studiile cu administrare inhalatorie la iepuri, vilanterol a produs efecte similare cu cele observate în cazul altor agonişti beta2-adrenergici (palatoschizis, pleoape deschise, fuziune sternebrală şi flexia/malrotaţia membrelor). În cazul administrării subcutanate, nu au fost observate efecte la expuneri de 62 de ori mai mari decât expunerea clinică la om, la o doza zilnică de 22
micrograme, pe baza ASC. Vilanterol nu a avut efecte adverse asupra dezvoltării prenatale sau postnatale la şobolani.
